Рак яичников (РЯ) — это злокачественное заболевание, которое часто диагностируют у женщин в период постменопаузы, реже у женщин в возрасте младше 40 лет.

РЯ часто выявляют на поздних стадиях, что осложняет лечение и снижает общую выживаемость пациентов. Средний возраст установления диагноза составляет 60–65 лет.

Согласно данным Центров по контролю и профилактике заболеваний в США (Centers for Disease Control and Prevention — CDC), РЯ — основная причина летального исхода у женщин и 2-я причина по распространенности гинекологических злокачественных новообразований в США.

Во всем мире злокачественная опухоль яичников занимает 3-е место по распространенности среди гинекологической онкопатологии.

РЯ является 5-й по частоте причиной летального исхода от любого вида рака у женщин в США и 8-й причиной летального исхода в мире.

Повышенный уровень летальных исходов от РЯ, вторичный по отношению к неспецифическим клиническим симптомам заболевания и отсутствию методов профилактического скрининга, приводит к поздней диагностике онкопатологии (Arora T. et al., 2024).

Классификация РЯ

РЯ включает эпителиальные и неэпителиальные злокачественные новообразования яичников. Эпителиальный РЯ — наиболее распространенный тип (диагностируют в 95% всех случаев), неэпителиальный РЯ (например герминогенный, стромальный рак полового тяжа и мелкоклеточный РЯ) выявляют в 5% всех случаев.

Согласно данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), существует 5 основных гистотипов РЯ:

• серозная карцинома высокой степени злокачественности (составляет 68% всех случаев) — может проявляться карциноматозом брюшины, асцитом и/или формированием патологической массы в тазовой полости, связана с мутациями BRCA и ее часто диагностируют на поздней стадии развития;
• светлоклеточная карцинома (12%) — может проявляться паренхиматозными метастазами (в печень и легкие); ассоциирована с мутацией ARID1A и PIK3CA, может быть связана с гиперкоагуляцией и гиперкальциемией;
• эндометриоидная карцинома (11%) — может ассоциироваться с эндометриозом, связана с мутациями PTEN, ARID1A и PIK3CA;
• муцинозная карцинома (3%) — часто диагностируют у пациентов молодого возраста на ранней стадии заболевания, ассоциирована с мутациями KRAS;
• серозная карцинома низкой степени злокачественности (3%) — развитие опухоли связано с мутациями KRAS и BRAF; диагностируют у лиц молодого возраста (43–55 лет) на ранней или поздней стадии проявления (Matulonis U.A. et al., 2016). Согласно результатам исследования, серозный РЯ высокой степени может возникать в фаллопиевой трубе на основании изменений дистального эпителия при интраэпителиальной карциноме фаллопиевой серозной трубы (Arora T. et al., 2024).

Эпидемиология РЯ

Согласно результатам исследований, риск развития РЯ у женщины в течение жизни в возрасте до 95 лет составляет 1,1%. В США в 2022 г. диагностировано более 19 000 новых случаев РЯ, а количество летальных исходов от РЯ оценивается более чем в 12 000.

Заболеваемость различными подтипами РЯ варьирует в зависимости от возраста женщины:

• заболеваемость высокозлокачественным серозным РЯ наиболее высока у женщин в возрасте 60–65 лет;
• заболеваемость низкозлокачественным эндометриоидным РЯ наиболее высока у женщин в возрасте 45–50 лет;
• светлоклеточный РЯ чаще диагностируют у женщин в возрасте 55–60 лет.

Самая высокая заболеваемость серозным РЯ высокой степени и эндометриоидным раком низкой степени — у неиспаноязычных женщин европеоидной расы; у женщин же монголоидной расы/тихоокеанского происхождения — выше заболеваемость светлоклеточным раком. У неиспаноязычных женщин негроидной расы самая низкая заболеваемость всеми подтипами РЯ (Arora T. et al., 2024).

Причины РЯ

Этиология РЯ до конца не изучена, однако установлено, что несколько факторов повышают риск развития злокачественной опухоли яичников.

