Линкомицин-Дарница (Lincomycin-Darnitsa)

Линкомицин - 30 %

фармакодинамика. Линкомицин — антибиотик группы линкозамидов, продукт жизнедеятельности Streptomyces lincolniensis. Подавляет белковый синтез бактерий вследствие обратимого связывания с 50S-субъединицей рибосом, нарушает образование пептидных связей.
В зависимости от чувствительности микроорганизмов и концентрации антибиотика линкомицин может оказывать как бактериостатическое, так и бактерицидное действие. Спектр активности in vitro включает ряд возбудителей:
чувствительные микроорганизмы (минимальная подавляющая концентрация (МПК) ≤2 мкг/мл):
анаэробные грамположительные бактерии, не образующие споры, в том числе Propionibacterium spp., Eubacterim spp., а также Actinomyces spp.;
анаэробные и микроаэрофильные грамположительные кокки, в том числе Peptococcus spp, Peptostreptococcus spp. и микроаэрофильные стрептококки;
аэробные грамположительные микроорганизмы, в том числе стафилококки, стрептококки (за исключением S. faecalis) и пневмококки.
Микроорганизмы с умеренной чувствительностью (МПК составляет 2–4 мкг/мл): анаэробные грамотрицательные бактерии, не образующие споры, в том числе Bacteroides spp., Fusobacterium spp.;
анаэробные грамположительные бактерии, образующие споры, в том числе Clostridium spp. Резистентные микроорганизмы или микроорганизмы с низкой чувствительностью (МПК ≥8 мкг/мл), в том числе Streptococcus faecalis, Neisseria, большинство штаммов Haemophilus influenzae, Pseudomonas и другие грамотрицательные микроорганизмы.
Хотя бактерии рода Shigella резистентны in vitro к линкомицину (МПК приблизительно составляет 200–400 мкг/мл), линкомицин эффективен в связи с тем, что в кишечнике достигается очень высокий уровень линкомицина (около 3000–7000 мкг/г испражнений).
Между клиндамицином и линкомицином продемонстрирована перекрестная резистентность. Чаще всего резистентность возникает вследствие метилирования специфических нуклеозидов в РНК 23S 5OS-субъединицы рибосомы, которая может определять перекрестную резистентность к макролидам и стрептограминам В (фенотип MLSB). Резистентные к макролидам изоляты этих микроорганизмов следует проверять на индуцибельную резистентность к линкомицину/клиндамицину с помощью D-теста или другого подходящего метода. На данное время критериев интерпретации результатов теста на чувствительность к антибиотикам для линкомицина не существует.
Фармакокинетика. Всасывание. В/м введение однократной дозы 600 мг позволяет получить средний максимальный уровень в сыворотке крови, который составляет 11,6 мкг/мл через 1 ч, и поддерживает терапевтические уровни в течение 17–20 ч для большинства чувствительных грамположительных микроорганизмов. Выведение с мочой после применения этой дозы составляет 1,8–24,8% (в среднем 17,3%).
При в/в инфузии линкомицина по 600 мг продолжительностью 2 ч удается достичь средней C_max в плазме крови, которая составляет 15,9 мкг/мл, и поддерживать терапевтические уровни в течение 14 ч для большинства чувствительных грамположительных микроорганизмов. Выведение с мочой составляет 4,9–30,3% (в среднем 13,8%).
Распределение. На основании прямых и косвенных признаков установлено, что связывание с белками снижается при повышении концентрации в сыворотке (насыщающее связывание с белками плазмы крови).
В крови плода, перитонеальной и плевральной жидкостях могут достигаться концентрации, составляющие 25–50% уровня в крови, в материнском молоке этот показатель составляет 50–100%, в костной ткани — около 40% и в окружающих мягких тканях — 75%.
Вместе с тем линкомицин медленно проникает в СМЖ (1–18% уровня в крови); при заболевании менингитом уровень в ликворе достигает 40% уровня в крови.
Выведение. Значительная часть препарата метаболизируется, метаболизм происходит преимущественно в печени. В норме T_½ составляет 5,4±1 ч. Однако этот период может удлиняться при нарушении функции печени и/или почек. В связи с этим следует учитывать необходимость снижения частоты введения линкомицина больным с нарушением функции печени или почек.
После в/м введения 600 мг экскреция бактериологически активного препарата в мочу составляет 1,8–24,8% (в среднем — 17,3%), а в стул — 4–14%. После в/в введения 600 мг в течение 2 ч экскреция бактериологически активного препарата в мочу составляет 4,9–30,3% (в среднем — 13,8%). Остатки препарата выделяются в форме бактериологически неактивных метаболитов. Гемодиализ и перитонеальный диализ не влияют на экскрецию линкомицина из крови.

