ПРОГРАФ®

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА

капс. тверд. 0,5 мг блистер, № 50

Такролимус 0,5 мг

Прочие ингредиенты: гидроксипропилметилцеллюлоза, натрия кроскармеллоза, лактоза, магния стеарат, титана диоксид (Е171), желатин, оксид железа желтый, натрия лаурилсульфат, вода очищенная.

№  UA/4994/02/01 от 28.03.2016 до 28.03.2021 По рецепту A

капс. тверд. 1 мг блистер, № 50

Такролимус 1 мг

Прочие ингредиенты: гидроксипропилметилцеллюлоза, натрия кроскармеллоза, лактоза, магния стеарат, титана диоксид (Е171), желатин, натрия лаурилсульфат, вода очищенная.

№  UA/4994/02/02 от 28.03.2016 до 28.03.2021 По рецепту A

капс. тверд. 5 мг блистер, № 50

Такролимус 5 мг

Прочие ингредиенты: гидроксипропилметилцеллюлоза, натрия кроскармеллоза, лактоза, магния стеарат, титана диоксид (Е171), желатин, железа оксид красный, натрия лаурилсульфат, вода очищенная.

№  UA/4994/02/03 от 28.03.2016 до 28.03.2021 По рецепту A

конц. д/п р-ра д/ин. в/в 5 мг/мл амп. 1 мл, № 10

Такролимус 5 мг/мл

Прочие ингредиенты: масло касторовое гидрогенизированное полиоксиэтиленом 60, спирт безводный.

№  UA/4994/01/01 от 13.05.2017 По рецепту A

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

фармакодинамика. На молекулярном уровне эффекты такролимуса предопределяются связыванием с цитозольным белком (FKBP12), отвечающим за внутриклеточную кумуляцию препарата. Комплекс FKBP12-такролимус специфически и конкурентно связывается с кальциневрином и ингибирует его, что приводит к кальцийзависимому ингибированию Т-клеточных сигнальных путей трансдукции, таким образом предотвращает транскрипцию дискретной группы лимфокинных генов.

Такролимус представляет собой высокоактивное иммуносупрессивное вещество, угнетающее формирование цитотоксических лимфоцитов, которые в основном отвечают за отторжение трансплантата, снижают активацию Т-клеток, зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток, а также формирование лимфокинов (таких как интерлейкины-2, -3 и γ-интерферон), экспрессию рецептора интерлейкина-2.

Фармакокинетика. Абсорбция. Капсулы такролимуса абсорбируются в ЖКТ.

Сmaх такролимуса достигает пика (Тmaх) приблизительно через 1–3 ч. У некоторых пациентов препарат абсорбируется на протяжении длительного периода, достигая относительно равномерного профиля абсорбции.

Биодоступность такролимуса при приеме внутрь составляет в среднем 20–25%.

После перорального применения (0,3 мг/кг/сут) препарата у пациентов с трансплантатом печени у большинства больных равновесные концентрации достигались на протяжении 3 дней.

У здоровых добровольцев показано, что препараты Програф по 0,5 мг, Програф по 1 мг и Програф по 5 мг биоэквивалентны при применении их в эквивалентных дозах.

Скорость и степень всасывания такролимуса выше при приеме препарата натощак. При одновременном применении с пищей снижалась скорость и степень абсорбции такролимуса, что наиболее выражено после приема пищи с высоким содержанием жира. Влияние пищи с высоким содержанием углеводов менее выражено.

У пациентов с трансплантатом печени в стабильном состоянии биодоступность Прографа снижалась при пероральном применении препарата после употребления пищи с умеренным содержанием жира. Было отмечено также уменьшение AUC (27%), Сmaх (50%) и повышение Тmaх (173%) в неразведенной крови. В исследовании пациентов с трансплантатом почек в стабильном состоянии при пероральном применении препарата Програф сразу после стандартного легкого завтрака влияние на биодоступность менее выражено. Было отмечено уменьшение AUC (2–12%), снижение Cmaх (15–38%) и увеличение tmaх (38–80%) в неразведенной крови.

Выделение желчи не влияет на абсорбцию препарата Програф.

Отмечается значительная корреляция между AUC и минимальными уровнями препарата в неразведенной крови при достижении равновесного состояния, в связи с чем мониторинг минимальных уровней препарата в неразведенной крови может помочь в адекватной оценке системного влияния препарата.

Распределение. Характер распределения такролимуса после в/в введения можно описать как двухфазный. В системном кровотоке такролимус в значительной мере связывается с эритроцитами. Соотношение неразведенная кровь/концентрация в плазме крови составляет 20:1. В плазме крови препарат в значительной степени связывается с белками (>98,8%), в основном с сывороточными альбумином и α1-кислым гликопротеином.

Такролимус широко распространяется в организме. Равновесный объем распределения (на основе концентрации в плазме крови) — 1300 л (здоровые добровольцы). Соответствующий показатель на основе неразведенной крови — 47,6 л.

Такролимус — вещество с низким уровнем клиренса. У здоровых добровольцев среднее значение общего клиренса, который оценивается по концентрации препарата в неразведенной крови, — 2,25 л/ч. У взрослых пациентов с трансплантатом печени и почек значение этого параметра — 4,1 и 6,7 л/ч соответственно. У детей с трансплантатом печени значения общего клиренса в 2 раза выше, чем у взрослых больных с трансплантатом печени.

Следует принять во внимание такие факторы, приводящие к повышенному клиренсу: низкий уровень гематокрита и белка (приводят к повышению уровня несвязанной фракции такролимуса) или повышение метаболизма вследствие приема кортикостероидов.

Т½ такролимуса продолжительный и изменчивый. У здоровых добровольцев среднее значение Т½ из неразведенной крови — 43 ч. У взрослых пациентов и детей с трансплантатом печени Т½ в среднем составляет 11,7 и 12,4 ч соответственно по сравнению с 15,6 ч у взрослых пациентов с трансплантатом почки.

У пациентов с трансплантатом повышение клиренса препарата приводит к уменьшению Т½.

Метаболизм. Такролимус метаболизируется в печени цитохромом Р450 3А4. В значительной степени — в кишечнике.

Установлено несколько метаболитов. При применении in vitro выявлено, что только один метаболит имеет важную иммуносупрессивную активность. Другие обладают слабой или нулевой активностью. В системном кровообращения выявляют только один метаболит в низкой концентрации. Таким образом, метаболиты не влияют на фармакологическую активность такролимуса.

Элиминация. После перорального введения такролимуса, меченного 14С изотопом, большая часть радиоактивно меченного препарата выводилась с калом. Около 2% — с мочой. Менее 1% неизмененного такролимуса было отмечено в моче и кале. Это указывает на то, что такролимус практически полностью метаболизируется до элиминации. Основной путь элиминации — желчь.

