Что такое гемофилия В?

Гемофилия — это наследственное заболевание человека, проявляющееся обычно в детском возрасте в виде аномальных кровотечений.
Гемофилия В — орфанная патология, обусловленная дефектом гена F9, который приводит к недостаточной выработке фактора свертывания крови IX.

Почему гемофилия в основном проявляется у мужчин?

Гемофилия B преимущественно наследуется по Х-сцепленному рецессивному типу наследования. В то же время возможно развитие заболевания вследствие спонтанной мутации de novo. Таким образом, заболевание преимущественно диагностируют у мужчин, но может изредка выявляться и у женщин. У некоторых пациенток симптомы проявляются, если они наследуют мутированные аллели от обоих родителей или в результате лионизации, когда одна Х-хромосома инактивируется. У женщин-носителей могут время от времени фиксироваться кровотечения. Гетерозиготные женщины с генетической мутацией F9 могут иметь различные уровни фактора IX, а у женщин с уровнем 50% или выше нормы обычно симптомы отсутствуют.

Мужчины передают ген своим дочерям, но не сыновьям. Вероятность передачи дефектного гена потомству от женщины-носителя — 50% как мальчикам, так и девочкам.

Ген фактора IX находится на длинном плече Х-хромосомы.

Кроме того, возможно развитие приобретенной формы гемофилии В, развивающейся в результате формирования аутоантител против фактора IX. При этом ингибиторные формы гемофилии В отмечают реже, чем при гемофилии А.

Гемофилия B, или болезнь Кристмаса, является второй по распространенности формой гемофилии.

Клинические проявления заболевания различаются по степени тяжести: у мужчин с тяжелой формой гемофилии В при рождении наблюдаются спонтанные и интенсивные кровотечения. У лиц с легкой формой кровотечение обычно развивается после травмы или оперативного вмешательства, и признаки гемофилии В могут проявиться только в более позднем возрасте.

Гемофилия В: этиология

Какой фактор крови снижен при гемофилии В?

Гемофилия А, В и С развивается в результате дефицита факторов свертывания крови VIII, IX и XI соответственно.

Фактор IX синтезируется в печени, для его синтеза необходим витамин К.

Гемофилию фиксируют во всем мире с частотой 1:25 000 населения в целом. Гемофилия В выявляется с частотой 3,8:100 000 взрослых мужчин и 5:100 000 новорожденных мальчиков. Заболеваемость одинаково распространена среди всех этнических групп. В определенных сообществах повышение частоты заболеваемости обусловливают близкородственные браки.

Существуют различные мутации гена F9, связанные с гемофилией B. В некоторых случаях мутация препятствует активности фактора, но не влияет на его продукцию.

Гемофилия B Лейдена развивается в результате редкой мутации промотора F9, а не кодирующей части гена. Эта мутация влияет на промоторную область гена, реагирующего на эстроген и тестостерон. Половое созревание инициирует экспрессию некоторых генов фактора IX. В результате у лиц с гемофилией B Лейдена уровень фактора IX может в конечном итоге оказаться на нижней границе нормального диапазона.

Выработка антител против факторов свертывания крови приводит к развитию приобретенной гемофилии В — чрезвычайно редкой форме гемофилии. У пациентов с приобретенной гемофилией обычно уже имеется аутоиммунное заболевание, злокачественное новообразование или инфекция, такая как вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или гепатит B или C.

Гемофилия В: патогенез

Повреждение сосуда вызывает вазоконстрикцию за счет высвобождения эндотелина и запуска рефлекса нервной стимуляции. Нарушение непрерывности сосудистой стенки инициирует серию каскадов, приводящих к свертываемости крови и образованию тромба. Первый этап процесса коагуляции включает формирование тромбоцитарной пробки, содержащей коллаген, обеспечивающий секрецию, прилипание и активацию тромбоцитов. Первичными рецепторами коллагена на тромбоцитах являются интегриновые гликопротеины GPIA/IIa и GPVI. Происходит дегрануляция тромбоцитов. Выделившиеся вещества привлекают дополнительные тромбоциты, способствуют вазоконстрикции и являются источником фактора фон Виллебранда (vWF) и фибриногена во время процесса свертывания крови.

