Гострий лімфобластний лейкоз: визначення

Гострий лімфобластний лейкоз (скор. ГЛЛ) — це злоякісне онкологічне захворювання системи кровотворення, для якого характерною є неконтрольована проліферація клітин-попередників (лімфобластів) Т- і В-лімфоцитів із заміщенням нормальних клітин кісткового мозку та розвитком його недостатності.

ГЛЛ: етіологія

Етіологія ГЛЛ є невідомою. Проте з розвитком ГЛЛ пов’язують вплив деяких чинників довкілля, таких як бензол, іонізуюче випромінювання; хіміотерапія або променева терапія, призначення яких передувало розвитку захворювання.

ГЛЛ не вважається сімейним захворюванням, тому програми скринінгу щодо його виявлення в дитячому віці не розроблені (Puckett Y., Chan O., 2023).

ГЛЛ: патофізіологія

Молекулярні та цитогенетичні аномалії при ГЛЛ. Транслокації (t). Найпоширенішою цитогенетичною аномалією, яку діагностують у хворих на ГЛЛ, є філадельфійська хромосома (Ph), яка виникає внаслідок реципрокної транслокації t(9;22)(q34;q11), за якої відбувається злиття гена BCR, що розміщується на 22-й хромосомі, із геном ABL1, що розміщується на 9-й хромосомі та кодує відповідний білок — тирозинкіназу ABL1. Результатом цієї транслокації є конститутивна активація гена ABL1, але точний механізм, через який ця активність призводить до розвитку ГЛЛ, повністю не встановлений.

Злиття генів BCR та ABL1 асоціюється як з ГЛЛ, так і з хронічним мієлоїдним лейкозом (ХМЛ), водночас наявна різниця в точці розриву гена BCR відрізняє ці захворювання.

Зокрема, при ГЛЛ зазвичай виявляють білок BCR-ABL з меншою молекулярною масою (≈190 кДа), тоді як для ХМЛ характерною є наявність білка BCR-ABL з більшою молекулярною масою (≈210 кДа).

Частота визначення у пацієнта Ph при ГЛЛ підвищується з віком: її наявність фіксують у 5% випадків ГЛЛ у дітей та у 25% випадків ГЛЛ у дорослих.

Також до транслокацій, які визначаються при В-клітинному ГЛЛ, належать:

• t(4;11)(q21;q23), що визначається в 7% випадків, за якої відбувається транслокація генів KMT2A (син. MLL) та AF. Її наявність у пацієнта асоціюється з несприятливим прогнозом;
• t(18;14)(q24;q32), що визначається в <5% випадків захворювання, за якої відбувається транслокація генів MYC (син. c–Myc), та IgH. Зазначена транслокація асоціюється з лейкемічним варіантом лімфоми Беркітта.

Т-клітинні варіанти ГЛЛ часто асоціюються з транслокаціями генів, які розташовуються на 7-й та 14-й хромосомах та кодують енхансери (підсилювачі) Т-клітинного рецептора.

Іншими цитогенетичними аномаліями, які найчастіше визначаються при ГЛЛ, є такі делеції (del):

• del(9p) — у 5–9% випадків;
• del(6q) — у 5–7 % випадків;
• del(13q)ؘ — у 3–5% випадків.

Мутації. Під час проведення цільової повногеномної оцінки випадків ГЛЛ дослідники виявили мутації, які повторюються, на додаток до тих, які були вже визначені в ході цитогенетичного дослідження.

Найпоширенішими мутаціями є мутації генів PAX5 та IKZF1, які визначають у 30 та 25% усіх випадків ГЛЛ відповідно, і мутації гена NOTCH1 — у 35% усіх випадків ГЛЛ.

Форму ГЛЛ з високим (несприятливим) ризиком, яку називають Ph-подібний ГЛЛ, діагностують у 20–25% усіх пацієнтів з ГЛЛ. У разі наявності у пацієнта цієї форми ГЛЛ у лейкозних клітинах є відсутньою класична транслокація t(9;22)(q34;q11)), а замість неї визначаються мутації інших генів, які активують кінази та кодують білки того ж самого сигнального шляху, включаючи ген CRLF2, часто у поєднанні з мутаціями гена JAK2 (Walter R.B., Appelbaum F.R., 2024).

ГЛЛ: клінічна картина

Початкові клінічні прояви ГЛЛ зазвичай є неспецифічними та короткочасними.