Концентрат для приготовления р-ра для в/в введения

Распределение. Характер распределения такролимуса после в/в введения можно описать как двухфазный.

В системном кровотоке такролимус в значительной степени связывается с эритроцитами. Соотношение распределения в неразведенной крови/плазменных концентраций составляет примерно 20:1. В плазме крови препарат в значительной степени связывается с белками (>98,8%), в основном с сывороточными альбумином и α1-кислым гликопротеином.

Такролимус широко распределяется в организме. Равновесный объем распределения на основании плазменных концентраций составляет примерно 1300 л (здоровые добровольцы). Соответствующий показатель на основании неразведенной крови в среднем составляет 47,6 л.

Такролимус — препарат с низким уровнем клиренса. У здоровых добровольцев среднее значение общего клиренса, который оценивается по концентрациям препарата в неразведенной крови, составляет 2,25 л/ч. У взрослых пациентов с трансплантатом печени и почек значение этого параметра достигает 4,1 и 6,7 л/ч соответственно. У взрослых с трансплантатом печени значение общего клиренса примерно в 2 раза выше, чем у взрослых больных с трансплантатом печени.

Т½ такролимуса является продолжительным. У здоровых добровольцев среднее значение Т½ из неразведенной крови составляет примерно 43 ч. У взрослых пациентов и детей с трансплантатом печени Т½ в среднем составляет 11,7 и 12,4 ч соответственно по сравнению с 15,6 ч у взрослых пациентов с трансплантатом почек.

Метаболизм. При использовании in vitro-моделей выявлены 8 метаболитов, среди которых только один имеет существенную иммуносупрессивную активность.

Такролимус в значительной степени метаболизируется печеночным микросомальным цитохрома CYP 3A4.

Выведение. После введения такролимуса, обозначенного 14С изотопом, большая часть радиоактивно меченного препарата выводилась с калом. Примерно 2% — с мочой. Менее 1% неизмененного такролимуса выявлено в моче и кале, что указывает на то, что такролимус практически полностью метаболизируется до элиминации. Основным путем элиминации является желчь.

ПОКАЗАНИЯ

капсулы

  • профилактика отторжения при аллотрансплантации почки, печени и сердца.
  • лечение отторжения аллотрансплантата, резистентного к лечению другими иммуносупрессивными лекарственными средствами.

Концентрат для приготовления р-ра для в/в введения

Профилактика и лечение отторжения аллотрансплантата печени, почек и сердца.

Лечение отторжения аллотрансплантата, резистентного к другим режимам иммуносупрессивной терапии.

ПРИМЕНЕНИЕ

капсулы. Терапия лекарственным средством Програф требует тщательного контроля персонала, обладающего соответствующей квалификацией и располагающего соответствующим оборудованием. Это лекарственное средство могут назначать и изменять в курс иммуносупрессивной терапии только врачи, имеющие опыт проведения иммуносупрессивной терапии у пациентов с пересаженными органами.

Случайная, непреднамеренная или неконтролируемая замена лекарственной формы препарата с немедленным или длительным высвобождением такролимуса опасна. Это может привести к отторжению трансплантата или увеличению количества случаев побочных реакций, в том числе недостаточной или чрезмерной иммуносупрессии, в связи с клинически значимыми различиями в системном воздействии такролимуса. Пациенты должны соблюдать режим применения одной лекарственной формы такролимуса с соответствующим ежедневным графиком дозирования; при этом изменение лекарственной формы или режима применения должно происходить только под наблюдением специалиста по трансплантации (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, Побочные эффекты). После перевода на любую другую альтернативную лекарственную форму необходимо контролировать концентрацию такролимуса в крови и проводить коррекцию дозы для поддержания системной экспозиции такролимуса на адекватном уровне.

Общая информация

Дозу препарата Програф следует определять в первую очередь на основании клинической оценки риска отторжения и индивидуальной переносимости лекарственного средства с учетом данных мониторинга уровня такролимуса в крови (см. рекомендации по определению минимальной концентрации в крови). При появлении клинических симптомов отторжения следует рассмотреть вопрос о необходимости проведения коррекции режима иммуносупрессивной терапии.

Препарат Програф можно применять в/в и перорально, дозировку можно начинать с перорального приема. В общем можно начинать с перорального приема, если нужно, содержимое капсул следует растворить в воде и вводить через назогастральный зонд.

В начальный постоперационный период препарат Програф обычно следует применять одновременно с другими иммуносупрессивными лекарственными средствами. Дозу препарата Програф можно менять в зависимости от выбранной иммуносупрессивной терапии.

Способ применения

Рекомендуется распределить суточную пероральную дозу на 2 приема (утром и вечером). Капсулы следует принимать сразу же после извлечения их из блистерной упаковки. Капсулы проглатывают, запивая жидкостью (лучше водой). Для достижения максимальной абсорбции препарат необходимо принимать натощак или как минимум за 1 ч до или 2–3 ч после приема пищи.

Для профилактики отторжения трансплантата состояние иммуносупрессии необходимо поддерживать постоянно; следовательно, продолжительность терапии ограничена.

Трансплантация печени

Профилактика отторжения трансплантата. Взрослые. Пероральную терапию Прографом начинают в дозе 0,1–0,2 мг/кг массы тела 2 раза в сутки (утром и вечером). Применение препарата следует начинать через 12 ч после завершения операции. Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, вводить в/в инфузионно в течение 24 ч в дозе 0,01–0,05 мг/кг/сут.

Профилактика отторжения трансплантата. Дети. Начальную дозу препарата для перорального приема 0,3 мг/кг массы тела в сутки распределяют на 2 приема (утром и вечером). Если клиническое состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, вводить инфузионно в течение 24 ч в дозе 0,05 мг/кг/сут.

Поддерживающая терапия. Взрослые и дети. Во время проведения поддерживающей терапии дозу Прографа снижают. В некоторых случаях отменяют препараты сопутствующей иммуносупрессивной терапии, оставив Програф в качестве монотерапии. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, поэтому возникает потребность в коррекции дозы препарата.

Лечение отторжения. Взрослые и дети. Для лечения отторжения применяют более высокие дозы Прографа вместе с дополнительной ГКС-терапией и короткими курсами введения моно- или поликлональных антител. Если выявляют признаки токсичности (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ), может возникнуть необходимость в снижении дозы препарата Програф. При переведении пациентов на терапию Прографом рекомендуются те же начальные дозы, что и при первичной иммуносупрессии. При переведении пациентов с терапии циклоспорином на Програф см. Особые популяции, Конверсия (переход) с циклоспорина на такролимус.

