Острый лимфобластный лейкоз: определение

Острый лимфобластный лейкоз (сокр. ОЛЛ) — это злокачественное онкологическое заболевание системы кроветворения, характеризующееся неконтролируемой пролиферацией клеток-предшественников (лимфобластов) Т- и В-лимфоцитов с замещением нормальных клеток костного мозга и развитием его недостаточности.

ОЛЛ: этиология

Этиология ОЛЛ неизвестна. Тем не менее с развитием ОЛЛ связывают воздействие некоторых факторов окружающей среды, таких как бензол, ионизирующее излучение, химиотерапия или лучевая терапия, назначение которых предшествовало развитию заболевания.

ОЛЛ не считается семейным заболеванием, поэтому программы скрининга по его выявлению в детском возрасте не разработаны (Puckett Y., Chan O., 2023).

ОЛЛ: патофизиология

Молекулярные и цитогенетические аномалии при ОЛЛ. Транслокации (t). Наиболее распространенной цитогенетической аномалией, диагностируемой у больных с ОЛЛ, является филадельфийская хромосома (Ph), возникающая в результате реципрокной транслокации t(9;22)(q34;q11), при которой происходит слияние гена BCR, расположенного на 22-й хромосоме, с геном ABL1, расположенным на 9-й хромосоме и кодирующим соответствующий белок — тирозинкиназу ABL1. Результатом этой транслокации является конститутивная активация гена ABL1, но точный механизм, благодаря которому эта активность приводит к развитию ОЛЛ, полностью не установлен.

Слияние генов BCR и ABL1 ассоциируется как с ОЛЛ, так и с хроническим миелоидным лейкозом (ХМЛ), при этом имеющаяся разница в точке разрыва гена BCR отличает эти заболевания.

В частности, при ОЛЛ обычно выявляют белок BCR-ABL с меньшей молекулярной массой (≈190 кДа), тогда как для ХМЛ характерно наличие белка BCR-ABL с большей молекулярной массой (≈210 кДа).

Частота определения у пациента Ph при ОЛЛ повышается с возрастом: ее наличие фиксируют в 5% случаев ОЛЛ у детей и в 25% случаев ОЛЛ у взрослых.

Также к транслокациям, определяемым при В-клеточном ОЛЛ, относятся:

• t(4;11)(q21;q23), определяемая в 7% случаев, при которой происходит транслокация генов KMT2A (син. MLL) и AF4. Ее наличие у пациента ассоциируется с неблагоприятным прогнозом;
• t(18;14)(q24;q32), определяемая в <5% случаев заболевания, при которой происходит транслокация генов MYC (син. c–Myc) и IgH. Указанная транслокация ассоциируется с лейкемическим вариантом лимфомы Беркитта.

Т-клеточные варианты ОЛЛ часто ассоциируются с транслокациями генов, расположенных на 7-й и 14-й хромосомах и кодирующих энхансеры (усилители) Т-клеточного рецептора.

Другими наиболее часто определяемыми цитогенетическими аномалиями, при ОЛЛ являются такие делеции (del):

• del(9p) — в 5–9% случаев;
• del(6q) — в 5–7 % случаев;
• del(13q)ؘ — в 3–5% случаев.

Мутации. При проведении целевой полногеномной оценки случаев ОЛЛ исследователи выявили повторяющиеся мутации в дополнение к тем, которые были уже определены в ходе цитогенетического исследования.

Наиболее распространенными мутациями являются мутации генов PAX5 и IKZF1, определяемые в 30 и 25% всех случаев ОЛЛ соответственно, и мутации гена NOTCH1 — в 35% всех случаев ОЛЛ.

Форму ОЛЛ с высоким (неблагоприятным) риском, которую называют Ph-подобный ОЛЛ, диагностируют у 20–25% всех пациентов с ОЛЛ. При наличии у пациента этой формы ОЛЛ в лейкозных клетках отсутствует классическая транслокация t(9;22)(q34;q11)), а вместо нее определяются активирующие киназы мутации других генов, которые кодируют белки того же сигнального пути, включая ген CRLF2, часто в сочетании с мутациями гена JAK2 (Walter R.B., Appelbaum F.R., 2024).

ОЛЛ: клиническая картина

Начальные клинические проявления ОЛЛ обычно бывают неспецифическими и кратковременными.

