Чернигов

Гипогонадизм

Определение

Гипогонадизм — это клиническое и биохимическое состояние, при котором функция гонад (яичек у мужчин или яичников у женщин) нарушена, что приводит к уменьшению или отсутствию продукции половых гормонов и/или гаметогенеза.

Клиническое значение гипогонадизма включает нарушение фертильности (бесплодие) у мужчин и женщин, повышенный риск развития остеопороза и связанных с ним переломов; снижение качества жизни (включая сексуальную дисфункцию, усталость, изменение настроения) (Maria G.V. et al., 2024).

Распространенность гипогонадизма составляет 11,7–12,3 : 1 000 человек в год в мире. Среди представителей мужского пола в возрасте 40–79 лет частота симптоматического гипогонадизма составляет 2,1–5,7% (Salonia A. et al., 2025).

Классификация гипогонадизма

Гипогонадизм подразделяют на первичный и вторичный:

  • первичный гипогонадизм (гипергонадотропный) — развивается вследствие первичного поражения яичек, неспособных вырабатывать достаточное количество тестостерона. Характеризуется снижением уровня тестостерона и компенсаторным повышением уровня лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в плазме крови;
  • вторичный гипогонадизм (гипогонадотропный) — развивается при дефиците гонадотропинов (ЛГ и ФСГ) или лютеинизирующего гормон-рилизинг-гормона (ЛГРГ) в плазме крови, обусловленном нарушениями в гипоталамусе или гипофизе. Причинами могут быть врожденные аномалии развития, опухоли, черепно-мозговые травмы, последствия лучевой терапии и других патологических процессов (Mohit K. et al., 2016).

Дополнительные клинические формы гипогонадизма:

  • органический гипогонадизм — врожденные или приобретенные состояния, приводящие к структурному и/или необратимому поражению гипофиза и/или яичек;
  • функциональный гипогонадизм (поздний гипогонадизм) — характеризуется снижением уровня тестостерона в плазме крови без органических нарушений оси гипоталамус — гипофиз — гонады (ГГГ-ось). Развивается на фоне сопутствующих хронических заболеваний, метаболического синдрома, ожирения и/или стресса.

Поздний гипогонадизм может быть как первичным, так и вторичным, а его распространенность повышается с возрастом. Часто его диагностируют при отсутствии явной причины тестостеронодефицита (Salonia A. et al., 2025).

Причины гипогонадизма

Причины гипергонадотропного гипогонадизма (первичный) у мужчин:

  • генетические и врожденные причины — синдром Клайнфельтера (47,XXY), дисгенезия гонад, синдром клеток Сертоли, инактивирующие мутации рецепторов ЛГ и ФСГ, нарушения биосинтеза андрогенов (дефицит 17β-гидроксистероиддегидрогеназы, дефицит 5α-редуктазы, дефицит 17α-гидроксилазы);
  • приобретенные причины — гонадэктомия, орхит (например после эпидемического паротита), крипторхизм (двусторонний), химио- и лучевая терапия; травмы и ишемия яичек, аутоиммунный орхит;
  • нарушения половой дифференциации — XY-дисгенезия гонад, овотестикулярные нарушения формирования пола, XX-мужчины (транслокация SRY-гена).

Причины гипергонадотропного гипогонадизма (первичный) у женщин:

  • генетические и врожденные причины — синдром Шерешевского — Тернера (45,X0), дисгенезия гонад (XX или XY), мутации гена рецептора ФСГ, резистентность к ЛГ / хорионическому гонадотропину человека (ХГЧ), гликопротеиновый синдром I типа, галактоземия;
  • приобретенные причины — преждевременная овариальная недостаточность (ПОН), аутоиммунный оофорит, химио- и лучевая терапия, резекция яичников, резистентные яичники (овариальная резистентность), инфекции и травмы;
  • нарушения развития — синдром Нунан, поликистоз яичников (иногда рассматривается как функциональное состояние, а не истинный гипогонадизм) (Maria G.V. et al., 2024).