После активации тромбоцитов рецептор GPIIb/IIIa на их поверхности претерпевает конформационные изменения, позволяющие им связываться с факторами Виллебранда и фибриногеном. Происходит агрегация тромбоцитов, формируются ложноножки, повышающие адгезивность. Ее повышение, в первую очередь, обусловливает связывание комплекса рецепторов поверхности тромбоцитов GPIb/IX/V с vWF. Связывание рецептора коллагена тромбоцитов GPa/IIa с фибриллами коллагена в матриксе повышает адгезию тромбоцитов.

Активируется каскад свертывания крови. Формирование фибриновой сетки для стабилизации тромбоцитарного тромба требует активации двух путей — внутреннего и внешнего. Коллаген, базальная мембрана, активированные тромбоциты и высокомолекулярный кининоген активируют внутренний путь, который включает факторы XII, XI, IX и VIII. Тканевой фактор (ТФ) активирует внешний путь, который включает фактор VII. Активация как внешних, так и внутренних путей приводит к активации комбинированного пути, состоящего из факторов X, V, II и I и формирующего стабильную фибриновую сетку. Фактор IX является частью внутреннего пути и вместе с фосфолипидами тромбоцитов, фактором VIII и ионами кальция формирует комплекс, способствующий активации фактора Х. Дефицит фактора IX приводит к дефектному каскаду свертывания крови и неадекватному формированию фибриновой сетки.

Гемофилия В: симптомы

Клиническое течение гемофилии В схоже с таковым при гемофилии А. Обычно гемофилия типа В протекает менее тяжело, чем гемофилия А. Так, по оценкам экспертов, гемартрозы и гематомы наблюдаются реже.

В каком же возрасте впервые проявляется кровоточивость при гемофилии В? Начало развития заболевания зависит от его тяжести. Так, при тяжелом течении гемофилии В первые симптомы фиксируют у детей сразу после рождения или в раннем детском возрасте. При легком течении патологии возможны проявления у лиц в более позднем возрасте, после травмы или оперативного вмешательства.

Степень дефицита фактора IX в крови определяет степень выраженности симптомов заболевания.

Тяжелая форма гемофилии

Характерен дебют у лиц в раннем возрасте и развитие спонтанных кровотечений.

Активность фактора IX в плазме крови составляет менее 1%.

У детей в период новорожденности и грудном возрасте симптомы могут развиваться после обрезания, внутримышечных инъекций вакцин, мелких травм слизистой оболочки ротовой полости или когда дети начинают ходить или ползать и травмируются об окружающие предметы, задевая их, или при падениях.

У лиц старшего возраста чаще отмечают желудочно-кишечные, почечные кровотечения, кровоизлияния в суставы, мышцы, центральную нервную систему и др.

Внутричерепное кровоизлияние является наиболее опасным для жизни проявлением, которое диагностируют у 3–4% пациентов с тяжелым течением гемофилии В. У новорожденных внутричерепное кровоизлияние проявляется судорогами, артериальной гипотензией, очаговыми симптомами, апноэ и нарушениями сосания. В более старшем возрасте могут наблюдаться такие симптомы внутричерепного кровоизлияния, как головная боль, тошнота и рвота, вялость. Экстракраниальные кровотечения, такие как подапоневротическое кровотечение и кефалогематома, также могут быть первым проявлением после родов.

Могут развиваться рецидивирующие гемартрозы.

Гемофилия умеренной тяжести

У пациентов с гемофилией умеренной тяжести уровень активного фактора варьирует в диапазоне ≥1%–≤5%. При этом характерно развитие кровотечений после травм, стоматологических процедур или операций в позднем детстве или во взрослом возрасте. В ¼ случаев могут фиксировать рецидивирующие суставные кровотечения, ведущие к развитию гемофилической артропатии.

Гемофилия легкой степени тяжести

У пациентов с легкой формой гемофилии активность фактора IX варьирует в пределах >5%–<40%. При этом кровотечение развивается только после значительной травмы или хирургического вмешательства. Спонтанные кровотечения не характерны и их отмечают редко.

Признаки гемартроза

Характерна болезненность, дефигурация, повышение температуры пораженных суставов, а также ограничение объема движений. При повреждении сустава повышается риск развития повторных кровотечений в данный сустав. Рецидивирующий гемартроз со временем приводит к эрозии суставного хряща и развитию гемофилической артропатии. Наиболее часто поражаются коленные, локтевые, голеностопные, плечевые, лучезапястные и тазобедренные суставы.

Также характерным симптомом являются гематомы в крупных группах мышц. Повторяющиеся кровотечения в мышцы или кости могут привести к образованию псевдоопухолей.