Пациенты с ОЛЛ могут предъявлять жалобы на общее недомогание, утомляемость, раздражительность, снижение или отсутствие аппетита, перемежающуюся субфебрильную температуру тела, оссалгию и артралгию, особенно в суставах нижних конечностей.

Реже клинические проявления ОЛЛ отмечаются в течение нескольких месяцев, в основном они представлены симптомами со стороны костей или суставов, включая отек последних.

Оссалгия может быть достаточно сильной, чтобы быть причиной ночного пробуждения больного.

По мере прогрессирования заболевания симптомы / признаки недостаточности костного мозга становятся все более выраженными.

У пациентов постепенно развиваются бледность кожи, могут отмечаться кровоподтеки на коже, петехиальная сыпь, кровотечения из полости рта или носа. У пациента могут диагностировать лихорадку, причиной которой могут быть как инфекция, так и лейкоз.

Лейкозная инфильтрация внутренних органов может вызвать лимфаденопатию, гепатоспленомегалию, увеличение яичек (у лиц мужского пола) или поражение центральной нервной системы (ЦНС) в виде краниальной нейропатии, головной боли или судорог.

Развитие дыхательной недостаточности может быть вызвано тяжелой анемией или компрессией дыхательных путей, увеличенными медиастинальными лимфатическими узлами (Friehling E.D. et al., 2024).

ОЛЛ: диагностика

В общем анализе крови пациентов с ОЛЛ фиксируют нормохромную нормоцитарную анемию и тромбоцитопению. Следует отметить, что анемию и тромбоцитопению диагностируют почти у всех пациентов с острыми лейкозами.

У ≈25% пациентов с острыми лейкозами отмечают тяжелую тромбоцитопению (количество тромбоцитов — <20 000/мкл (<20·10⁹/л).

При острых лейкозах общее количество лейкоцитов в периферической крови варьирует и составляет:

• у ≈25% больных — >50 000 клеток/мкл (>50 · 10⁹клеток/л);
• у ≈50% больных — 5000–50 000 клеток/мкл (5 · 10⁹– 50 · 10⁹ клеток/л);
• у ≈25% больных — <5000 клеток/мкл (<5 · 10⁹клеток/л).

При микроскопическом исследовании мазка периферической крови в ней определяются лимфобласты. Тем не менее следует помнить, что при некоторых случаях ОЛЛ лимфобласты отмечают только в костном мозге.

При ОЛЛ определяют следующие показатели биохимического анализа крови:

• концентрации общего, непрямого, прямого билирубина и креатинина в крови — для оценки функции печени и почек;
• концентрации мочевой кислоты, калия, кальция и фосфатов в крови — для определения наличия / отсутствия спонтанного синдрома лизиса опухоли (СЛО);
• концентрацию глюкозы в крови, особенно в случае применения глюкокортикостероидов (ГКС) больными с ОЛЛ.

Перед проведением люмбальной пункции пациенту проводят исследование коагуляционного гемостаза для оценки риска развития синдрома внутрисосудистого свертывания крови (ДВС-синдрома).

В период установления диагноза могут выполнять люмбальную пункцию для оценки степени поражения ЦНС, а также начала профилактического лечения поражений ЦНС.

С помощью проточной цитометрии определяют популяции циркулирующих патологически измененных (аномальных) клеток. В большинстве клеток-предшественников В-лимфоцитов содержится антиген CD19. У незрелых лейкозных бластных клеток должны отсутствовать поверхностные иммуноглобулины. Обычно эти клетки экспрессируют антиген CD34 и положительно окрашиваются для распознания терминальной дезоксинуклеотидилтрансферазой (ТдТ). В большинстве случаев наличие цитоплазматических антигенов CD3 и CD7 указывает на незрелую линию Т-клеток. Также является возможным выявление аберрантных миелоидных маркеров (CD13, CD33).

При проведении цитохимического окрашивания все бластные клетки при ОЛЛ являются отрицательными по миелопероксидазе и эстеразе.

При проведении цитогенетических исследований определяют важные категории ОЛЛ, среди которых наиболее значимый — статус наличия или отсутствия филадельфийской хромосомы, то есть Ph(+) ОЛЛ (положительный) или Ph(–) ОЛЛ (отрицательный) по филадельфийской хромосоме, поскольку лечение этих ОЛЛ происходит по-разному.

