Синдром Нетертона

Определение

Синдром Нетертона — это редкое аутосомно-рецессивное генетическое заболевание кожи, вызванное мутациями в гене SPINK5, который кодирует белок LEKTI. Дефицит LEKTI нарушает регуляцию активности эпидермальных протеаз, прежде всего калликреин-связанных пептидаз (kallikrein-related peptidases — KLK). В результате нарушаются целостность кожного барьера, процессы десквамации и формируется выраженная иммунная дисрегуляция, вовлекающая пути Th2 и Th27.

Синдром Нетертона характеризуется триадой типичных симптомов, которые, как правило, проявляются уже в раннем детском возрасте поражением кожи, аномалиями со стороны волос и иммунной дисрегуляцией.

Синдром Нетертона относится к числу редких, но потенциально жизнеугрожающих генодерматозов, часто сопровождающихся иммунодефицитными состояниями.

В 1949 г. заболевание впервые описал Комель (Comèl). В 1958 г. Э.В. Нетертон (E.W. Netherton) детально описал характерные изменения волос в виде инвагинаций, напоминающих бамбуковые сегменты, у девочки с эритематозно-эксфолиативным дерматитом. Постепенно на основе клинических наблюдений сформировалось современное определение синдрома, включающее trichorrhexis invaginata, ихтиоз linearis circumflexa и иммунную дисрегуляцию.

Согласно результатам исследований, распространенность синдрома Нетертона составляет 1:200 000 живорожденных. Однако эти данные могут недооценивать реальную частоту заболевания. Ряд авторов предполагают, что фактическая частота патологии может достигать 1:50 000 новорожденных, что объясняется трудностями диагностики. Клинические проявления синдрома Нетертона часто перекрываются симптомами других дерматозов, таких как атопический дерматит, врожденные эритродермии и различные формы ихтиоза.

Число лиц с синдромом Нетертона, живущих с этим заболеванием в популяции, составляет 1–9:1 000 000 человек. Предполагается, что до 18% случаев врожденной эритродермии могут быть обусловлены синдромом Нетертона (Mocarska M. et al., 2025).

Причины синдрома Нетертона

Синдром Нетертона представляет собой аутосомно-рецессивный генодерматоз, вызванный мутациями с потерей функции в гене SPINK5 (Serine Protease Inhibitor Kazal-Type 5). Этот ген локализован на хромосоме 5q31–32 и кодирует белок LEKTI (Lympho-Epithelial Kazal-Type Inhibitor) — многодоменный ингибитор сериновых протеаз. Согласно результатам исследований, описано 129 патогенных вариантов SPINK5, ассоциированных с синдромом Нетертона.

Белок LEKTI в норме экспрессируется в зернистом слое эпидермиса, волосяных фолликулах, многослойном плоском эпителии кожи и слизистых оболочек, а также тельцах Гассаля тимуса.

Молекулярный механизм патогенеза синдрома Нетертона

Потеря или дефицит LEKTI приводит к дисрегуляции активности эпидермальных сериновых протеаз, главным образом калликреин-подобных пептидаз (KLK5, KLK7, KLK14).

В нормальных условиях LEKTI ингибирует эти протеазы в нижних слоях рогового слоя и распадается при более высоком pH верхних отделов эпидермиса, обеспечивая контролируемую десквамацию. При синдроме Нетертона эта регуляция нарушена — KLK5 становится гиперактивной, активируя KLK7, KLK14 и эластазу-2 (ELA2). В результате развивается неуправляемый протеолитический каскад, приводящий к тяжелым структурным повреждениям кожного барьера.

Нарушение эпидермального барьера

Чрезмерная активность KLK вызывает деструкцию ключевых структурных белков — прежде всего десмоглеина-1, компонента корнеодесмосом, что приводит к преждевременному отшелушиванию рогового слоя и характерной гипердесквамации. Кроме того, KLK обусловливает деградацию филаггрина и нарушение липидного состава рогового слоя, что приводит к:

• повышенной трансэпидермальной потере воды (Transepidermal Water Loss — TEWL);
• снижению гидратации кожи;
• повышенной проницаемости кожи для микроорганизмов и аллергенов.