лечение тяжелых инфекций, вызванных чувствительными к линкомицину штаммами стрептококков, пневмококков и стафилококков. Применение этого препарата следует ограничить пациентам с аллергией на пенициллин или другим пациентам, для лечения которых, по мнению врача, применение пенициллина является нецелесообразным.

перед применением препарата необходимо провести кожную пробу на чувствительность.
Взрослые
А. В/м инъекции. Обычная доза составляет:
600 мг в/м каждые 24 ч.
Более тяжелые формы инфекций: по 600 мг в/м каждые 12 ч (или чаще), что определяется тяжестью инфекции.
Б. В/в инъекции. Обычная доза составляет:
От 600 мг до 1 г каждые 8–12 ч.
При более тяжелых инфекциях эти дозы могут быть повышены.
При состояниях, представляющих угрозу для жизни, суточная доза для в/в введения может составлять до 8 г.
Дети (с 1 мес)
А. В/м инъекции:
1. 10 мг кг/сут в виде 1 инъекции.
2. Более тяжелые формы инфекций — 10 мг/кг массы тела каждые 12 ч или чаще.
Б. В/в инъекции. 10–20 мг/кг/сут в зависимости от тяжести инфекции, может быть введено несколькими дозами в соответствии с описанными правилами разведения и скорости инфузии.
Дозировка для пациентов с нарушением функции печени или почек. У пациентов с нарушением функции печени или почек увеличивается Т_½ линкомицина из сыворотки крови, что является основанием для снижения частоты введения линкомицина пациентам с нарушенной функцией печени или почек. Если терапия линкомицином необходима пациентам со значительным нарушением функции почек, соответствующая доза должна составлять 25–30% дозы, рекомендованной для пациентов с нормальной функцией почек.
Длительность лечения определяется индивидуально.
Инфекции, вызванные β-гемолитическим стрептококком. Лечение должно продолжаться не менее 10 дней.
Разведение и скорость инфузии. Доза для введения в форме инфузии рассчитывается следующим образом: 1 г линкомицина разводится не менее чем в 100 мл соответствующего р-ра для разведения (0,9% р-р натрия хлорида), при этом продолжительность инфузии должна составлять не менее 1 ч.
Таблица.

Указанные дозы можно вводить повторно, частота введения определяется по необходимости, при этом суточная доза не должна превышать максимальную рекомендованную дозу линкомицина, равную 8 г.
Примечание. Могут возникать тяжелые реакции со стороны сердечно-сосудистой и дыхательной систем, если препарат вводить в более высоких, чем рекомендовано, концентрациях и с большей скоростью.

линкомицин противопоказан больным, у которых ранее отмечалась гиперчувствительность к линкомицину, клиндамицину или любому другому компоненту препарата. Менингит.

со стороны ЦНС: головная боль, головокружение.
Со стороны ЖКТ: глоссит, стоматит, тошнота, изжога, рвота, дискомфорт и боль в области живота и персистирующая диарея, колит (в том числе псевдомембранозный колит, Clostridium defficile-ассоциированный колит), кандидоз, зуд в области ануса, снижение аппетита.
Со стороны кроветворной системы: отмечаются случаи нейтропении, лейкопении, агранулоцитоза и тромбоцитопенической пурпуры. Есть отдельные сообщения об апластической анемии и панцитопении, при которых нельзя исключить влияние линкомицина как причину побочной реакции.
Аллергические реакции: ангионевротический отек, сывороточная болезнь и анафилактический шок, некоторые из них развивались у больных с гиперчувствительностью к пенициллину. Редко были зарегистрированы также случаи мультиформной эритемы и похожие на синдром Стивенса — Джонсона, связанные с введением линкомицина.
При возникновении острых тяжелых реакций гиперчувствительности могут потребоваться (при наличии клинических показаний) применение эпинефрина и других мероприятий неотложной медицинской помощи, включая проведение оксигенотерапии, в/в введение жидкостей, антигистаминных препаратов, кортикостероидов, прессорных аминов, а также восстановление проходимости дыхательных путей.
Со стороны кожи и слизистых оболочек: зуд, кожная сыпь (везикулезная, макулезная, розеолезная, мелкоточечная, уртикарная, пятнистая), крапивница, вагинит, редко — эксфолиативный и везикуло-буллезный дерматит.
Со стороны печени: желтуха и изменение показателей печеночных тестов (особенно повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови) также могут наблюдаться при терапии линкомицином.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: сообщается об эпизодах артериальной гипотензии после парентерального введения препарата, особенно при слишком быстром введении. Редко наблюдались также эпизоды угнетения сердечной деятельности и функции дыхательной системы, тахикардия, головокружение, астения, расслабление скелетных мышц, вплоть до кардиопульмонального шока после слишком быстрого в/в введения.
Со стороны мочеполовой системы: нарушение функции почек (азотемия, олигурия, протеинурия), вагинит.
Со стороны органов чувств: шум в ушах, вертиго.
Местные реакции: при в/м инъекциях возможны местное раздражение (гиперемия, зуд), болезненность, отек, образование затвердения и стерильного абсцесса. При в/в введении возможно возникновение тромбофлебита.
Вероятность этих реакций может быть сведена к минимуму при введении препарата в форме глубоких в/м инъекций при отказе от использования постоянных в/в катетеров.