Пацієнти з ГЛЛ можуть скаржитися на загальне нездужання, втомлюваність, дратівливість, зниження або відсутність апетиту, переміжну субфебрильну температуру тіла, осалгію та артралгію, особливо в суглобах нижніх кінцівок.

Рідше клінічні прояви ГЛЛ відзначаються протягом кількох місяців, здебільшого вони представлені симптомами з боку кісток або суглобів, включно з набряком останніх.

Осалгія може бути досить сильною, щоб бути причиною нічного пробудження хворого.

У міру прогресування захворювання симптоми / ознаки недостатності кісткового мозку стають все більш вираженими.

У пацієнтів поступово розвиваються блідість шкіри, можуть відзначатися синці на шкірі, петехіальний висип, кровотечі з порожнини рота або носа. У пацієнта можуть діагностувати лихоманку, причиною якої можуть бути як інфекція, так і лейкоз.

Лейкозна інфільтрація внутрішніх органів може спричинити лімфаденопатію, гепатоспленомегалію, збільшення яєчок (в осіб чоловічої статі) або ураження центральної нервової системи (ЦНС) у вигляді краніальної нейропатії, головного болю або судом.

Розвиток дихальної недостатності може бути спричинений тяжкою анемією або компресією дихальних шляхів, збільшеними медіастинальними лімфатичними вузлами (Friehling E.D. et al., 2024).

ОЛЛ: діагностика

У загальному аналізі крові пацієнтів з ГЛЛ фіксують нормохромну нормоцитарну анемію та тромбоцитопенію. Слід зазначити, що анемію та тромбоцитопенію діагностують майже в усіх пацієнтів із гострими лейкозами.

У ≈25% пацієнтів із гострими лейкозами діагностують тяжку тромбоцитопенію (кількість тромбоцитів — <20 000/мкл (<20 · 10⁹/л).

При гострих лейкозах загальна кількість лейкоцитів у периферичній крові варіює та становить:

• у ≈25% хворих — >50 000 клітин/мкл (>50 · 10⁹клітин/л);
• у ≈50% хворих — 5000–50 000 клітин/мкл (5 · 10⁹– 50 · 10⁹клітин/л);
• у ≈25% хворих — <5000 клітин/мкл (<5 · 10⁹клітин/л).

При мікроскопічному дослідженні мазка периферичної крові в ній визначаються лімфобласти. Проте слід пам’ятати, що у деяких випадках ГЛЛ лімфобласти визначаються лише в кістковому мозку.

При ГЛЛ визначають такі показники біохімічного аналізу крові:

• концентрацію загального, непрямого, прямого білірубіну та креатиніну в крові — для оцінювання функції печінки та нирок;
• концентрацію сечової кислоти, калію, кальцію та фосфатів у крові — для визначення наявності / відсутності спонтанного синдрому лізису пухлини (СЛП);
• концентрацію глюкози в крові, особливо у разі застосування глюкокортикостероїдів (ГКС) у хворих на ГЛЛ.

Перед проведенням люмбальної пункції пацієнту проводять дослідження коагуляційного гемостазу для оцінки ризику розвитку синдрому внутрішньосудинного згортання крові (ДВЗ-синдрому).

У період встановлення діагнозу можуть виконувати люмбальну пункцію для оцінки ступеня ураження ЦНС, а також початку профілактичного лікування уражень ЦНС.

За допомогою проточної цитометрії визначають популяції циркулюючих патологічно змінених (аномальних) клітин. У більшості клітин-попередників В-лімфоцитів наявний антиген CD19. У незрілих лейкозних бластних клітинах мають бути відсутніми поверхневі імуноглобуліни. Зазвичай ці клітини експресують антиген CD34 та позитивно зафарбовуються для розпізнавання термінальною дезоксинуклеотидилтрансферазою (ТдТ). У більшості випадків наявність цитоплазматичних антигенів CD3 та CD7 вказує на незрілу лінію Т-клітин. Також є можливим виявлення аберантних мієлоїдних маркерів (CD13, CD33).

Під час проведення цитохімічного зафарбовування всі бластні клітини при ГЛЛ є негативними за мієлопероксидазою та естеразою.

Під час проведення цитогенетичних досліджень визначають важливі категорії ГЛЛ, серед яких найбільш значущою є статус наявності або відсутності філадельфійської хромосоми, тобто Ph(+) ГЛЛ (позитивний) або Ph(–) ГЛЛ (негативний) за філадельфійською хромосомою, оскільки лікування цих ГЛЛ відбувається по-різному.