К факторам риска РЯ относят:

• пожилой возраст;
• семейный анамнез (положительная личная или семейная история рака груди или яичников);
• генетические изменения (мутации герминогенных генов BRCA1 и BRCA2 являются наиболее значимыми известными генетическими факторами риска РЯ, и каждую из мутаций диагностируют у 17% всех пациентов. Мутации в гене BRCA повышают риск развития других видов онкопатологии — рака молочной железы (BRCA1 и BRCA2), поджелудочной железы (BRCA2), меланомы (BRCA2) и, возможно, серозного рака эндометрия (BRCA1). Большинство подтипов эпителиального РЯ связаны с мутациями герминогенных генов BRCA, муцинозные подтипы — редко связаны с мутациями герминогенных генов. Другие мутации зародышевой линии в генах, участвующих в репарации ДНК, могут повышать риск развития РЯ, включая гены, которые являются частью ВRCA пути анемии Фанкони, такие как RAD51C, RAD51D, BRIP1, BARD1 и PALB2. Также могут повысить риск развития РЯ унаследованные мутации в других генах, участвующих в репарации ДНК, таких как CHEK2, MRE11A, RAD50, ATM и TP53 при синдроме Ли — Фраумени, STK11 — при синдромах Пейтца — Егерса и Линча) (Matulonis U.A. et al., 2020);
• раннее наступление менархе;
• позднее наступление менопаузы (в возрасте 55 лет и позже);
• отсутствие рождения детей (у нерожавших женщин риск РЯ на 24% выше по сравнению с женщинами, у которых был 1 ребенок. У нерожавших женщин риск развития эндометриоидного РЯ на 50% выше чем у рожавших женщин, а риск светлоклеточного рака — выше на 70%. Связь между деторождением и РЯ — в эндокринных и метаболических факторах);
• употребление в пищу продуктов с высоким содержанием насыщенных жиров (у женщин, употребляющих продукты с высоким содержанием насыщенных жиров, риск РЯ повышается более чем в 6 раз. Распространенность РЯ выше в западных частях Европы и Северной Америки по сравнению со странами Средиземноморья в Европе, включая Испанию, Италию и Грецию. Одним из объяснений является то, что диета в странах Средиземноморья содержит больше клетчатки и мононенасыщенных жиров по сравнению с западной диетой, которая содержит больше насыщенных жиров животного происхождения и меньше клетчатки. Диета может потенциально влиять на продолжительность жизни яичников и уровень половых гормонов, и, как следствие, влияет на сроки наступления естественной менопаузы);
• ожирение (у женщин в период постменопаузы с увеличением массы тела на 5 кг, которые не применяют или применяют заместительную гормональную терапию в низких дозах, — риск РЯ повышается на 13%. Ожирение связано с повышенным риском развития эндометриоидных и муцинозных карцином);
• использование талька для личной гигиены промежности (считается, что частицы талька приводят к развитию РЯ, нарушая поверхность эпителиальной ткани яичника при миграции через репродуктивный канал);
• курение (у курящих женщин риск развития муцинозных пограничных злокачественных опухолей яичников на 83–125% выше, чем у некурящих женщин. Риск развития светлоклеточного и эндометриоидного РЯ ниже у курящих женщин, другие типы РЯ не связаны с курением табака. Курение уменьшает возраст наступления менопаузы, уменьшая количество менструальных циклов, тем самым снижая канцерогенный эффект эстрогена. Кроме того, у курильщиков табака более низкий уровень эндогенного эстрогена в плазме крови и/или более высокий уровень андрогена в плазме крови по сравнению с некурящими);
• эндометриоз (связан с развитием эндометриоидного и светлоклеточного РЯ, а также с низкодифференцированными РЯ);
• бесплодие (риск РЯ повышается на 60% в когорте бесплодных женщин);
• лучевая терапия (риск РЯ повышается среди женщин с раком молочной железы, что связано с применением лучевой терапии. Ионизирующее излучение может повредить клеточную мембрану и компоненты клетки, включая молекулу ДНК, что приводит к геномной нестабильности и обусловливает развитие рака. Низкая доза радиации (например маммография, компьютерная томография) вызывает незначительное увеличение объема повреждений ДНК и/или хромосомных аберраций. Высокие дозы радиации, используемые при лечении некоторых опухолей, могут вызвать необратимые повреждения ДНК здоровых клеток, а неспособность их восстановления инициирует развитие РЯ);
• депрессивные расстройства;
• заместительная гормональная терапия (у женщин, которые постоянно применяют безальтернативную заместительную терапию эстрогенами, диагностировали 43%-ное повышение распространенности эпителиального РЯ) (Ali A.T. et al., 2023).