После стоматологических процедур или травмы у пациентов могут выявлять кровотечения из носа, слизистой оболочки полости рта, десен и уздечек. При гематомах стенки кишки развивается симптомокомплекс «острого живота». Возможно развитие непроходимости или инвагинации кишечника.

Частым симптомом является гематурия.

Диагностика гемофилии В

В диагностике гемофилии имеет значение состояние здоровья пациента, история болезни, семейный анамнез и данные лабораторных исследований.

Семейный анамнез гемофилии отмечают примерно в ²/₃ случаев.

Пациентам с известной семейной историей гемофилии или кровотечениями после травматического повреждения/медицинских манипуляций, интенсивность которых превышает ожидаемую, следует пройти исследования коагуляции — определение протромбинового времени (ПВ), активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) и уровня тромбоцитов у пациентов с подозрением на гемофилию.

Анализ крови на коагулограмму при гемофилии В

У пациентов с гемофилией В фиксируют удлиненное АЧТВ, нормальное ПВ и нормальный уровень тромбоцитов, что указывает на нарушение внутреннего пути коагуляции.

Поскольку беременность и стресс могут обусловливать повышение уровня активности фактора IX, важно определить эти показатели в динамике.

У пациентов с легкой недостаточностью фактора IX может отмечаться нормальное АЧТВ.

Определение активности фактора IX показано у мужчин с семейным анамнезом гемофилии, пациентов без известного семейного анамнеза, но с клиническим анамнезом, соответствующим гемофилии, а также женщин, которые являются или могут быть генетическими носителями. Уровень активности фактора IX <40% подтверждает диагноз гемофилии B.

Также следует рассмотреть возможность проведения генетического тестирования для всех пациентов с этой патологией.

Ингибитор — это антитело, формирующееся против введенного фактора и препятствующее его правильному функционированию. Для пациентов с подтвержденным диагнозом гемофилии B периодическая лабораторная оценка включает скрининг на наличие антител к фактору IX и тестирование на инфекции, связанные с переливанием крови, такие как вирусный гепатит и ВИЧ.

Гемофилия В: лечение

Профилактическое лечение

Основная цель профилактического введения фактора IX — повысить качество жизни за счет снижения риска развития эпизодов гемартроза, профилактики прогрессирования гемофильной артропатии и минимизация эпизодов внутримозговых и мышечных кровотечений.

Ограничения профилактического лечения включают:

• высокую стоимость;
• риск образования ингибиторов фактора IX;
• необходимость повторного венозного доступа.

Пациентам с тяжелой формой гемофилии профилактика показана независимо от наличия эпизодов кровотечения. Также профилактика рекомендована пациентам с 2 и более эпизодами кровотечения в анамнезе.

У пациентов с легкой и умеренной формами гемофилии и без предшествующих эпизодов кровотечения решение о проведении профилактики принимается индивидуально.

С профилактической целью применяют концентрат фактора IX, полученный из плазмы крови, рекомбинантный фактор IX и IX длительного действия.

Фактор свертывания IX с профилактической целью вводят 1–2 р/нед.

В 2022 г. Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (Food and Drug Administration — FDA) одобрило препарат Etranacogene dezaparvovec — вектор аденоассоциированного вируса 5 (AAV5), содержащий вариант F9 Padua. Этот вариант гена F9 содержит миссенс-мутацию, которая повышает активность F9 в 4–40 раз. Препарат рекомендуется вводить однократно взрослым с гемофилией B, у которых на фоне профилактического лечения фактором IX отмечают интенсивные кровотечения.

Лечение острого кровотечения

Замещение дефицита фактора IX — основной метод лечения пациентов с гемофилией В. Доза определяется тяжестью кровотечения.

Целевые значения уровня фактора IX:

• 30% активности фактора у пациентов с легкими кровоизлияниями;
• 50% у пациентов с обильным кровотечением после травмы или у пациентов, которым показана профилактика перед серьезной стоматологической операцией или другим хирургическим вмешательством;
• от 80% до 100% у пациентов с опасными для жизни кровотечениями.

Расчет дозы проводят по формуле:

начальная доза фактора IX = (масса тела пациента (в кг)) • (желаемое увеличение фактора IX (выражено в % от целого числа)) • (коэффициент, учитывающий объем перераспределения (МЕ/кг; обычно около 1 для фактора IX)).

Фактор свертывания IX вводят внутривенно струйно или капельно.

Если фактор IX недоступен, следует рассмотреть возможность применения концентрата протромбинового комплекса.