из-за риска развития псевдомембранозного колита, связанного с применением антибактериальных средств, перед принятием решения о применении линкомицина врач должен проанализировать природу инфекции и оценить возможность применения менее токсичных альтернативных препаратов (например эритромицина).
Препарат следует с осторожностью применять у пациентов с гастроинтестинальными заболеваниями, в частности колитом.
Необходимо провести микробиологические исследования с целью определения возбудителей и их чувствительности к линкомицину.
Необходимые хирургические процедуры следует проводить в сочетании с антибиотикотерапией.
Была продемонстрирована эффективность применения линкомицина для лечения стафилококковых инфекций, резистентных к другим антибиотикам и чувствительных к линкомицину. Выявлены штаммы стафилококков, резистентные к линкомицину, поэтому в сочетании с терапией Линкомицином-Дарница необходимо проводить бактериологические посевы и исследования чувствительности возбудителей. В случае применения макролидов возможна частичная, но не полная, перекрестная резистентность. При наличии показаний препарат можно применять одновременно с другими антибактериальными средствами.
Применение линкомицина для лечения незначительных бактериальных инфекций и вирусных инфекций не показано.
С целью снижения скорости возникновения резистентных к лекарственному препарату бактерий и сохранения эффективности линкомицина и других антибактериальных препаратов Линкомицин-Дарница следует применять только для лечения или профилактики инфекций, которые доказанно или с очень высокой вероятностью вызваны чувствительными бактериями. При наличии информации о результатах бактериологических посевов и определения чувствительности ее необходимо учитывать при выборе или смене антибактериальной терапии. При отсутствии таких данных на эмпирический выбор терапии могут повлиять местные эпидемиологические данные и особенности характеристик чувствительности.
Лечение антибактериальными препаратами приводит к нарушению нормальной флоры толстого кишечника и может вызвать чрезмерный рост клостридий. Исследования показали, что токсин, продуцируемый Clostridium difficile, является основной причиной возникновения антибиотикоассоциированного колита. Сразу после установления первичного диагноза псевдомембранозного колита следует начать лечение. В случаях псевдомембранозного колита легкой степени обычно достаточно прекратить прием препарата. При степени тяжести от средней до тяжелой следует проводить лечение с введением р-ров электролитов, белков и назначением антибактериальных средств, эффективных против Clostridium difficile при колите.
Clostridium difficile-ассоциированная диарея была связана с приемом почти всех антибактериальных препаратов, включая линкомицин, и отличалась по степени тяжести от легкой формы диареи до летального колита. Лечение антибактериальными препаратами нарушает нормальную флору толстого кишечника, что приводит к чрезмерному росту Clostridium difficile.
Поскольку лечение линкомицином ассоциировано с развитием тяжелого колита, который может иметь летальный исход, его следует зарезервировать для лечения тяжелых инфекций, когда менее токсичные противомикробные средства не действуют. Его не следует применять у пациентов с небактериальными инфекциями, которыми являются большинство инфекций верхних дыхательных путей.
Clostridium difficile продуцирует токсины А и В, которые способствуют развитию Clostridium difficile-ассоциированной диареи. Штаммы Clostridium difficile, продуцирующие гипертоксин, являются причиной повышения заболеваемости и летальности, поскольку эта инфекция может быть рефрактерной к антибактериальной терапии и потребовать проведения колэктомии. У пациентов, у которых возникает диарея после приема антибиотиков, необходимо рассмотреть диагноз Clostridium difficile-ассоциированной диареи. Также детальный сбор анамнеза является необходимым, поскольку случаи этой патологии были зарегистрированы через 2 мес после назначения антибактериальных препаратов.
В случае подозреваемой или подтвержденной Clostridium difficile-ассоциированной диареи текущее лечение антибактериальным средством, не направленным против Clostridium difficile, следует прекратить. По клиническим показаниям необходимо начать применение жидкостей и электролитов, дополнительное введение белков, антибактериальное лечение Clostridium difficile и провести хирургическую оценку.
При применении линкомицина сообщалось о развитии серьезных реакций гиперчувствительности, в том числе анафилаксии и мультиформной эритемы. В случае развития аллергической реакции на линкомицин лечение следует прекратить.