У женщин в возрасте младше 40 лет РЯ диагностируют при наследственном статусе рака молочной железы и яичников (Ali A.T. et al., 2023).

Факторы защиты от РЯ

Факторы, влияющие на овуляцию, связаны со снижением риска развития РЯ, в том числе:

• применение оральных контрацептивов (снижает риск развития РЯ у лиц с мутацией герминальной линии BRCA1, а также у женщин без генетической предрасположенности. Согласно результатам исследования отмечено снижение РЯ на 0,54% в течение жизни при применении оральных контрацептивов в течение 5 лет. Применение оральных контрацептивов связано со снижением развития серозных, эндометриоидных и светлоклеточных карцином, но не муцинозных карцином) (Matulonis U.A. et al., 2020);
• двустороннее перевязывание труб или сальпингэктомия (односторонняя овариэктомия связана с 30%-ным снижением риска развития РЯ. Двусторонняя овариэктомия эффективна для снижения риска РЯ у женщин с генетической предрасположенностью. Перевязка маточных труб связана со снижением риска развития светлоклеточной и эндометриоидной карциномы, а гистерэктомия связана со снижением риска развития светлоклеточной карциномы);
• кормление грудью;
• многоплодие (Arora T. et al., 2024).

Стадии РЯ

Согласно данным Международной федерации акушерства и гинекологии (International Federation of Gynecology and Obstetrics — FIGO) различают 4 стадии РЯ (табл. 1).

Также существует соответствие стадирования РЯ по FIGO со стадиями Американского объединенного комитета по онкологическим заболеваниям (American Joint Committee on Cancer — AJCC) и стадиями TNM (tumor, nodus и metastasis) (табл. 2).

Симптомы РЯ

РЯ иногда может быть выявлен случайно у пациентов без наличия симптомов. Ранняя стадия заболевания протекает бессимптомно или в легкой форме, при которой симптомы больная часто игнорирует.

У большинства пациенток РЯ проявляется неспецифическими симптомами, включая:

• чувство полноты в животе;
• боль в животе;
• вздутие живота;
• тошноту и рвоту;
• желудочно-кишечный рефлюкс;
• запор;
• раннее насыщение;
• усталость;
• одышку (в результате обширного внутрибрюшного рака с асцитом, вызывающим давление на диафрагму, плевральные выпоты и/или эмболию легочной артерии);
• нарушение мочеиспускания;
• боль в спине;
• диспареунию (болезненный половой акт);
• уменьшение массы тела (Matulonis U.A. et al., 2016).

Диагностика РЯ

При обследовании врачу необходимо провести физическое обследование, включая аускультацию легких, пальпацию груди и живота, а также ректовагинальное обследование натощак.

Рекомендовано пальпировать шейные, надключичные, подмышечные и паховые лимфатические узлы.

При тазовом обследовании в дополнение к бимануальному обследованию следует визуально осмотреть промежность, шейку матки и влагалище. Нерегулярные, твердые, фиксированные и узловатые массы или асцит должны побудить к дальнейшей оценке с помощью визуализационных исследований.

На поздних стадиях врач может пальпировать патологическую массу в тазу, диагностировать асцит или ослабленные дыхательные шумы (через плевральный выпот). Редко в результате метастазирования врач может пальпировать твердый пупочный или околопупочный узел (узел сестры Марии Джозеф).

На наличие скрытого рака может указывать симптом Лезера — Трела (внезапная сыпь множественных себорейных кератом). При РЯ также можно диагностировать синдром Труссо (паранеопластическую тромбофилию).

Повышенные уровни циркулирующего паратиреоидного гормон-рилизинг-белка в плазме крови могут привести к гиперкальциемии, которая может проявляться в виде измененного психического состояния, усталости, запора, боли в животе, а также повышенной жажды и учащенного мочеиспускания (Arora T. et al., 2024).