Причины гипогонадотропного гипогонадизма (вторичный):

  • поражения центральной нервной системы (ЦНС) — опухоли гипоталамуса или гипофиза, краниофарингиома, травмы головного мозга (ГМ), хирургическое вмешательство или облучение гипоталамо-гипофизарной области;
  • генетические синдромы — синдром Каллмана (гипогонадизм с аносмией), синдром Прадера — Вилли, синдром Лоуренса — Муна — Барде — Бидля, болезнь Гоше;
  • приобретенные метаболические и системные заболевания — гиперпролактинемия, синдром Кушинга, вирус иммунодефицита человека / синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД / ВИЧ), морбидное ожирение, инсулинонезависимый сахарный диабет; хронический стресс, анорексия, чрезмерная физическая нагрузка (функциональный гипогонадизм), лекарственные средства (опиоиды, глюкокортикоиды, антидепрессанты).

Влияние ожирения на уровень тестостерона у мужчин

Ожирение — один из наиболее значимых факторов риска, ассоциированных со снижением уровня тестостерона у мужчин среднего и пожилого возраста. Оно приводит к снижению как общего, так и свободного тестостерона.

У мужчин с ожирением отмечается повышенное содержание жировой ткани, которая активно экспрессирует фермент ароматазу. Этот фермент превращает андрогены (в том числе тестостерон) в эстрадиол, что снижает уровень циркулирующего тестостерона; повышает уровень эстрогенов и подавляет гипоталамо-гипофизарную регуляцию через негативную обратную связь. Таким образом, ожирение приводит к дисбалансу андрогенов и эстрогенов, увеличивая выраженность гипогонадизма.

Уменьшение массы тела является эффективной стратегией восстановления гормонального баланса. Уменьшение массы тела всего на 5% ассоциирована с повышением общего тестостерона почти на 60 нг/дл. Это делает уменьшение массы тела терапией первой линии при ожирении и снижении уровня тестостерона, особенно до назначения заместительной гормональной терапии (ЗГТ) (Ugo-Neff G. et al., 2022).

Симптомы гипогонадизма

Cимптомы гипогонадизма у мальчиков (до пубертатного возраста):

  • отсутствие признаков полового созревания — яички остаются маленькими (<4 мл по орхидометру), половой член не увеличивается, отсутствие оволосения (лобкового, подмышечного);
  • микропенис;
  • крипторхизм (неопущение одного или обоих яичек)
  • гинекомастия;
  • евнухоидные пропорции тела — длинные конечности при коротком туловище, рост выше среднего, позднее закрытие зон роста;
  • уменьшение мышечной массы и силы;
  • высокий голос, «детская» внешность;
  • психоэмоциональные особенности — неуверенность, тревожность, задержка социальной адаптации.

Cимптомы гипогонадизма у мужчин:

  • снижение либидо;
  • эректильная дисфункция;
  • снижение чувствительности в области гениталий;
  • снижение интенсивности оргазма;
  • бесплодие;
  • гинекомастия;
  • хроническая усталость;
  • дефицит энергии;
  • подавленное настроение или раздражительность;
  • снижение концентрации и когнитивных функций;
  • уменьшение мышечной массы и/или силы;
  • развитие остеопороза.

Эти проявления должны оцениваться в комплексе, особенно при повторном снижении уровня тестостерона в утренние часы (<300 нг/дл), чтобы избежать гиподиагностики или, наоборот, избыточной терапии (Ugo-Neff G. et al., 2022).

Cимптомы гипогонадизма у девочек (до пубертатного возраста):

  • отсутствие или задержка полового созревания;
  • отсутствие менархе (первой менструации) в возрасте старше 15 лет;
  • отсутствие развития молочных желез;
  • недоразвитие вторичных половых признаков — отсутствие лобковых и подмышечных волос;
  • замедление роста (например при синдроме Тернера);
  • врожденные аномалии — короткая шея, низкий рост (при генетических синдромах) (Sugiarto A.M. et al., 2022).