Трансплантация почки

Профилактика отторжения трансплантата. Взрослые Пероральную терапию Прографом начинают в дозе 0,2–0,3 мг/кг массы тела 2 раза в сутки (утром и вечером). Применение препарата следует начинать в течение 24 ч после завершения операции. Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, вводить в/в инфузионно в течение 24 ч в дозе 0,05-0,1 мг/кг/сут.

Профилактика отторжения трансплантата. Дети. Начальную дозу препарата для перорального приема 0,3 мг/кг массы тела в сутки распределяют на 2 приема (утром и вечером). Если клиническое состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, вводить инфузионно в течение 24 ч в дозе 0,075–0,1 мг/кг/сут.

Поддерживающая терапия. Взрослые и дети. Во время проведения поддерживающей терапии дозу Прографа снижают. В некоторых случаях отменяют препараты сопутствующей иммуносупрессивной терапии, оставив Програф в качестве монотерапии. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, поэтому возникает потребность в коррекции дозы препарата.

Лечение отторжения. Взрослые и дети. Для лечения отторжения применяют более высокие дозы Прографа вместе с дополнительной ГКС-терапией и короткими курсами введения моно- или поликлональных антител. Если выявляют признаки токсичности (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ), может возникнуть необходимость в снижении дозы препарата Програф. При переведении пациентов на терапию Прографом рекомендуются те же начальные дозы, что и при первичной иммуносупрессии. При переведении пациентов с терапии циклоспорином на Програф см. Особые популяции, Конверсия (переход) с циклоспорина на такролимус.

Трансплантация сердца

Профилактика отторжения трансплантата. Взрослые. Препарат Програф можно применять одновременно с индукцией антителами (с учетом отсроченного начала терапии Прографом) или без назначения антител при клинически стабильном состоянии больных. После индукции антителами пероральную терапию Прографом начинают с дозы 0,075 мг/кг/сут, распределив ее на 2 приема (утром и вечером). Применение препарата следует начинать на протяжении 5 сут после завершения операции, как только стабилизируется клиническое состояние больного. Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, вводится в/в инфузионно в течение 24 ч в дозе 0,01–0,02 мг/кг/сут.

Существует альтернативный подход, при котором пероральный прием такролимуса начинается на протяжении 12 ч после трансплантации. Этот подход предназначен для пациентов без признаков нарушений функции внутренних органов (почек). В этом случае такролимус в начальной дозе 2–4 мг/сут комбинируется с микофенолата мофетилом и ГКС или сиролимусом и ГКС.

Профилактика отторжения трансплантата. Дети. После трансплантации сердца у детей первичную иммуносупрессию Прографом можно проводить как в сочетании с индукцией антителами, так и самостоятельно.

В случаях, когда индукция антителами не проводится, Програф вводят в виде в/в инфузии на протяжении 24 ч в дозе 0,03–0,05 мг/кг/сут до достижения концентрации такролимуса в неразведенной крови 15–25 нг/мл. При первой же клинической возможности необходимо перевести пациента на пероральный прием препарата в начальной дозе 0,3 мг/кг/сут, который назначают через 8–12 ч после окончания в/в инфузии.

После индукции антителами пероральную терапию Прографом начинают с дозы 0,1–0,3 мг/кг/сут, распределив ее на 2 приема (утром и вечером).

Поддерживающая терапия. Взрослые и дети. При поддерживающей терапии дозу Прографа снижают. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, поэтому возникает потребность в коррекции дозы препарата.

Лечение отторжения. Взрослые и дети. Для лечения отторжения необходимо применение более высоких доз Прографа вместе с дополнительной ГКС-терапией и короткими курсами введения моно- или поликлональных антител. При переведении взрослых пациентов на терапию Прографом начальную дозу препарата 0,15 мг/кг/сут распределяют на 2 приема (утром и вечером). При переведении детей на терапию Прографом начальную дозу препарата 0,2–0,3 мг/ кг/сут распределяют также на 2 приема (утром и вечером).

О переведении пациентов с терапии циклоспорином на препарат Програф см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ.

Лечение отторжения — трансплантация других органов.

Рекомендуемые дозы при трансплантации легких, поджелудочной железы и кишечника основаны на ограниченных данных проспективных клинических исследований. Лечение пациентов с трансплантацией легких препаратом Програф следует начинать с дозы 0,1–0,15 мг/кг/сут, пациентов с трансплантацией поджелудочной железы начинать с дозы 0,2 мг/кг/сут и при трансплантации поджелудочной железы лечение начинают с дозы 0,3 мг/кг/сут.

Особые популяции

Печеночная недостаточность. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени для поддержания минимального уровня такролимуса в крови в пределах рекомендованного терапевтического диапазона может потребоваться снижение дозы такролимуса.

Почечная недостаточность. Поскольку функция почек не влияет на фармакокинетику такролимуса, необходимость в коррекции дозы отсутствует. Однако в связи с нефротоксическим потенциалом такролимуса рекомендуется осуществлять тщательный мониторинг функции почек (включая показатели концентрации креатинина в плазме крови, расчет клиренса креатинина и мониторинг диуреза).

Пациенты пожилого возраста. Информации о том, что пациентам пожилого возраста необходимы особые дозы, отсутствует.

Конверсия (переход) с циклоспорина на такролимус. Следует соблюдать осторожность при переводе пациентов с базовой терапии циклоспорином на лекарственные средства с базовой терапией такролимусом (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Терапию лекарственным средством Програф начинать после определения концентрации циклоспорина в плазме крови и анализа клинического состояния пациента. Конверсию следует отложить при наличии повышенного уровня циклоспорина в плазме крови. На практике терапия препаратом Програф начинается через 12–24 ч после отмены циклоспорина. После перехода рекомендуется контролировать уровень циклоспорина в крови, так как возможно влияние на клиренс циклоспорина в плазме крови.

Рекомендации по достижению необходимого уровня концентрации препарата в неразведенной крови. Выбор дозы препарата должен базироваться на результатах клинической оценки процесса отторжения и переносимости препарата каждым пациентом индивидуально.

С целью оптимизации дозы используется определение концентрации такролимуса в неразведенной крови с помощью иммунных методов, включая полуавтоматический иммуноферментный анализ на микрочастицах (МИФА). Сравнение данных по концентрации такролимуса в крови, опубликованных в литературе, с индивидуальными клиническими показателями проводят с осторожностью и на основании знаний и понимания метода оценки, который применялся. В современной медицинской практике для определения концентрации такролимуса в неразведенной крови используют иммунные методы.