Лабораторные исследования и биомаркеры

Лабораторные исследования должны включать:

• общий анализ крови;
• биохимический анализ крови;
• генетическое тестирование на BRCA1 и BRCA2 всем женщинам с эпителиальным РЯ, а у пациенток с подтипами светлоклеточного, эндометриоидного или муцинозного РЯ — молекулярное тестирование на MMRd;
• определение опухолевых маркеров в плазме крови.

При подозрении на РЯ рекомендовано определить опухолевые маркеры в плазме крови:

• хорионический гонадотропин человека;
• альфа-фетопротеин;
• карциноэмбриональный антиген (чтобы исключить злокачественные новообразования зародышевых клеток и желудочно-кишечного тракта);
• раковый антиген 125 (Cancer antigen — CA-125). Уровень CA-125 повышен в плазме крови только в 50% всех случаев заболевания на ранней стадии, поэтому чувствительность этого биомаркера ограничена. Специфичность и положительная прогностическая ценность выше у женщин в период постменопаузы, чем пременопаузы. Уровень CA-125 в плазме крови >35 МЕ/мл у женщины в период постменопаузы указывает на повышенный риск злокачественности. Однако CA-125 не является специфическим для РЯ, поскольку он также может быть повышен у беременных, неовариальными злокачественными новообразованиями и воспалительными заболеваниями (острое воспалительное заболевание органов малого таза, аденомиоз и эндометриоз);
• человеческий эпидидимальный белок 4 (Human epididymis protein 4 — HE4) — специфичность составляет 96%. HE4 также повышен в плазме крови при других злокачественных новообразованиях (раке эндометрия и аденокарциномах легких). При РЯ на ранней стадии более высокую чувствительность имеет HE4, при РЯ на поздней стадии более высокую чувствительность имеет CA-125;
• CA15-3 (онкомаркер молочной железы — Cancer antigen 15-3) — как дополнительная диагностика;
• CA72-4 (онкомаркер желудка — Cancer antigen 72-4) — как дополнительная диагностика (Arora T. et al., 2024).

Инструментальные методы диагностики РЯ

Трансвагинальная визуализация

Трансвагинальное ультразвуковое исследование (УЗИ) — начальный метод визуализации пациента, что связано с возможностью визуализировать отличительные признаки доброкачественного и злокачественного заболевания. Результаты, соответствующие РЯ, включают папиллярные или солидные компоненты, неровности, асцит и высокоцветной доплеровский поток.

У 20% всех пациентов с придатковым образованием характерны неоднозначные результаты, в этом случае рекомендуется дополнительная визуализация (магнитно-резонансная томография — МРТ).

Существует система стратификации риска УЗИ O-RADS (Ovarian-Adnexal Reporting and Data System) (табл. 3), с помощью которой на основе результатов УЗИ принимаются решения по лечению пациента (Andreotti R.F. et al., 2019).

МРТ

МРТ показана у пациентов с неоднозначными результатами трансвагинального УЗИ или диагностикой CA-125 в плазме крови в пределах нормы.

Подобно методу стратификации УЗИ O-RADS, существует система МРТ O-RADS (O-RADS MRI), также называемая системой оценки Adnex MR (adnexal lesions magnetic resonance imaging — МРТ поражений придатков матки) (табл. 4). Основная цель этой стратификации — помощь врачу в принятии предоперационных решений, включая необходимость и объем хирургического вмешательства (Sadowski E.A. et al., 2019).

КТ

Для оценки степени тяжести заболевания и для предоперационного планирования рекомендовано КТ брюшной полости, таза и грудной клетки. Например, обширное поражение лимфатических узлов может быть противопоказанием к операции у некоторых пациентов.

Для определения поражения лимфатических узлов при оценке метастазов лимфатических узлов и брюшины и рецидива заболевания — рекомендована позитронно-эмиссионная компьютерная томография (ПЭТ-КТ) (Engbersen M.P. et al., 2021).

Лечение РЯ

Подходы к лечению основаны на наличии сопутствующих заболеваний и предыдущем лечении, а также стадии и гистологии опухоли.