Cимптомы гипогонадизма у женщин репродуктивного возраста:

  • аменорея (первичная или вторичная);
  • олигоменорея (редкие менструации);
  • бесплодие;
  • сухость влагалища, дискомфорт при половом акте;
  • снижение либидо;
  • утомляемость, снижение энергии;
  • депрессия, раздражительность;
  • снижение плотности костей (ранний остеопороз);
  • головная боль или нарушение зрения (если причина — опухоль гипофиза).

Cимптомы гипогонадизма у женщин в период постменопаузы (если гипогонадизм наступает рано):

  • преждевременная менопауза (в возрасте младше 40 лет);
  • повышенный риск остеопороза и переломов;
  • повышенная тревожность, снижение концентрации внимания.

Диагностика гипогонадизма

При обследовании пациентов с гипогонадизмом важно уделить внимание как анамнезу, так и физикальному осмотру, учитывая различия между мужчинами и женщинами.

Диагностика гипогонадизма у мужчин

На этапе сбора анамнеза нужно обратить внимание на любые аномалии полового развития — гипоспадию, микропенис, крипторхизм. В постпубертатном возрасте следует расспросить о скорости роста бороды, уровне либидо, половой функции, мышечной массе и общей энергичности.

Также важно выяснить, были ли в анамнезе эпизоды орхита (например после эпидемического паротита), травмы яичек, облучение головы или паховой области, прохождение химиотерапии. Не менее значимыми являются сведения о приеме лекарственных средств, способных подавлять продукцию андрогенов или гонадотропинов, таких как спиронолактон, ципротерон, опиоиды, глюкокортикоиды.

При физикальном осмотре мужчин важнейшим этапом является оценка яичек. С помощью пальпации можно определить их расположение, консистенцию и размер. Размер яичек желательно измерять — вручную или с помощью орхидометра. Также проводится осмотр половых органов на наличие гипоспадии или несращения мошонки. Необходимо оценить степень вирилизации, распределение волос по мужскому типу, а также определить стадию полового созревания по критериям Таннера. В случае подозрения на синдром Клайнфельтера обращают внимание на евнухоидные пропорции тела, гинекомастию, высокорослость с длинными ногами и мягкие, уменьшенные яички.

У мужчин с подозрением на гипогонадизм рекомендуется проводить следующие лабораторные и инструментальные тесты:

  • общий тестостерон в плазме крови — измерять утром натощак (тестостерон в плазме крови достигает максимальных значений в ранние утренние часы) не менее 2 раз для подтверждения диагноза. Норма тестостерона в плазме крови — 300–1000 нг/дл. Уровень тестостерона <300 нг/дл при наличии симптомов указывает на гипогонадизм;
  • ФСГ и ЛГ — помогают дифференцировать первичный (гипергонадотропный) и вторичный (гипогонадотропный) гипогонадизм. При первичном гипогонадизме (поражение яичек) уровни ФСГ и ЛГ повышены в плазме крови. При вторичном (гипофизарно-гипоталамическом) поражении — уровни ФСГ и ЛГ понижены или в норме;
  • пролактин — повышенный уровень может указывать на пролактиному или другие опухоли гипофиза;
  • тиреотропный гормон (ТТГ), Т4 — исключение гипотиреоза, который может имитировать гипогонадизм;
  • исследование эякулята (спермограмма) — при бесплодии;
  • кариотипирование — при подозрении на генетическую патологию (например синдром Клайнфельтера);
  • биопсия яичек — в сложных случаях для оценки сперматогенеза, особенно при необъяснимом бесплодии;
  • тест с ХГЧ (хорионическим гонадотропином человека) — проводится у мальчиков при отсутствии пальпируемых яичек или сомнениях в наличии функциональной тестикуллярной ткани. Если ткань яичек сохранена, при внутримышечном введении ХГЧ должен повышаться уровень тестостерона в плазме крови.

Согласно рекомендациям эндокринологического общества, у мужчин после полового созревания диагноз гипогонадизма должен основываться на наличии симптомов и двухкратном снижении уровня тестостерона в плазме крови.