При отсутствии специфических препаратов может быть применена свежезамороженная плазма крови.

При кровотечениях из слизистых оболочек и удалении зубов у пациентов с гемофилией можно применять антифибринолитические средства, включая транексамовую и аминокапроновую кислоты, а также моноклональные антитела, такие как ритуксимаб.

У пациентов с ингибиторной гемофилией В при кровотечениях может применяться рекомбинантный активированный FVIIa, который может активировать фактор X независимо от факторов VIII или IX. При этом несколько повышается риск развития тромбозов. Также может быть показан плазмаферез.

Гемофилия В: дифференциальная диагностика

• Гемофилия А (дефицит фактора VIII);
• гемофилия С (фактор XI);
• дефицит фактора Виллебранда;
• тромбоцитопения и тромбоцитопатии (включая иммунную тромбоцитопению, тромботическую тромбоцитопению и гемолитико-уремический синдром);
• диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови;
• дефицит витамина К;
• цинга, дефицит аскорбиновой кислоты;
• синдром Элерса — Данлоса;
• жестокое обращение с детьми, домашнее насилие.

Гемофилия В: осложнения

Наиболее частыми осложнениями гемофилии являются:

• рецидивирующие гемартрозы, приводящие к развитию деструктивной артропатии;
• внутримозговые кровоизлияния, обусловливающие формирование стойкого неврологического дефицита;
• ВИЧ- и HCV-инфекция;
• развитие ингибиторов факторов свертываемости.

Также возможны такие осложнения:

• гиповолемический шок, вызванный кровотечением из подвздошно-поясничной мышцы;
• нарушение проходимости дыхательных путей в результате заглоточного кровотечения;
• психосоциальные нарушения и депрессия;
• задержка физического развития у детей.

Что же нельзя делать при гемофилии В?

Больным гемофилией В рекомендуется быть физически активными. Физическая активность очень важна для поддержания физической формы, силы мышц, нормальной массы тела и минеральной плотности костей. В то же время существуют значительные ограничения в выборе видов спорта/физической активности для больных гемофилией В.

Так, больным гемофилией категорически противопоказаны занятия контактными видами спорта, такими как футбол, хоккей, регби, борьба, бокс, восточные единоборства и т.д.

Также следует избегать видов спорта, при которых повышен риск падений и аварий, таких как лыжный спорт и автогонки.

Рекомендуются занятия бесконтактными видами спорта, например, ходьбой, скандинавской ходьбой, ездой на велосипеде, плаванием.

Кроме того, прежде чем приступить к какой-либо физической активности, пациенту следует проконсультироваться с лечащим врачом, какое защитное снаряжение ему следует носить для защиты проблемных суставов, узнать, необходима ли ему какая-либо дополнительная физическая подготовка перед выполнением этой деятельности, и также обсудить необходимость профилактического лечения, чтобы повысить уровень фактора IX и снизить риск развития кровотечения.

Пациентам следует воздерживаться от применения ацетилсалициловой кислоты, нестероидных противовоспалительных препаратов и антикоагулянтов. Безрецептурные препараты и диетические добавки, например, рыбий жир и омега-3-полиненасыщенные жирные кислоты, могут повысить риск кровотечения у пациентов с гемофилией.

Пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями, например, фибрилляцией, трепетанием предсердий, целесообразность применения антикоагулянтов (варфарина, ривароксабана, эдоксабана и др.) или антиагрегантов (ацетилсалициловой кислоты, клопидогреля) определяется индивидуально, исходя из потенциальных рисков и преимуществ.

Во время путешествия пациенты должны носить медицинский браслет, иметь при себе запас заместительного фактора и знать, где находится ближайший центр терапии гемофилии, если таковой имеется.

Женщинам — носителям гена F9, ожидающим ребенка мужского пола, следует избегать использования электродов на коже головы плода и воздерживаться от использования щипцов или вакуумной помощи во время родов.

Следует использовать иглы минимально возможного размера для забора крови при обследовании новорожденных, проведении иммунизации и введения витамина К. После процедуры следует прижать место введения инъекции, приложить лед на 5 мин.

Следует ограничить количество инъекций до 1 на каждую конечность и применять давление и лед в течение как минимум 5 мин после проведения инъекции/иммунизации.

Следует избегать приема нестероидных противовоспалительных препаратов для купирования болевого синдрома при гемартрозе. Препаратом выбора в данном случае является парацетамол.