Хирургическое лечение РЯ:

• гистерэктомия (операция по удалению матки и иногда шейки матки);
• односторонняя сальпинго-оофорэктомия (удаление одного яичника и одной фаллопиевой трубы);
• двусторонняя сальпинго-оофорэктомия (удаление обоих яичников и обеих фаллопиевых труб);
• оментэктомия (удаление сальника);
• биопсия лимфатического узла (удаление всего или части лимфатического узла с дальнейшим гистологическим исследованием на наличие раковых клеток).

Согласно данным Руководства по хирургическому лечению РЯ от Европейского общества гинекологической онкологии (European Society of Gynecological Oncology — ESGO), представлены следующие рекомендации:

Хирургическое лечение РЯ стадии I–II:

• рекомендовано выполнять лапаротомию по средней линии;
• при I стадии может быть выполнена лапароскопическая операция;
• важно избегать разрыва интактной первичной опухоли с разлитием опухолевых клеток во время иссечения и забора образца;
• следует избегать интраоперационного разрыва аднексального образования;
• рекомендованы — тотальная гистерэктомия и двусторонняя сальпинго-оофорэктомия;
• пациенткам в пременопаузе, желающим сохранить фертильность, необходимо рекомендовать операцию по сохранению фертильности (одностороннюю сальпинго-оофорэктомию);
• рекомендовано визуально оценить всю брюшную полость;
• провести промывание брюшины;
• если в тазу, параколической и поддиафрагмальной областях не обнаружено диссеминации опухолевых клеток, рекомендована слепая биопсия брюшины;
• рекомендовано провести оментэктомию;
• двустороннее иссечение тазовых и парааортальных лимфатических узлов до уровня левой почечной вены (за исключением муцинозных аденокарцином I стадии экспансивного типа);
• если во время операции по поводу «доброкачественного» заболевания обнаружена ранняя карцинома, рекомендовано повторное хирургическое вмешательство, если пациент не был тщательно обследован.

Хирургическое лечение РЯ стадии III–IV:

• рекомендована лапаротомия по средней линии;
• полная резекция видимой опухоли;
• метастатическое заболевание (стадия IVB) может быть резектабельным;
• не подлежат резекции — центральные или мультисегментарные паренхиматозные метастазы печени, множественные паренхиматозные метастазы легких, нерезектабельные метастазы в лимфатических узлах и множественные метастазы в головном мозге;
• пациентам должно быть предложено хирургическое удаление максимально возможной части опухоли (debulking surgery);
• возможна отсроченная debulking surgery после более чем 3 циклов неоадъювантной химиотерапии;
• пациент с неоперабельной опухолью, прогрессирующей во время неоадъювантной химиотерапии, не должен быть оперирован.

Критерии когда хирургическое удаление максимально возможной части опухоли (debulking surgery) противопоказано:

• диффузная глубокая инфильтрация корня брыжейки тонкой кишки;
• диффузный карциноматоз тонкой кишки, когда резекция приведет к синдрому короткой кишки (остаток кишки <1,5 м);
• диффузное вовлечение/глубокая инфильтрация желудка/двенадцатиперстной кишки (возможно ограниченное иссечение) и головки или средней части поджелудочной железы (хвост поджелудочной железы может быть резецирован);
• вовлечение в процесс truncus coeliacus, печеночных артерий, левой желудочной артерии (возможна резекция truncus coeliacus).

Химиотерапевтическое лечение рака яичников

В зависимости от стадии рака яичников, рекомендованы различные схемы химиотерапии (табл. 5). Современным стандартом лечения опухолей поздних стадий является послеоперационная комбинированная внутрибрюшинная и внутривенная химиотерапия, которая увеличивает медиану выживаемости на 12 мес по сравнению с только внутривенной (в/в) химиотерапией.

Прогноз РЯ

Выживаемость и частота рецидивов РЯ зависят от стадии заболевания на момент установления диагноза. Более половины пациенток с РЯ имеют метастазы на момент установления диагноза. 5-летняя выживаемость при РЯ на ранней стадии составляет 93,1%, в то время как при онкопатологии на поздней стадии — 30,8%. Риск рецидива при РЯ I стадии составляет <10%, в то время как рецидив заболевания диагностируют у 90% всех женщин с РЯ IV стадии (Arora T. et al., 2024).