Диагностика гипогонадизма у женщин

У женщин при сборе анамнеза следует обратить внимание на признаки, характерные для синдрома Тернера, такие как отеки, врожденные пороки сердца, патология почек и низкий рост. Также важно узнать возраст наступления менархе, регулярность менструального цикла, наличие бесплодия или преждевременного прекращения менструаций.

Физикальное обследование женщин должно включать осмотр наружных гениталий, оценку степени эстрогенизации — по развитию молочных желез и состоянию слизистой влагалища. Важно оценить уровень андрогенизации — наличие лобковых и подмышечных волос. При подозрении на синдром Тернера обращают внимание на низкий рост, короткую 4-ю пястную кость, крыловидную складку на шее, высокое арочное небо, широко расставленные соски и наличие множественных пигментных невусов.

Таким образом, качественный клинический осмотр и детальный анамнез позволяют заподозрить не только сам гипогонадизм, но и его возможную причину, что имеет решающее значение для дальнейшей диагностики и лечения.

У женщин с подозрением на гипогонадизм показаны следующие лабораторные и инструментальные тесты:

  • ФСГ и ЛГ — повышены в плазме крови при первичной овариальной недостаточности и снижены / в норме — при центральном гипогонадизме;
  • эстрадиол — низкий уровень в плазме крови подтверждает дефицит эстрогенов. Постоянно низкий уровень эстрадиола (<200 пмоль/л) на фоне аменореи и характерных клинических проявлений подтверждает диагноз женского гипогонадизма;
  • пролактин — исключение гиперпролактинемии как причины гипогонадизма;
  • ТТГ, Т4 — исключение гипотиреоза;
  • антиовариальные антитела — при подозрении на аутоиммунную природу овариальной недостаточности;
  • кариотипирование — при первичной аменорее или признаках синдрома Тернера (Jayasena C.N. et al., 2024).

Дополнительные методы обследования у мужчин и женщин:

  • тест с адренокортикотропным гормоном (АКТГ) (тест с косинтропином) — используется для исключения врожденной гиперплазии коры надпочечников, которая может маскироваться под гипогонадизм;
  • тест стимуляции ЛГРГ  — помогает отличить истинный гипогонадотропный гипогонадизм от конституциональной задержки полового развития у подростков (Maria G.V. et al., 2024).

Дифференциальная диагностика гипогонадизма

Дифференциальная диагностика гипогонадизма у мужчин

При диагностике гипогонадизма необходимо исключить другие состояния, которые могут проявляться схожими симптомами или приводить к снижению уровня тестостерона, такими как:

  • синдром Клайнфельтера — частая причина гипергонадотропного гипогонадизма;
  • синдром Каллмана — гипогонадотропный гипогонадизм сочетанно с аносмией / гипосмией;
  • дефицит 5-альфа-редуктазы — нарушает превращение тестостерона в дигидротестостерон;
  • синдром нечувствительности к андрогенам — генетически мужской пол (46,XY) с фенотипом женщины;
  • гиперпролактинемия — подавляет секрецию ГнРГ;
  • гиперпаратиреоз — может вызывать снижение уровня тестостерона;
  • врожденная гиперплазия надпочечников — повышение андрогенов надпочечного происхождения;
  • аденомы гипофиза — возможны нарушения зрения и гормонального фона;
  • гипотиреоз и другие эндокринопатии;
  • депрессия — снижает либидо, мотивацию, может имитировать гипогонадизм;
  • нервная анорексия — приводит ко вторичной яичковой недостаточности;
  • недоедание и кахексия — угнетение ГГГ-оси;
  • злоупотребление анаболическими стероидами — угнетение эндогенной продукции тестостерона;
  • опухоли гипофиза — особенно у пациентов с нарушением зрения;
  • опухоли ЦНС, травмы головы — при гипогонадотропном гипогонадизме;
  • злокачественные новообразования — особенно при уменьшении массы тела, кахексии;
  • атрофия яичек, крипторхизм, анорхизм, микропенис — органическая патология гонад (Sizar O. et al., 2024).