В ранний период после операции следует контролировать минимальные уровни такролимуса в неразведенной крови. При пероральном приеме минимальные уровни такролимуса в неразведенной крови следует контролировать каждые 12 ч непосредственно перед приемом следующей дозы. Частота мониторинга уровня препарата в крови должна зависеть от клинических потребностей. Поскольку Програф является препаратом с низким уровнем клиренса, корректировка режима дозирования может занять несколько дней до того момента, когда изменения уровней препарата в крови станут очевидными. Минимальные уровни препарата в крови следует контролировать примерно 2 раза в неделю в течение раннего посттрансплантационного периода, и затем периодически во время поддерживающей терапии. Также необходимо контролировать минимальные уровни такролимуса в крови после изменения дозы препарата, иммуносупрессивного режима или после одновременного применения с препаратами, которые могут повлиять на концентрацию такролимуса в неразведенной крови (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Результаты клинических исследований позволяют предположить, что можно успешно проводить лечение большинства пациентов, если минимальные уровни такролимуса в крови поддерживаются ниже 20 нг/мл. Интерпретируя данные по концентрации препарата в неразведенной крови, важно оценить клиническое состояние пациента.

В клинической практике в течение раннего периода после трансплантации минимальные уровни препарата в неразведенной крови обычно колебались в пределах 5–20 нг/мл после трансплантации печени и 10–20 нг/мл после трансплантации почки и сердца. В дальнейшем, при поддерживающей терапии после трансплантации печени, почек и сердца концентрации препарата в крови варьируют от 5 до 15 нг/мл.

Концентрат для приготовления р-ра для в/в введения. Лечение препаратом Програф требует тщательного мониторинга, который проводится высококвалифицированным персоналом и с помощью соответствующего оборудования. Назначать данное лекарственное средство и вносить изменения в иммуносупрессивную терапию может только врач, имеющие опыт в проведении иммуносупрессивной терапии у пациентов с пересаженными органами.

Препарат вводится парентерально в том случае, если состояние пациента не позволяет принимать капсулы. Как только клиническое состояние больного улучшится, его переводят на пероральный прием препарата в виде Програф капсул.

Продолжительность в/в терапии не должна превышать 7 дней.

После перевода пациента с парентерального на пероральный прием в виде капсул такролимуса следует иметь в виду, что на практике отмечены ошибки в применении препаратов такролимуса. Случайный, непреднамеренный или неконтролируемый перевод пациента из одной пероральной лекарственной формы такролимуса (стандартной или пролонгированного действия) на другую опасно. Это может привести к отторжению трансплантата или увеличению количества случаев развития побочных эффектов, включая недостаточную или чрезмерную иммуносупрессию в связи с соответствующими клиническими различиями системной экспозиции к такролимусу. Пациенту необходимо назначать такролимус в виде одной лекарственной формы с соответствующим режимом ежедневного дозирования, изменение лекарственной формы или режима возможно только при условии тщательного осмотра специалистом-трансплантологом. Для последующего перехода на любые другие альтернативные лекарственные формы необходимо провести мониторинг действия препарата и коррекцию дозы для соблюдения системной экспозиции к такролимусу.

Общая информация. Рекомендуемые дозы на начальной стадии лечения представлены ниже в качестве рекомендаций. Дозировка лекарственного препарата Програф должна базироваться главным образом на клинической оценке риска отторжения и индивидуальной переносимости препарата у каждого пациента, а также на данных мониторинга концентрации такролимуса в крови (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, рекомендации по достижению необходимого уровня концентрации препарата в неразведенной крови).

При появлении клинических показателей отторжения стоит рассмотреть возможность коррекции режима иммуносупрессивной терапии.

Програф следует применять парентерально или перорально. В общем дозировку можно начинать перорально, при необходимости — путем применения содержимого капсулы, растворенного в воде, через назогастральную трубу.

Програф, как правило, применяют в комплексе с другими иммуносупрессивными препаратами на начальном постоперационном этапе. Дозировка лекарственного средства Програф может отличаться в зависимости от выбранного иммуносупрессивного режима.

Програф концентрат для приготовления р-ра для в/в введения применяют только в/в. Не вводить препарат неразведенным. Перед применением его необходимо развести 5% р-ром глюкозы или 0,9% р-ром натрия хлорида в стеклянных, полиэтиленовых или полипропиленовых сосудах. Следует использовать только прозрачные и бесцветные р-ры.

Не рекомендуется струйное введение препарата!

Концентрация р-ра для инфузий должна варьировать в пределах 0,004–0,1 мг/мл. Общий объем инфузии за 24 ч должен колебаться в пределах 20–500 мл.

Неиспользованный концентрат для инфузий в открытой ампуле или неиспользованный восстановленный р-р необходимо сразу же выбросить во избежание его загрязнения (контаминации).

Трансплантация печени

Профилактика отторжения трансплантата. Взрослые. Применение препарата следует начинать примерно через 12 ч после завершения операции.

Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь (Програф капсулы), проводят терапию, начиная с дозы 0,01–0,05 мг/кг/сут, вводя препарат в виде в/в инфузии в течение 24 ч.

Профилактика отторжения трансплантата. Дети. Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь (Програф капсулы), проводят терапию, начиная с дозы 0,05 мг/кг/сут в виде в/в инфузии в течение 24 ч.

Поддерживающая терапия. Взрослые и дети. Во время поддерживающей терапии доза препарата Програф, как правило, снижается. В некоторых случаях можно отменить препараты сопутствующей иммуносупрессивной терапии, применяя Програф в качестве монотерапии. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, поэтому возникает потребность в коррекции дозы препарата.

Лечение отторжения. Взрослые и дети. Для лечения отторжения необходимо применение препарата Програф в более высоких дозах вместе с дополнительной ГКС-терапией и короткими курсами введения моно-/поликлональных антител. Если возникают признаки токсичности, возможно снижение дозы препарата Програф.

При переводе пациентов на терапию препаратом Програф рекомендуются такие же начальные дозы, как и при профилактике иммуносупрессии. При переводе пациентов с терапии циклоспорином на Програф см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, коррекция дозы препарата в особых группах пациентов, Переход с терапии циклоспорином.

Трансплантация почки

Профилактика отторжения трансплантата. Взрослые. Терапию следует начинать в течение 24 ч после завершения операции.

Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь (Програф капсулы), в/в терапию необходимо начинать с дозы 0,05–0,1 мг/кг/сут, вводя препарат в виде в/в инфузии в течение 24 ч.

Профилактика отторжения трансплантата. Дети. Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь (Програф капсулы), в/в терапию необходимо начинать с дозы 0,075–0,1 мг/кг/сут, вводя препарат в виде в/в инфузии в течение 24 ч.

Поддерживающая терапия. Взрослые и дети. Во время поддерживающей терапии дозы препарата Програф снижаются. В некоторых случаях можно отменить препараты сопутствующей иммуносупрессивной терапии, оставив Програф как базовый компонент двойной терапии. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, поэтому возникает потребность в коррекции дозы препарата.