Иммунные и воспалительные последствия

Гиперактивность KLK5 активирует рецептор PAR-2 (Protease-Activated Receptor-2) на кератиноцитах, что инициирует высвобождение провоспалительных медиаторов — интерлейкина (IL)-8, фактор некроза опухоли-альфа (Tumor Necrosis Factor alpha — TNF-α) и ICAM-1, увеличивающих выраженность воспалительной реакции.

KLK5-PAR2 ось также стимулирует продукцию стромального лимфопоэтина тимуса (thymic stromal lymphopoietin — TSLP) — ключевого цитокина, активирующего Th2-ответ. Повышенная экспрессия TSLP индуцирует дифференцировку Th2-клеток, повышает синтез цитокинов IL-4, IL-5, IL-13 и повышает уровень иммуноглобулина  (Ig) E в плазме крови, что объясняет атопические проявления — экзему, бронхиальую астму и аллергии. Кроме того, IL-1 и TNF-α дополнительно повышают секрецию TSLP, создавая самоподдерживающийся воспалительный каскад.

Нарушение барьера кожи способствует активации Th27-пути, сопровождающейся продукцией IL-6, IL-17C, IL-36, что сближает иммунопатогенез синдрома Нетертона с механизмами атопического дерматита (Th2-опосредованный) и псориаза (Th27-опосредованный).

Экстрадермальные проявления: тимус и системный иммунитет

LEKTI экспрессируется не только в коже, но и тельцах Гассаля в тимусе, участвующих в созревании регуляторных Т-клеток (Treg). Это позволило выдвинуть гипотезу, что дефицит LEKTI может нарушать процессы Т-клеточной дифференцировки, обусловливая развитие вторичного иммунодефицита.

Однако данные о системных иммунных нарушениях остаются противоречивыми:

• у некоторых пациентов диагностированы снижение числа и функциональная незрелость NK-клеток, дефицит В-клеток памяти и ослабленный ответ на полисахаридные вакцины;
• другие исследования не подтверждают наличия выраженного первичного иммунодефицита, выявляя лишь незначительные изменения — например, снижение уровня Th2-клеток.

Таким образом, основной причиной инфекционной и аллергической уязвимости пациентов с синдромом Нетертона, вероятно, является нарушение барьера кожи, а не выраженный системный дефект иммунной системы (Mocarska M. et al., 2025).

Симптомы синдрома Нетертона

Клинически синдром Нетертона характеризуется триадой признаков, таких как:

• врожденная ихтиозиформная эритродермия, часто переходит в ихтиоз linearis circumflexa;
• патогномонические аномалии волос (trichorrhexis invaginata), так называемые «бамбуковые волосы»;
• атопические проявления с повышенным уровнем IgE в плазме крови и склонностью к аллергическим реакциям.

Врожденная ихтиозиформная эритродермия характеризуется генерализованной эритемой и обильным шелушением кожи. В тяжелых случаях новорожденные могут появляться на свет с коллодионной мембраной.

Ихтиоз linearis circumflexa — развивается у некоторых пациентов с возрастом и проявляется кольцевидными, полициклическими очагами с приподнятыми шелушащимися краями. Течение заболевания часто варьирует в зависимости от сезона и климатических условий (Kashif Saleem H.M. et al., 2018).

Trichorrhexis invaginata, или «бамбуковые волосы» — патогномоничный признак синдрома Нетертона. Это структурное нарушение стержня волоса, что характеризуется неравномерным истончением и участками инвагинации.

У больных с синдромом Нетертона редко диагностируют полную алопецию, однако часто отмечают редкость волос, особенно в латеральных частях бровей. С возрастом состояние волос обычно улучшается, а в некоторых случаях может наступать полная нормализация роста волос (Herz-Ruelas M.E. et al., 2021).

При микроскопическом исследовании можно диагностировать:

• волосы типа «подставка под мячик для гольфа» — с чашеобразным концом, формирующимся после разрыва стержня на уровне инвагинации;
• «знак спички» — волос с выпуклым, утолщенным концом после перелома;
• другие структурные аномалии — pili torti, trichorrhexis nodosa, спиралевидные волосы.

Подобные дефекты выявляют не только на коже головы, но и бровях, ресницах и других участках тела (Kostova P. et al., 2024).