Статус наявності або відсутності філадельфійської хромосоми можна швидко визначити за допомогою полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР) або флуоресцентної гібридизації in situ (FISH). Цей статус необхідно визначити протягом 24–48 год після встановлення діагнозу ГЛЛ.

Генетичне профілювання для Ph-подібних ГЛЛ (генетичний профіль зазначених ГЛЛ є подібним до такого за Ph(+) ГЛЛ, але без аномалії t(9;22)(q34;q11) або мутацій гена IKZF1) може надати лікарю додаткову інформацію для прогнозування.

Ph-подібні ГЛЛ можуть відповідати на терапію інгібіторами тирозинкінази, їх динаміка більше нагадує таку при Ph(+) ГЛЛ.

Рентгенологічне дослідження та/або комп’ютерну томографію органів грудної клітки виконують за наявності у пацієнта лихоманки або інших скарг з боку дихальної системи, а також з метою виявлення збільшених медіастинальних лімфатичних вузлів (Roberts T.F., 2022; Walter R.B., Appelbaum F.R., 2024).

ГЛЛ: лікування

У разі підозри щодо ГЛЛ лікарю первинного контакту (лікарю-педіатру, лікарю-терапевту або лікарю загальної практики) необхідно скерувати пацієнта до спеціалізованого онкогематологічного центру для подальшого обстеження та лікування.

Для успішного лікування ГЛЛ застосовують різні схеми хіміотерапії, які розділені на декілька фаз (індукційна, консолідуюча та підтримувальна хіміотерапія), а також проводять хіміотерапію, дія якої спрямована на профілактику ускладнень з боку ЦНС.

До складу індукційної хіміотерапії ГЛЛ входять антрациклінові антибіотики, вінкристин, L-аспарагіназа та ГКС.

Консолідуюча хіміотерапія ГЛЛ, що застосовується нині, до протоколів якої включають різні хіміотерапевтичні засоби, демонструє хороші результати.

Як підтримувальну хіміотерапію призначають 6-меркаптопурин або метотрексат у лікарських формах для перорального прийому 1 раз на тиждень або 1 раз на місяць.

Згідно з більшістю протоколів, тривалість хіміотерапії при ГЛЛ становить 2–3 роки.

Профілактика уражень з боку ЦНС проводиться за допомогою інтратекального введення хіміотерапевтичних засобів. Часто пацієнту є необхідним проведення 8–16 процедур інтратекального введення хіміотерапевтичних засобів.

Нині, якщо у пацієнта діагностують Ph(+) ГЛЛ (позитивний), у цьому разі до сучасних схем хіміотерапії включають інгібітори тирозинкіназ, наприклад, такі як іматиніб, нілотиніб, дазатиніб або понатиніб.

Трансплантацію стовбурових клітин іноді використовують як метод лікування, при якому джерело клітин крові у пацієнта (кістковий мозок) замінюють здоровими стовбуровими клітинами-попередниками клітин крові від сумісного здорового донора. Проте з огляду на постійний позитивний прогрес розробки та застосування хіміотерапевтичних засобів, роль трансплантації стовбурових клітин при ГЛЛ поступово знижується.

Перед переливанням пацієнту з ГЛЛ будь-які препарати крові мають бути опромінені для уникнення розвитку реакції «трансплантат проти хазяїна» (РТПХ), яка часто призводить до летального результату.

Проведення спленектомії при ГЛЛ є необхідним у рідкісних випадках. Спленектомія може допомогти збільшити кількість тромбоцитів, але її проведення не вплине на результат ГЛЛ саме по собі (Puckett Y. et al., 2023).

ГЛЛ: прогноз

Критеріями сприятливого прогнозу при ГЛЛ є:

• вік пацієнта до 30 років;
• відсутність у пацієнта цитогенетичних аномалій;
• кількість лейкоцитів <30 000 клітин/мкл (<30 · 10⁹ клітин/л).
• повна ремісія протягом 4 тиж;
• наявність високої гіпердиплоїдії з 51–65-ю хромосомами у дітей;
• наявність транслокації t(12;21)(p13;q22) у дітей.

До критеріїв несприятливого прогнозу при ГЛЛ належать:

• вік пацієнта старше 60 років;
• наявність у пацієнта цитогенетичних аномалій: транслокацій t(9;22)(q34;q11) або t(4;11)(q21;q23);
• неможливість досягнення ремісії протягом 4 тиж;
• наявність бластних клітин — попередників В-лімфоцитів >100 000 клітин/мкл (>100 · 10⁹клітин/л).