Лечение реакции отторжения. Взрослые и дети. Для лечения отторжения необходимо применение препарата Програф в более высоких дозах вместе с дополнительной ГКС-терапией и короткими курсами введения моно-/поликлональных антител. Если возникают признаки токсичности, возможно снижение дозы препарата Програф.

При переводе пациентов на терапию препаратом Програф рекомендуются такие же начальные дозы, как и при профилактике иммуносупрессии. При переводе пациентов с терапии циклоспорином на Програф см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, коррекция дозы препарата в особых группах пациентов, Переход с терапии циклоспорином.

Трансплантация сердца

Профилактика отторжения трансплантата. Взрослые. Програф следует применять вместе с индукцией антителами (с учетом отложенного начала терапии препаратом Програф). После индукции антителами прием препарата следует начинать в течение 5 сут после завершения операции, как только стабилизируется клиническое состояние больного. Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь (Програф капсулы), необходимо провести в/в терапию, начиная с дозы 0,01–0,02 мг/кг/сут, вводя лекарство в виде инфузии в течение 24 ч.

Профилактика отторжения трансплантата. Дети. После трансплантации сердца у детей первичную иммуносупрессию препаратом Програф можно проводить как вместе с индукцией антителами, так и самостоятельно.

В случаях, когда индукция антителами не проводится, Програф следует вводить в/в в начальной дозе 0,03–0,05 мг/кг/сут, вводя лекарственное средство в виде инфузии в течение 24 ч до достижения концентрации такролимуса в неразведенной крови 15–25 нг/мл. При первой же клинической возможности необходимо перевести пациента на пероральный прием препарата (Програф капсулы) в начальной дозе 0,30 мг/кг/сут, которую назначают через 8–12 ч после окончания инфузии.

Поддерживающая терапия. Взрослые и дети. Во время поддерживающей терапии дозы препарата Програф снижаются. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, поэтому возникает потребность в коррекции дозы препарата.

Лечение отторжения. Взрослые и дети. Для лечения отторжения необходимо применение препарата Програф в более высоких дозах вместе с дополнительной ГКС-терапией и короткими курсами введения моно-/поликлональных антител.

При переводе взрослых пациентов на пероральную терапию препаратом Програф капсулы начальную дозу препарата 0,15 мг/кг/сут разделить на 2 приема (утром и вечером).

При переводе детей на пероральную терапию препаратом Програф капсулы начальную дозу препарата 0,2–0,3 мг/кг/сут разделить на 2 приема (утром и вечером).

Информация о переводе пациентов с терапии циклоспорином на Програф изложена в разделе ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, коррекция дозы препарата в особых группах пациентов. Переход с терапии циклоспорином.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

гиперчувствительность к такролимусу (или другим макролидам) и другим неактивным ингредиентам препарата.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

в связи с особенностями основного заболевания и большим количеством препаратов, применяющихся одновременно после трансплантации, профиль побочных эффектов иммунодепрессантов точно установить сложно.

Многие из побочных явлений, приведенных ниже, обратимы и/или дозозависимы. В каждой группе нежелательные реакции приведены в порядке снижения тяжести. При пероральном применении препарата отмечается меньшее количество случаев побочных реакций по сравнению с в/в применением.

Побочные реакции классифицированы по органам и системам, приведены ниже в зависимости от частоты возникновения: очень часто (>1/10); часто (>1/100, но <1/10); нечасто (>1/1000, но <1/100); редко (>1/10 000, но <1/1000); очень редко (<1/10 000), неизвестно (недостаточно данных для установления частоты).

Со стороны сосудов: очень часто — АГ; часто — кровотечение, тромбоэмболические и ишемические осложнения, нарушение периферического кровообращения, артериальная гипотензия; нечасто — инфаркт, тромбоз глубоких вен конечностей, шок.

Со стороны сердца: часто — ишемические коронарные нарушения, тахикардия; нечасто — желудочковая аритмия и остановка сердца, сердечная недостаточность, кардиомиопатия, гипертрофия желудочков, суправентрикулярная аритмия, тахикардия, изменения ЭКГ, нарушение ритма, ЧСС и пульса, перикардит; редко — перикардиальный выпот; очень редко — изменение показателей эхоКГ.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто — диарея, тошнота; часто — воспалительные заболевания ЖКТ, возникновение язв и перфорации ЖКТ, желудочно-кишечные кровотечения, стоматит и образование язв слизистой оболочки ротовой полости, асцит, рвота, боль в животе, диспепсия, запор, метеоризм, ощущение вздутия и распирания в животе, диарея; нечасто — паралитическая кишечная непроходимость (паралитический илеус), перитонит, острый и хронический панкреатит, повышение уровня амилазы в плазме крови, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, нарушение эвакуаторной функции желудка; редко — частичная кишечная непроходимость (субилеус), панкреатическая псевдокиста.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто — повышение уровня печеночных ферментов, нарушение функции печени, желчнокаменная болезнь и желтуха, поражение клеток печени и гепатит, холангит; редко — тромбоз печеночной артерии, облитерирующий эндофлебит печеночных вен; очень редко — печеночная недостаточность, стеноз желчных протоков.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто — лейкоцитоз; часто — анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лейкоцитоз, изменения эритроцитов; нечасто — коагулопатия, изменение показателей коагулограммы, панцитопения, нейтропения; редко — тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, гипопротромбинемия; неизвестно — миастенический криз, интерстициальная пневмония.

Со стороны мочевыделительной системы: очень часто — нарушение функции почек, повышение концентрации креатинина, pN-микроглобулина, повышение N-ацетил-бета-D-глюкозаминидазы в моче, протеинурия; часто — почечная недостаточность, ОПН, олигурия, острый некроз канальцев, токсическая нефропатия, мочевой синдром, нарушения со стороны мочевого пузыря и уретры; нечасто — анурия, гемолитический уремический синдром; очень редко — нефропатия, геморрагический цистит.

Со стороны метаболизма и пищеварения: очень часто — гипергликемия, сахарный диабет, повышение уровня гликозилированного гемоглобина, гиперурикемия, гипомагниемия, гиперкалиемия; часто — гипомагниемия, гипофосфатемия, гипокалиемия, гипокальциемия, гипонатриемия, глюкозурия, гиперволемия, гиперурикемия, снижение аппетита, анорексия, метаболический ацидоз, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, электролитные нарушения; нечасто — обезвоживание, гипопротеинемия, гиперфосфатемия, гипогликемия.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — артралгия, судороги мышц, боль в конечностях, боль в спине; нечасто — нарушения со стороны суставов.

Со стороны нервной системы: очень часто — тремор, головная боль; часто — нарушение сознания, парестезия и дизестезия, периферическая нейропатия, головокружение, дисграфия, нарушение функции нервной системы; нечасто — кома, кровоизлияние в головной мозг и нарушение мозгового кровообращения, паралич и парез, энцефалопатия, нарушение речи и артикуляции, амнезия; редко — повышение мышечного тонуса; очень редко — миастения.