Иммунная дисрегуляция

Синдром Нетертона сопровождается выраженной атопической предрасположенностью и повышением уровня IgE в плазме крови. У части пациентов диагностируют дефицит В-клеток, селективный дефицит антител и повышенную восприимчивость к инфекциям.

Характерны:

• экзематозные поражения с выраженным зудом;
• рецидивирующие инфекции кожи и верхних дыхательных путей;
• множественные пищевые аллергии и непереносимости;
• периодические обострения с инфицированием пораженных участков кожи.

У новорожденных и младенцев заболевание может сопровождаться тяжелыми системными осложнениями, включая:

• задержку роста;
• гипернатриемическую дегидратацию вследствие потери жидкости через поврежденный кожный барьер и нарушенной терморегуляции;
• бронхопневмонию и сепсис, которые могут угрожать жизни.

Кроме того, у пациентов возможны хроническая диарея, низкий рост, неврологические нарушения и умственная отсталость. В более старшем возрасте отмечается повышенный риск развития рака кожи (Mocarska M. et al., 2025).

Диагностика синдрома Нетертона

Диагностика синдрома Нетертона основывается на комплексной оценке клинической картины, детальном исследовании структуры волос, а также на данных лабораторных и генетических исследований.

Для постановки диагноза, как правило, необходимо наличие трех основных признаков — ихтиозиформной эритродермии, характерной аномалии стержня волоса — инвагинированного трихорексиса, а также повышенного уровня IgE в плазме крови с проявлениями атопии.

Дополнительно, могут диагностировать периферическую эозинофилию. Для подтверждения диагноза, при клинической картине, схожей с синдромом Нетертона, рекомендовано генетическое тестирование путем идентификации патогенных вариантов в гене SPINK5. Патогенные мутации гена SPINK5 могут быть диагностированы уже на 10–12-й нед беременности (Mocarska M. et al., 2025).

Дифференциальная диагностика синдрома Нетертона

Дифференциальная диагностика синдрома Нетертона охватывает три основные группы заболеваний (таблица).

Для проведения точной дифференциальной диагностики решающее значение имеют тщательная клиническая оценка, трихоскопическое исследование с выявлением trichorrhexis invaginata, иммуногистохимическое окрашивание на LEKTI, а также целенаправленное генетическое тестирование (Mocarska M. et al., 2025).

Лечение синдрома Нетертона

На сегодняшний день специфической таргетной терапии синдрома Нетертона не существует. Учитывая сложный патогенез заболевания, лечение направлено на коррекцию нарушений кожного барьера, контроль выраженности воспаления, профилактику инфекций и уменьшение выраженности атопических проявлений.

Местная терапия

Основой лечения синдрома Нетертона является интенсивный местный уход за кожей. Для профилактики бактериальных и грибковых инфекций рекомендуется регулярное применение антисептиков (хлоргексидин, калия перманганат, полигексанид, октенидин) 2–3 р/нед.

Несколько раз в день, предпочтительно сразу после купания, рекомендовано использовать эмоленты, чтобы восстановить липидный слой, увлажнить кожу и снизить трансэпидермальную потерю воды.

Также, при синдроме Нетертона назначают топические глюкокортикостероиды. Предпочтительны препараты слабой активности, кратковременным курсом и обработка лишь активных очагов поражения. Локально при обострениях, особенно на чувствительных участках кожи можно применять ингибиторы кальциневрина (такролимус, пимекролимус).

Кроме того, кальципотриол (синтетический аналог витамина D), может способствовать нормализации эпидермальной дифференцировки и уменьшению гиперпролиферации кератиноцитов. Следует учитывать, что при синдроме Нетертона усиленная абсорбция кожи повышает риск системных побочных эффектов, поэтому важно быть осторожным при подборе доз препаратов.

Фототерапия

С помощью фототерапия (узкополосный УФ-B, ПУВА, УФА-1) возможно обеспечивать кратковременное улучшение состояния кожи. Однако ее использование ограничено из-за повышенного риска канцерогенеза, особенно при длительном применении. В большинстве рекомендаций фототерапия не рекомендуется как метод длительного лечения.