Дифференциальная диагностика гипогонадизма у женщин

При диагностике гипогонадизма у женщин необходимо исключить другие состояния, которые могут проявляться схожими симптомами:

  • синдром Шерешевского — Тернера (45,X0) — главная причина первичного гипогонадизма у девочек;
  • дисгенезия гонад (XY, XX) — недоразвитие яичников при нормальном или нарушенном кариотипе;
  • синдром Каллмана — гипогонадотропный гипогонадизм и аносмия;
  • синдром резистентных яичников — яичники нечувствительны к гонадотропинам, несмотря на нормальный кариотип;
  • синдромы Прадера — Вилли, Барде — Бидля — редкие наследственные синдромы, сочетающиеся с гипогонадизмом;
  • галактоземия — врожденное нарушение обмена веществ, приводящее к поражению яичников;
  • ПОН — отсутствие функции яичников в возрасте младше 40 лет;
  • оофорэктомия (удаление яичников);
  • резистентность к ЛГ / ФСГ — редкая форма первичного гипогонадизма;
  • опухоли гипофиза, краниофарингиома;
  • гиперпролактинемия — подавляет ГнРГ, что приводит к снижению ЛГ и ФСГ;
  • пангипопитуитаризм — дефицит всех гормонов гипофиза;
  • синдром Шихана — ишемическое повреждение гипофиза после родов;
  • конституциональная задержка полового развития;
  • нервная анорексия, булимия, тяжелый стресс — функциональный гипоталамический гипогонадизм;
  • гипотиреоз — может обусловливать развитие менструальных нарушений;
  • хронические заболевания (целиакия, хроническая почечная недостаточность);
  • ожирение — может вызывать нарушения овуляции через гиперинсулинемию и гиперандрогению;
  • синдром поликистозных яичников (СПКЯ) — часто сопровождается гипоовуляцией, но не является классическим гипогонадизмом.

Лечение гипогонадизма

Лечение гипогонадизма у мужчин

Лечение гипогонадизма показано только пациентам с наличием симптомов, сопутствующих документированному снижению уровня тестостерона в плазме крови (табл. 1). Мужчинам с бессимптомным снижением уровня тестостерона в плазме крови — лечение не требуется (Ugo-Neff G. et al., 2022).

Также нет оснований назначать тестостерон пациентам с симптомами, но нормальным уровнем тестостерона в плазме крови, поскольку в таких случаях терапия не способствует значимому клиническому улучшению. Для этой группы чаще рекомендуются немедикаментозные подходы, включая:

  • нормализацию массы тела;
  • повышение физической активности;
  • коррекцию других факторов образа жизни (Sizar O. et al., 2024).
Таблица 1. Тестостерон-заместительная терапия у мужчин с гипогонадизмом
Форма тестостерона Начальная дозировка Частота введения Фармакокинетика Побочные эффекты
Тестостерона ципионат (внутримышечно) 100 мг/мл или 200 мг/мл 1–2 нед Сверхтерапевтические уровни тестостерона через 4–8 дней после инъекции Боль и воспаление в месте инъекции
Тестостерона энантат (внутримышечно) 200 мг/мл 1–2 нед Сверхтерапевтические уровни тестостерона через 36–48 ч Боль и воспаление в месте инъекции
Тестостерона ундеканоат (внутримышечно) 750 мг в начале терапии, затем через 4 нед, далее каждые 10 нед 10 нед Максимальная концентрация тестостерона в плазме крови на 7-й день, снижение его уровня — в течение 10 нед Боль в месте инъекции, риск легочной масляной микроэмболии / анафилаксии
Тестостерона ципионат (подкожно) 100 мг/мл или 50 мг/мл 1 раз в нед или 2 раза в нед Максимальная концентрация тестостерона в плазме крови через 24 ч Боль и воспаление в месте инъекции
Тестостерона энантат (подкожно) 75 мг/мл 1 раз в нед Максимальная концентрация через 6 ч, снижение в течение недели Боль и воспаление в месте инъекции
Гель 1,62% (Androgel) 50 мг (2 нажатия) наносится на плечи, руки Ежедневно утром Максимальная концентрация через 16–22 ч, абсорбция в течение 24 ч Раздражение кожи в месте нанесения, акне
Гель 2% (Axiron) 60 мг (2 нажатия) наносится под мышку Ежедневно Максимальная концентрация через 2–4 ч Раздражение кожи в месте нанесения
Гель 1% (Testim) 50 мг/5 г (1 тюбик), наносится на плечи, руки Ежедневно Максимальная концентрация через 2–4 ч Раздражение кожи в месте нанесения
Гель 2% (Fortesta) 10 мг/0,5 г наносится на внутреннюю поверхность бедра Ежедневно Максимальная концентрация через 2–4 ч Раздражение кожи в месте нанесения
Трансдермальный пластырь (Androderm) 4 мг/сут Ежедневно Максимальная концентрация через 8 ч Волдыри, зуд, раздражение кожи
Буккальный (Striant) 30 мг наносится на десну Каждые 12 ч Максимальная концентрация через 10–12 ч Раздражение десен, гингивит
Назальный (Natesto) 33 мг/сут (1 впрыскивание в каждый носовой ход) 3 раза в сутки Максимальная концентрация через 40 мин Раздражение носа, насморк, кровотечения, дискомфорт
Имплантаты (Testopel) 75 мг/гранула (6–12 гранул) Вводятся каждые 3–6 мес Максимальная концентрация через 2 нед Боль в месте введения, кровотечение, инфекция, возможное выталкивание гранул