Со стороны дыхательной системы и органов средостения: очень часто — назофарингит; часто — одышка, легочные нарушения, плевральный выпот, фарингит, кашель, заложенность носа, ринит; нечасто — дыхательная недостаточность, нарушения со стороны дыхательных путей, астма; редко — острый респираторный дистресс-синдром.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — зуд, сыпь, алопеция, акне, гипергидроз; нечасто — дерматит, фотосенсибилизация; редко — токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла); очень редко — синдром Стивенса — Джонсона.

Общие нарушения и осложнения: часто — астения, лихорадка, отеки, боль и ощущение дискомфорта, повышение уровня ЩФ в плазме крови, увеличение массы тела, нарушение терморегуляции; нечасто — полиорганная недостаточность, гриппоподобный синдром, нарушение тепловой чувствительности, ощущение сдавления в грудной полости, ощущение тревоги, ухудшение самочувствия, повышение уровня ЛДГ в плазме крови, уменьшение массы тела; редко — жажда, потеря равновесия (падения), затруднение движений; очень редко — увеличение массы жировой ткани.

Доброкачественные, злокачественные и неидентифицированные новообразования: нечасто/часто — лимфома или другая злокачественная опухоль; у пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, более высокий риск образования злокачественных опухолей; при применении такролимуса отмечено возникновение как доброкачественных, так и злокачественных новообразований, в том числе вирус Эпштейна — Барр (EBV)-ассоциированных лимфопролиферативных заболеваний и рака кожи.

Со стороны иммунной системы (аллергические реакции): у пациентов, принимавших такролимус, отмечали аллергические и анафилактические реакции (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Со стороны иммунной системы (инфекции и инвазии): на фоне терапии такролимусом, как и другими иммунодепрессантами, повышается риск развития локальных и генерализованных инфекционных заболеваний (вирусных, бактериальных, грибковых, протозойных). Может ухудшиться течение ранее диагностированных инфекционных заболеваний.

Случаи нефропатии, ассоциированной с ВК-вирусом, а также прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, ассоциированной с JC-вирусом, отмечали на фоне иммуносупрессивной терапии, включая терапию Прографом.

Со стороны эндокринной системы: редко — гирсутизм.

Со стороны органа зрения: часто — нечеткость зрения, фотофобия, заболевания глаз; нечасто — катаракта; редко — слепота.

Со стороны органа слуха и равновесия: часто — шум в ушах; нечасто — снижение слуха; редко — нейросенсорная тугоухость; очень редко — нарушение слуха.

Травмы, отравления, осложнения процедур: часто — первичная дисфункция трансплантата.

Со стороны репродуктивной системы и молочной железы: нечасто — дисменорея и маточное кровотечение.

Со стороны психики: очень часто — бессонница; часто — тревожность, спутанность сознания и дезориентация, депрессия, подавленное настроение, эмоциональные нарушения, кошмарные сновидения, галлюцинации; нечасто — психотические нарушения.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

коррекция дозы препарата в особых группах пациентов

Пациенты с печеночной недостаточностью. Пациентам с нарушениями функции печени препарат следует назначать с особой осторожностью в связи с потенциальным снижением метаболизма препарата и повышением концентрации такролимуса в плазме крови.

У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью может возникнуть необходимость в снижении дозы для того, чтобы поддержать минимальный уровень препарата в рамках рекомендуемых градаций.

Пациенты с почечной недостаточностью. Поскольку фармакокинетика такролимуса не меняется в зависимости от функции почек, коррекция дозы не требуется. Однако в связи с нефротоксическим действием такролимуса рекомендуется тщательно контролировать функцию почек (в том числе концентрацию креатинина в плазме крови, клиренс креатинина и уровень диуреза).

Применение у лиц пожилого возраста. Из-за того, что у пациентов пожилого возраста снижена почечная и печеночная функция, а также функция иммунной и других систем, назначать препарат этой категории пациентов необходимо с особой осторожностью, регулярно проводя мониторинг состояния больного. У пациентов пожилого возраста с ревматоидным артритом лечение следует начинать с низких доз (1,5 мг 1 раз в сутки).

Переход с терапии циклоспорином. Сопутствующее применение циклоспорина и Прографа может удлинить Т½ циклоспорина и усилить токсические эффекты. Поэтому необходимо придерживаться осторожности при переведении пациентов с циклоспорина на терапию Прографом. Лечение Прографом начинают после оценки концентрации циклоспорина в крови больного и его клинического состояния. Прием препарата прекращают при повышенном уровне циклоспорина в крови. На практике лечение Прографом начинали через 12–24 ч после прекращения приема циклоспорина. После переведения пациента на терапию Прографом необходимо продолжать мониторинг уровня циклоспорина в его крови в связи с возможностью нарушения клиренса циклоспорина.

Рекомендации относительно достижения необходимого уровня концентрации препарата в неразведенной крови. Выбор дозы препарата должен базироваться на результатах клинической оценки процесса отторжения и переносимости препарата каждым пациентом индивидуально. Для оптимизации дозировки препарата используется определение концентрации такролимуса в неразведенной крови с помощью иммунных методов, включая полуавтоматический иммуноферментный анализ на микрочастицах (МИФА). Сравнение данных относительно концентрации такролимуса в крови, опубликованных в литературе, с индивидуальными клиническими показателями проводят на основании применяемого метода оценки.

В ранний период после операции контролируют минимальный уровень такролимуса в неразведенной крови. При пероральном применении для определения минимального уровня препарата в крови необходимо получать образцы крови через 12 ч после его приема, непосредственно до применения следующей дозы. Частота мониторинга уровня препарата в крови зависит от клинической необходимости. Поскольку Програф является препаратом с низким уровнем клиренса, коррекция дозирования может занять несколько дней до того момента, когда изменения уровня препарата в крови станут очевидными. Минимальный уровень препарата в крови контролируют 2 раза в неделю на протяжении раннего посттрансплантационного периода и периодически во время поддерживающей терапии. Также необходимо контролировать минимальный уровень такролимуса в крови после изменения дозы препарата, иммуносупрессивного режима или после одновременного применения с препаратами, которые могут повлиять на концентрацию такролимуса в неразведенной крови.

Результаты клинических исследований позволяют предположить, что можно успешно проводить лечение большинства пациентов, если минимальный уровень такролимуса в крови не превышает 20 нг/мл. Интерпретируя данные относительно концентрации препарата в неразведенной крови, важно оценить клиническое состояние пациента.