Статус наличия или отсутствия филадельфийской хромосомы можно быстро определить с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) или флуоресцентной гибридизации in situ (FISH). Этот статус необходимо определить в течение 24–48 ч после установления диагноза ОЛЛ.

Генетическое профилирование для Ph-подобных ОЛЛ (генетический профиль указанных ОЛЛ является подобным таковому при Ph(+) ОЛЛ, но без аномалии t(9;22)(q34;q11) или мутаций гена IKZF1) может предоставить врачу дополнительную информацию для прогнозирования.

Ph-подобные ОЛЛ могут отвечать на терапию ингибиторами тирозинкиназы, и их динамика больше напоминает таковую у Ph(+) ОЛЛ.

Рентгенологическое исследование и/или компьютерную томографию органов грудной клетки выполняют при наличии у пациента лихорадки или других жалоб со стороны дыхательной системы, а также с целью выявления увеличенных медиастинальных лимфатических узлов (Roberts T.F. 2022; Walter R.B., Appelbaum F.R., 2024).

ОЛЛ: лечение

При подозрении на ОЛЛ врачу первичного контакта (врачу-педиатру, врачу-терапевту или врачу общей практики) необходимо направить пациента в специализированный онкогематологический центр для последующего обследования и лечения.

Для успешного лечения ОЛЛ применяют различные схемы химиотерапии, разделенные на несколько фаз (индукционная, консолидирующая и поддерживающая химиотерапия), а также проводят химиотерапию, действие которой направлено на профилактику осложнений со стороны ЦНС.

В состав индукционданой химиотерапии ОЛЛ входят антрациклиновые антибиотики, винкристин, L-аспарагиназа и глюкокортикостероиды (ГКС).

Применяемая в настоящее время консолидирующая химиотерапиия ОЛЛ, в протоколы которой включают различные химиотерапевтические средства, демонстрирует хорошие результаты.

В качестве поддерживающей химиотерапии назначают 6-меркаптопурин или метотрексат в лекарственных формах для перорального приема 1 р/нед или 1 р/мес.

Согласно большинству протоколов продолжительность химиотерапии при ОЛЛ составляет 2–3 года.

Профилактика поражений со стороны ЦНС проводится с помощью интратекального введения химиотерапевтических средств. Часто пациенту требуется проведение 8–16 процедур интратекального введения химиотерапевтических средств.

В настоящее время если у пациента диагностируют Ph(+) ОЛЛ (положительный), в этом случае в современные схемы химиотерапии включают ингибиторы тирозинкиназ, например такие как иматиниб, нилотиниб, дазатиниб или понатиниб.

Трансплантацию стволовых клеток иногда используют как метод лечения, при котором источник клеток крови у пациента (костный мозг) заменяют здоровыми стволовыми клетками-предшественниками клеток крови от совместимого здорового донора. Тем не менее учитывая постоянный положительный прогресс разработки и применения химиотерапевтических средств, роль трансплантации стволовых клеток при ОЛЛ постепенно снижается.

Перед переливанием пациенту с ОЛЛ любые препараты крови должны быть подвергнуты облучению во избежание развития реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ), которая часто приводит к летальному исходу.

Проведение спленэктомии при ОЛЛ необходимо в редких случаях. Спленэктомия может помочь увеличить количество тромбоцитов, но ее проведение не повлияет на исход ОЛЛ само по себе (Puckett Y. et al., 2023).

ОЛЛ: прогноз

Критериями благоприятного прогноза при ОЛЛ являются:

• возраст пациента до 30 лет;
• отсутствие у пациента цитогенетических аномалий;
• количество лейкоцитов <30 000 клеток/мкл (<30 · 10⁹клеток/л).
• полная ремиссия в течение 4 нед;
• наличие высокой гипердиплоидии с 51–65-й хромосомами у детей;
• наличие транслокации t(12;21)(p13;q22) у детей.

К критериям неблагоприятного прогноза при ОЛЛ относятся:

• возраст пациента старше 60 лет;
• наличие у пациента цитогенетических аномалий: транслокаций t(9;22)(q34;q11) или t(4;11)(q21;q23);
• невозможность достижения ремиссии в течение 4 нед;
• наличие бластных клеток — предшественников В-лимфоцитов >100 000 клеток/мкл (>100 · 10⁹клеток/л).