Однако заместительная терапия тестостероном не подходит всем мужчинам, особенно тем, кто планирует зачатие. Тестостерон подавляет ГГГ-ось и может привести к выраженному снижению сперматогенеза. В таких случаях целесообразно рассматривать альтернативные методы терапии, направленные на стимуляцию эндогенной выработки тестостерона и сохранение фертильности.

Например, кломифен цитрат — селективный модулятор эстрогеновых рецепторов. Этот препарат не одобрен Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами (Food and Drug Administration — FDA) для лечения мужского гипогонадизма, однако широко применяется off-label и считается эффективным у пациентов с гипогонадотропным гипогонадизмом и сохраненной функцией гипоталамо-гипофизарной системы (Ugo-Neff G. et al., 2022).

Механизм действия кломифена цитрата — блокирует эстрогеновые рецепторы в гипоталамусе и гипофизе, что приводит к повышению секреции ФСГ и ЛГ. Эти гонадотропины стимулируют клетки Лейдига и Сертоли, способствуя выработке тестостерона и поддержанию сперматогенеза. Схема приема: таблетки по 50 мг, обычно принимают через день.

Другие альтернативы заместительной терапии тестостероном (при необходимости необходима консультация специалиста):

  • ХГЧ — мимикрирует действие ЛГ и напрямую стимулирует клетки Лейдига к выработке тестостерона;
  • ингибиторы ароматазы — уменьшают преобразование тестостерона в эстрадиол, тем самым повышая его уровень. Назначают пациентам с повышенным уровнем эстрогенов в плазме крови или нарушением соотношения тестостерон / эстрадиол.

Мониторинг терапии тестостероном у мужчин с гипогонадизмом

Через 1 мес после начала терапии необходимо определить утренний уровень тестостерона в плазме крови. Если уровень тестостерона вне оптимального диапазона — провести коррекцию дозы. Повторный контроль тестостерона — через 1 мес после изменения дозы. Важно продолжать титрацию препарата до достижения целевого уровня тестостерона 450–600 нг/дл.

Через 3–6 мес после оптимизации дозы (в течение 1-го года терапии) важно определить уровень тестостерона в утреннее время, функциональные пробы печени, липидный профиль, простатоспецифический антиген (ПСА), гемоглобин и гематокрит, провести пальцевое ректальное исследование).

После 1-го года терапии — ежегодно определять уровень тестостерона, печеночные ферменты, липидный профиль, ПСА, эстрадиол (особенно если подозревается гиперэстрогения), гемоглобин и гематокрит, а также проводить пальцевое ректальное исследование.