В клинической практике в ранний период после трансплантации минимальный уровень препарата в неразведенной крови обычно колебался в пределах 5–20 нг/мл после трансплантации печени и 10–20 нг/мл — после трансплантации почки и сердца. В дальнейшем во время поддерживающей терапии после трансплантации печени, почек и сердца концентрация препарата в крови варьирует от 5 до 15 нг/мл.

Во время начального периода после проведения трансплантации необходимо проводить регулярный мониторинг таких параметров: АД, ЭКГ, неврологический и офтальмологический статус, уровень глюкозы в крови натощак, электролитов (особенно калия), функцию печени и почек, параметры клинического анализа крови, показатели коагуляции и определение белковых фракций в плазме крови. При выявлении клинически значимых изменений необходима коррекция иммуносупрессивной терапии.

При применении Прографа следует избегать назначения растительных препаратов, содержащих зверобой (Hypericum perforatum), а также других растительных средств, которые могут вызвать снижение (изменение) концентрации такролимуса в крови и повлиять на клинический эффект Прографа.

При диарее уровень такролимуса в плазме крови может значительно изменяться, поэтому необходим тщательный мониторинг концентраций такролимуса в плазме крови.

Случаи гипертрофии желудочков или перегородок сердца, о которых сообщалось как о кардиомиопатии, происходили редко, но отмечались у пациентов, принимавших Програф, и потому возможны при лечении этим препаратом. В большинстве случаев гипертрофия миокарда была обратимой и отмечалась при концентрациях такролимуса в крови, превышающих рекомендуемые. К другим факторам, повышающим риск этого побочного явления, относят наличие заболевания сердца, применение кортикостероидов, АГ, почечную и печеночную дисфункцию, инфекции, гиперволемию, отеки. Пациентам, относящимся к группам риска, а также получающим интенсивную иммуносупрессивную терапию, до и после трансплантации (через 3 и 9–12 мес) необходимо проводить эхоКГ- и ЭКГ-контроль. При выявлении изменений необходимо рассмотреть вопрос о снижении дозы Прографа или его замене на другой иммунодепрессант.

Такролимус может вызвать удлинение интервала Q–T, при этом нарушений ритма сердца типа пируэт (двунаправленная веретенообразная желудочковая тахикардия) не отмечали. При лечении пациентов с диагностированным врожденным синдромом удлиненного интервала Q–T или подозрением на подобное состояние следует соблюдать особую осторожность.

У больных, принимавших такролимус, возможно развитие посттрансплантационных лимфопролиферативных заболеваний (ПТЛЗ), ассоциированных с вирусом Эпштейна — Барр (EBV). При одновременном применении препарата с антилимфоцитарными антителами риск развития ПТЛЗ повышается. Также есть данные о повышении риска ПТЛЗ у пациентов с выявленным капсидным антигеном вируса Эпштейна — Барр (EBV-VCA). Поэтому перед назначением Прографа этой группе пациентов следует провести серологическое исследование на EBV-VCA. В процессе лечения рекомендуют проводить тщательный мониторинг EBV с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР). Положительная EBV-ПЦР может сохраняться на протяжении месяцев. Сама по себе она не является подтверждением наличия ПТЛЗ или лимфомы.

Есть сообщения о возникновении синдрома обратимой задней энцефалопатии на фоне терапии такролимусом. При возникновении у пациента, принимающего такролимус, симптомов, характерных для синдрома обратимой задней энцефалопатии — головная боль, психические нарушения, судороги и нарушения со стороны зрения — необходимо провести магнитно-резонансную томографию. При подтверждении диагноза следует проводить адекватный контроль АД и терапию судорог, а также срочно прекратить системное введение такролимуса. При применении указанных мер упомянутое состояние полностью обратимо у большинства пациентов.

У больных, которым проводят иммуносупрессивную терапию, включая Програф, повышенный риск к оппортунистическим инфекциям (вызванным бактериями, грибами, вирусами, простейшими). Среди этих инфекций отмечают нефропатию, ассоциированную с ВК-вирусом, а также ассоциированную с JC-вирусом прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию (ПМЛ).

Такие инфекции чаще всего связаны с обширным угнетением иммунной системы и могут приводить к тяжелым или летальным последствиям, что необходимо принимать во внимание при проведении дифференциальной диагностики у пациентов с признаками нарушения функции почек или неврологическими симптомами на фоне иммуносупрессивной терапии.

Иммуносупрессивная терапия повышает риск злокачественных новообразований. Рекомендуется ограничивать инсоляцию и ультрафиолетовое облучение, носить соответствующую одежду, пользоваться солнцезащитными средствами с высоким фактором защиты.

Риск развития вторичного рака неизвестен.

Случаи истинной аплазии эритроцитов выявлены у незначительного числа пациентов, которые применяли такролимус. У всех пациентов отмечали следующие факторы риска: сопутствующие заболевания, инфекция парвовируса В19 и комбинированная терапия.

Програф, концентрат для приготовления р-ра для в/в введения, содержит полиоксиэтилированное гидрогенизированное масло касторовое, что может вызвать анафилактические реакции. Риск развития анафилактической реакции может быть снижен, если вводить восстановленнный концентрат Програф с низкой скоростью или заблаговременно ввести антигистаминный препарат.

При случайном введении в артерию или периваскулярно восстановленный концентрат Програф для в/в инъекций может вызвать раздражение в месте введения.

Програф капсулы содержит лактозу, поэтому следует быть особенно осторожными при назначении препарата пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы Лаппа или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

Печатная краска, используемая для обозначения капсул лекарственного средства Програф, содержит соевый лецитин. Пациентам с гиперчувствительностью к арахисовым или соевым продуктам следует взвесить пользу от применения препарата Програф с возможным риском и тяжестью реакций гиперчувствительности.

Взаимодействие с пищей. Отмечено, что грейпфрутовый сок повышает уровень такролимуса в крови за счет ингибирования активности CYP 3A4. Во время лечения не следует употреблять алкогольные напитки.

Период беременности и кормления грудью. Беременность. Результаты доклинических исследований у человека свидетельствуют о том, что препарат может проникать через плаценту. Есть сообщения о преждевременных родах (<37 нед), а также случаи саморегрессировавшей гиперкалиемии у детей грудного возраста (8 из 111 (7,2%) детей грудного возраста). Поскольку безопасность применения такролимуса в период беременности не установлена в полной мере, не следует назначать препарат беременным, за исключением случаев, когда предполагаемая польза от лечения оправдывает потенциальный риск для плода. С целью выявления потенциальных нежелательных реакций при применении такролимуса рекомендуют контролировать состояние детей грудного возраста, матери которых в период беременности принимали такролимус (в частности функцию почек).

Кормление грудью. Исходя из клинического опыта, такролимус проникает в грудное молоко. Поскольку исключить неблагоприятное влияние такролимуса на ребенка грудного возраста невозможно, женщинам, принимающим Програф, следует прекратить кормление грудью.