Системные методы лечения

В отдельных клинических наблюдениях назначение внутривенных иммуноглобулинов проявляло положительный эффект и хорошую переносимость. Однако из-за ограниченного числа данных и отсутствия долгосрочных исследований их применение оно не рекомендовано в стандартной практике (Mocarska M. et al., 2025).

Биологическая терапия

Ингибиторы IL-17 (секукинумаб) — уменьшают выраженность зуда при применении местных кортикостероидов. Кроме того, применение препарата повышало скорость роста у детей во время их 6-месячного наблюдения. Секукинумаб — человеческое моноклональное антитело, связывающее IL-17A и предотвращающее его взаимодействие с рецептором, что позволяет уменьшать выраженность воспалительной активности. Несмотря на перспективность, данные ограничены небольшими сериями случаев и отсутствием контролируемых исследований.

Клинические наблюдения назначения секукинумаба:

• описано применение секукинумаба подкожно у 4 пациентов, 2 из которых были детьми с ихтиозиформной эритродермией. Дозу препарата подбирали исходя из их массы тела — 75 мг при <25 кг, 150 мг при 25–50 кг и 300 мг при >50 кг на исходном уровне и на 1–4-й неделе, затем ежемесячно. Пациенты сохраняли стандартный уход за кожей и применяли местные стероиды только при обострениях. Оценка эффективности проводилась через 3 и 6 мес с помощью индекса площади и степени тяжести ихтиоза (Ichthyosis Area and Severity Index — IASI; Dermatology Life Quality Index — DLQI), детского DLQI и 5-D шкалы зуда. Через 3–6 мес отмечалось уменьшение выраженности всех показателей, с наибольшим эффектом у детей. Также отмечалось уменьшение выраженности зуда, частоты применения стероидов и повышение темпов роста у 2 детей к 6-му месяцу терапии;
• описан случай 16-летнего пациента с эритематозными шелушащимися бляшками на лице, туловище и конечностях. Секукинумаб вводили подкожно 300 мг еженедельно в течение 4 нед, затем 300 мг ежемесячно. Через 4 нед фиксировалось заметное уменьшалась выраженность эритемы на лице, а полное разрешение — через 3 года лечения.

Ингибиторы IL-12/23 (устекинумаб). Рецептор IL-12β1 экспрессируется на поверхности кератиноцитов и активируется IL-12 и IL-23. Связывание с IL-12 запускает иммунный ответ TH1, тогда как IL-23 инициирует ответ TH17. Устекинумаб — человеческое моноклональное антитело, связывающее субъединицу p40, общую для IL-12 и IL-23, предотвращая их взаимодействие с рецептором IL-12β1 и подавляя соответствующие иммунные каскады. В медицинской литературе описана терапия устекинумабом 15-летней пациентки с генерализованным мелкочешуйчатым шелушением и полициклическими бляшками на туловище и нижних конечностях, резистентными к стандартной терапии. Пациентка получала подкожные инъекции устекинумаба в дозе 45 мг (0,75 мг/кг массы тела) на исходном уровне, на 4-й неделе, а затем каждые 12 нед. Авторы исследования отметили уменьшение выраженности кожных проявлений после 2-й дозы и стойкую ремиссию через 1 год терапии.

Омализумаб, моноклональное антитело против IgE — способствует уменьшению выраженности аллергических проявлений у взрослого пациента.

Воздействие на IL-4Rα и IL-13. IL-4 и IL-13 играют ключевую роль в TH2-опосредованном иммунном ответе при синдроме Нетертона. Дупилумаб взаимодействует с альфа-субъединицей рецептора IL-4, которая входит в состав рецепторов как IL-4, так и IL-13, тем самым блокируя сигнальные пути, опосредуемые этими цитокинами.

Ингибиторы TNF-α (инфликсимаб) не рекомендованы при синдроме Нетертона из-за повышенного риска кожных неоплазий и инфекций. В современных рекомендациях по лечению врожденного ихтиоза применение биологических агентов предлагается только при тяжелых эритродермических формах (Pontone M. et al., 2022).

Перспективные направления терапии

Учитывая гиперактивацию сериновых протеаз (особенно KLK5) при синдроме Нетертона, ведется разработка селективных ингибиторов KLK5, направленных на восстановление баланса протеазной активности.