Несмотря на то что линкомицин проникает в СМЖ, уровень линкомицина в СМЖ может быть недостаточным для лечения менингитов, поэтому не следует назначать препарат в таких случаях.
Применение антибиотиков часто сопровождается развитием диареи, которая обычно заканчивается после прекращения антибиотикотерапии. Иногда после начала антибиотикотерапии у пациентов могут наблюдаться водянистые или кровянистые испражнения, которые могут сопровождаться или не сопровождаться спазмами в животе и повышением температуры тела, и возникать даже через 2 или более месяцев после приема последней дозы антибиотика. В таком случае пациенту следует как можно скорее обратиться к врачу.
Линкомицин-Дарница следует с осторожностью применять у пациентов с анамнезом, отягощенным БА или выраженной аллергией, больных атопией.
Определенные инфекции могут требовать произведения разреза и дренирования или выполнения других показанных процедур в дополнение к антибактериальной терапии.
Применение линкомицина может приводить к чрезмерному росту нечувствительных организмов, в том числе дрожжевых грибов. В случае возникновения суперинфекции необходимо принимать соответствующие меры, показанные в соответствии с клинической ситуацией. Если лечение линкомицином требуется пациентам с уже существующими грибковыми инфекциями, необходимо одновременно проводить противогрибковую терапию.
У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек Т_½ линкомицина из сыворотки крови может быть продлен по сравнению с пациентами, у которых функция почек не нарушена. У пациентов с нарушениями функции печени Т_½ из сыворотки крови может быть увеличен вдвое по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.
Пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек и/или печени следует с осторожностью подбирать дозу и контролировать уровень линкомицина в сыворотке крови во время терапии высокими дозами препарата.
Во время длительного лечения необходимо периодически выполнять функциональные пробы печени и почек, а также проводить анализы крови.
Линкомицин не следует вводить в/в в виде болюса неразбавленного препарата.
В/в препарат можно вводить исключительно путем капельной инфузии продолжительностью не менее 1 ч (см. ПРИМЕНЕНИЕ). Назначение Линкомицина-Дарница при отсутствии подтвержденной или подозреваемой с высокой вероятностью бактериальной инфекции вряд ли будет полезным для пациента и повышает риск возникновения бактерий с резистентностью к лекарственному средству.
Чтобы предотвратить развитие асептического некроза, в/м введение проводить глубоко в мышцу.
Применение в период беременности и кормления грудью. Исследований тератогенного потенциала линкомицина на животных и адекватных исследований с надлежащим уровнем контроля относительно влияния линкомицина на беременных не проводили. Линкомицин не следует применять в период беременности, кроме случаев, когда лечение крайне необходимо.
Сообщали о наличии линкомицина в грудном молоке человека в концентрациях 0,5–2,4 мкг/мл. В связи с возможным возникновением серьезных нежелательных реакций на линкомицин у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, следует принять решение о прекращении кормления грудью или прекращении лечения препаратом в зависимости от пользы препарата для матери.
Дети. Линкомицин-Дарница применять у детей в возрасте с 1 мес в рекомендованных дозах (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Особого влияния на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами не отмечено, но сообщалось об отдельных случаях возникновения головокружения.

выявлен антагонизм между линкомицином и эритромицином in vitro. Эти два препарата не рекомендуется назначать вместе из-за возможной клинической значимости. Линкомицин обладает свойством блокировать нервно-мышечную передачу, что может усилить действие других блокаторов нервно-мышечной передачи; линкомицин следует назначать с осторожностью пациентам, которые получают такие препараты.
Несовместимость. Препарат фармацевтически несовместим с канамицином, ампициллином, барбитуратами, теофиллином, кальция глюконатом, гепарином и магния сульфатом.
Линкомицин несовместим в одном шприце или капельнице с канамицином, новобиоцином или фенитоином.

в случае передозировки возможно возникновение вторичных гастроинтестинальных расстройств, включая боль в животе, тошноту, рвоту и диарею. Описаны тяжелые реакции со стороны сердечно-легочной системы после слишком быстрого в/в введения неразведенных высоких доз. Такие реакции не возникали, если препарат был разведен согласно рекомендациям.
Лечение передозировки возможно с помощью желудочного лаважа или провоцирования рвоты. Специфический антидот неизвестен.
Гемодиализ и перитонеальный диализ неэффективны для выведения линкомицина из крови.

при температуре не выше 25 °С. Не замораживать.