Фертильность. Установлено негативное влияние такролимуса на фертильность у самцов крыс, отмечались снижение количества сперматозоидов и их подвижности.

Дети. Для достижения подобного уровня препарата в крови детей следует повысить взрослую дозу в 1,5–2 раза.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами и работе с другими механизмами. Такролимус может вызывать визуальные и неврологические нарушения. Пациенты, у которых развились такие нарушения, не должны управлять транспортными средствами или работать с механизмами. Это влияние может усиливаться при одновременном приеме Прографа и употреблении алкоголя.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

Фармакокинетические взаимодействия. Такролимус в значительной степени метаболизируется печеночным микросомальным цитохромом Р450 3А4 изоэнзимом (CYP 3A4). Сопутствующий прием лекарственных средств или препаратов растительного происхождения, ингибирующих или индуцирующих CYP 3A4, может повлиять на метаболизм такролимуса и снизить или повысить уровень такролимуса в крови.

Такролимус влияет на CYP 3A4-зависимый метаболизм; одновременное применение такролимуса с препаратами, которые метаболизируются CYP 3A4-зависимыми путями, может повлиять на метаболизм этих лекарственных средств (кортизон, тестостерон).

Такролимус в значительной степени связывается с белками плазмы крови. Следует учесть возможные взаимодействия с другими препаратами, которые являются высокоаффинными к белкам крови (НПВП, пероральные антикоагулянты или пероральные противодиабетические препараты).

Фармакодинамические взаимодействия. Сопутствующий прием такролимуса с препаратами, обладающими нефротоксическими или нейротоксическими эффектами, может повысить уровень токсичности (аминогликозиды, ингибиторы гиразы (ДНК-топоизомеразы II рода), ванкомицин, ко-тримоксазол, НПВП, ганцикловир или ацикловир).

Поскольку лечение такролимусом может сопровождаться развитием гиперкалиемии или может усилить ранее существующую гиперкалиемию, следует избегать:

  • избыточного приема калия,
  • применения калийсберегающих диуретиков (например амилорид, триамтерен или спиронолактон).

Другие взаимодействия. Во время применения такролимуса эффективность вакцин снижается и необходимо избегать введения живых аттенуированных вакцин (например инактивированная вакцина вируса гриппа А и др.).

Клинически значимые взаимодействия. Следующие взаимодействия такролимуса с препаратами сопутствующей терапии наблюдались во время клинических исследованиях. Основной механизм взаимодействия известен. Препараты, отмеченные звездочкой, требуют изменений дозы такролимуса практически у всех пациентов. Другие препараты, приведенные ниже, могут требовать коррекции дозы в отдельных случаях.

Препараты, ингибирующие CYP 3A4 и повышающие уровни такролимуса в крови:

  • кетоконазол, флуконазол, итраконазол, клотримазол, вориконазол;
  • нифедипин, никардипин;
  • эритромицин, кларитромицин, джозамицин;
  • ингибиторы ВИЧ-протеаз;
  • даназол, этинилэстрадиол;
  • омепразол;
  • антагонисты кальциевых каналов, такие как дилтиазем;
  • нефазодон.

Препараты, индуцирующие CYP 3A4 и снижающие уровни такролимуса в крови:

  • рифампицин;
  • фенитоин;
  • фенобарбитал;
  • зверобой продырявленный.

Такролимус повышал уровень фенитоина в крови. Отмечено, что метилпреднизолон как повышал, так и снижал уровни такролимуса в плазме крови. Наблюдалось усиление нефротоксичности после применения любого из следующих препаратов совместно с такролимусом:

  • амфотерицин В;
  • ибупрофен.

Показано, что T½ циклоспорина повышался при одновременном применении с такролимусом. Кроме того, могут развиваться синергетические/аддитивные эффекты. Учитывая эти причины, не рекомендуется комбинированное применение циклоспорина и такролимуса при назначении такролимуса пациентам, которые ранее получали циклоспорин.

Потенциальные взаимодействия

Вещества, ингибирующие систему цитохрома CYP 3A4. На основе результатов исследований in vitro такие вещества можно рассматривать как потенциальные ингибиторы метаболизма: бромокриптин, кортизон, дапсон, эрготамин, гестоден, лидокаин, мефенитоин, миконазол, мидазолам, нилвадипин, хинидин, тамоксифен (триацетин), олеандомицин и верапамил.

Вещества, индуцирующие систему цитохрома CYP 3A4: карбамазепин, метамизол, изониазид.

Ингибирование такролимусом метаболизма, опосредованного системой цитохрома CYP 3A4, других веществ. Поскольку такролимус может влиять на метаболизм стероидных контрацептивов, особое внимание следует уделять методам контрацепции.

В щелочной среде такролимус не стабилен. Следует избегать применения Програф, концентрата для приготовления р-ра для в/в введения, с другими лекарственными средствами, которые существенно ощелачивают раствор (например ацикловир и гацикловир).

Несовместимость. Такролимус абсорбируется поливинилхлоридной пластмассой. Трубки, шприцы и другое оборудование, которое используется для приготовления и введения препарата Програф концентрат для приготовления р-ра для в/в инъекций, содержащего 5 мг/мл, не должны содержать поливинилхлорида.

ПЕРЕДОЗИРОВКА

клинический опыт лечения передозировки ограничен. Отмечено несколько случаев случайной передозировки препаратом, при этом наблюдались следующие симптомы: тремор, головная боль, тошнота, рвота, инфекции, крапивница, летаргия, увеличение уровня азота мочевины крови и повышение сывороточных концентраций креатинина, повышение уровня АлАТ.

Специфический антидот для Програф отсутствует. При передозировке необходимо проводить стандартную поддерживающую и симптоматическую терапию.

В связи с высокой молекулярной массой, плохой растворимостью в воде и связыванием с эритроцитами и в значительной степени с белками плазмы крови ожидается, что при передозировке такролимуса диализ не будет эффективным. У отдельных пациентов с очень высокими уровнями препарата в плазме крови гемофильтрация и диафильтрация оказались эффективными, снижая токсические концентрации препарата. При развитии интоксикации после перорального применения препарата может помочь промывание желудка и/или применение адсорбентов (активированный уголь).

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ

капсулы: в сухом месте в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С; срок годности после открытия первичной упаковки (запаянного алюминиевого пакета) — 1 год.

Концентрат для приготовления р-ра: в защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.

После разведения р-р хранят при температуре 2–8 °С в течение 24 ч в стеклянных, полиэтиленовых или полипропиленовых емкостях.

ALL/2017/0003/UA/Dec/2017/Morion/15000

Дата добавления: 17.07.2018 г.

Комментарии

Нет комментариев к этому материалу. Прокомментируйте первым

Добавить свой