Кроме того, получены обнадеживающие результаты при экспериментальной генной терапии, основанной на применении аутологичных кератиноцитов, трансдуцированных лентивирусным вектором, несущим ген SPINK5. В исследовании I фазы продемонстрированы безопасность метода и способность восстановить экспрессию белка LEKTI. Хотя этот подход пока находится на раннем этапе разработки, он представляет собой многообещающее направление таргетной терапии синдрома Нетертона, направленное на коррекцию его первопричины — дефицита LEKTI (Mocarska M. et al., 2025).

Осложнения синдрома Нетертона

Синдром Нетертона ассоциирован со множественными системными и локальными осложнениями, которые могут возникать на разных этапах жизни пациента:

• инфекции кожи — вследствие дефекта эпидермального барьера отмечается повышенная восприимчивость к бактериальным (Staphylococcus aureus), вирусным (Herpes simplex, Molluscum contagiosum) и грибковым инфекциям;
• системные инфекции — новорожденные и младенцы с тяжелой формой эритродермии подвержены сепсису, бронхопневмонии и инфекциям верхних дыхательных путей;
• рецидивирующие инфекции — связаны с комбинацией иммунной дисрегуляции и нарушенного барьерного контроля кожи;
• задержка роста и дефицит массы тела — диагностируют у детей с тяжелой формой заболевания, что обусловлено хронической потерей жидкости через поврежденный кожный барьер и повышенные метаболические затраты;
• гипернатриемическая дегидратация — возможна в раннем возрасте при обширной эритродермии;
• атопические проявления — экземоподобные поражения кожи, аллергический ринит, бронхиальная астма, пищевая аллергия;
• иммунодефицит;
• хроническая эритродермия и шелушение сохраняются на протяжении всей жизни, хотя степень тяжести симптомов может снижаться с возрастом;
• повышенный риск рака кожи, особенно при длительно выраженном воспалении и использовании фототерапии или системных иммунодепрессантов;
• при тяжелых формах заболевания — хроническая диарея и мальабсорбция.

Профилактика синдрома Нетертона

Синдром Нетертона является генетическим заболеванием, поэтому первичная профилактика (предотвращение развития болезни) невозможна. Однако существуют меры профилактики осложнений и поддерживающей терапии, которые помогают уменьшить выраженность проявлений и повысить качество жизни пациентов:

• генетическое консультирование — для семей с известными случаями синдрома Нетертона рекомендовано консультирование до планирования беременности;
• пренатальная диагностика — возможно выявление патогенных вариантов в гене SPINK5 на 10–12-й неделе беременности с помощью амниоцентеза или неинвазивного пренатального тестирования;
• предимплантационная диагностика — для семей, проходящих экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО), можно использовать генетический скрининг эмбрионов на SPINK5;
• систематический уход за кожей — регулярное использование увлажняющих средств и окклюзионных эмолентов для поддержания барьерной функции кожи;
• антисептические процедуры — обработка кожи хлоргексидином, полигексанидом или октенидином 2–3 р/нед для предотвращения развития инфекций;
• контроль выраженности воспалений — кратковременное применение низкоактивных местных стероидов или ингибиторов кальциневрина при обострениях;
• защита от ультрафиолета — ограничение длительного пребывания на солнце и осторожное применение фототерапии, чтобы снизить риск фотоповреждения и рака кожи;
• профилактика инфекций: регулярный мониторинг иммунного статуса, уровня IgE и эозинофилов в плазме крови; своевременное лечение инфекций, вакцинация;
• предотвращение дегидратации у младенцев и детей с обширной эритродермией;
• регулярное наблюдение педиатром, эндокринологом и диетологом при задержке роста;
• обучение семьи — инструктаж по ежедневному уходу за кожей, распознаванию признаков инфекции и обострений;
• онкологический контроль — регулярное наблюдение дерматолога для ранней диагностики потенциальных злокачественных изменений кожи.

Прогноз синдрома Нетертона

Дисфункция кожи и аномалия волос при синдроме Нетертона сохраняются в течение всей жизни, однако выраженность симптомов часто уменьшается с возрастом. Тем не менее патология в младенческом возрасте может осложняться тяжелым течением инфекций, электролитными нарушениями и другими жизнеугрожающими состояниями, приводящими к высокому летальному исходу в первые годы жизни.