Если уровень тестостерона достигнут, но через 6 мес выраженность симптомов не уменьшается, терапия считается клинически неэффективной и ее следует прекратить (Sizar O. et al., 2024).

Лечение гипогонадизма у девочек и женщин

Предпочтительной ЗГТ у женщин с гипогонадизмом является назначение 17β-эстрадиола. С его помощью обеспечивается физиологическое замещение и при необходимости контроль уровня эстрадиола в плазме крови.

Для индукции полового созревания у девочек доступны различные формы эстрогенов (табл. 2):

  • физиологичная форма — 17β-эстрадиол (перорально или трансдермально: пластырь, гель);
  • синтетические формы — этинилэстрадиол (перорально);
  • конъюгированные лошадиные эстрогены — ксеноэстрогены (перорально).

17β-эстрадиол — признан наиболее безопасной и эффективной формой эстрогена для индукции пубертата по сравнению с этинилэстрадиолом или ксеноэстрогеном.

Преимущества трансдермального 17β-эстрадиола:

  • отсутствует эффект «первого прохождения» через печень — снижена нагрузка на печеночный метаболизм;
  • более стабильный уровень эстрадиола в плазме крови, ниже пиковые концентрации, чем при пероральном приеме;
  • снижен риск прокоагуляции и инсульта (в отличие от пероральных форм, особенно у женщин в период  постменопаузы);
  • более эффективная феминизация, повышение минеральной плотности костей позвоночника и рост матки;
  • возможность мониторинга уровня эстрадиола в плазме крои — в отличие от других синтетических форм (Voutsadaki K. et al., 2022).
Таблица 2. Схемы индукции пубертата с применением 17β-эстрадиола
Схема назначения по автору Форма Начальная доза Эскалация дозы Целевая доза / длительность Особенности
Индукция пубертата при синдроме Тернера (Davenport M.L., 2010) Трансдермальный пластырь 0,1 мкг/кг массы тела на ночь Повышение в 2 раза каждые 6 мес 18–24 мес Учет массы тела, гибкая титрация
Физиологическая индукция пубертата (Ankarberg-Lindgren C. et al., 2014) Трансдермальный пластырь 0,05–0,07 мкг/кг массы тела До 0,08–0,12 мкг/кг массы тела при необходимости Персонализировано Более быстрый рост груди при повышении дозы препарата
Ускоренный протокол индукции пубертата при синдроме Тернера (Gawlik A.M. et al., 2018) Трансдермальный пластырь 12,5 мкг/сут Затем 25 мкг/сут До возникновения кровотечения Быстрая феминизация, сохранение роста
Упрощенная схема индукции пубертата (Zacharin M. et al., 2015) Трансдермальный пластырь ¼ пластыря 25 мкг Медленное повышение До взрослой дозы за 2–2,5 года Альтернатива — та же доза 2 р/нед
Индукция пубертата (Delemarre E.M. et al., 2008) Пероральный 17β-E2 5 мкг/кг/сут Повышение в 2 раза каждые 6 мес 2 мг/сут через 2 года Индивидуальный подбор по массе тела
Фиксированные дозы препарата (Labarta J.I. et al., 2012) Пероральный 17β-E2 0,2 мг/сут 0,5 мг/сут во 2-й год Без зависимости от массы тела Эффективность сопоставима с массозависимыми схемами
Индукция пубертата (Zacharin M., 2020) Пероральный 17β-E2 0,5 мг через день (3 мес) 0,5 мг/сут (6–9 мес), в дальнейшем 1 мг/сут (1 год) 2 мг/сут Простота применения

Режим индукции пубертата у девочек с гипогонадизмом должен быть индивидуализирован с учетом возраста, роста и костного возраста; стадии полового созревания, потенциального роста, сопутствующих заболеваний и предпочтений пациента, семьи (Voutsadaki K. et al., 2022).

При гипогонадизме девушкам необходимо принимать прогестины. Их назначение проводится не ранее чем через 2–3 года от начала терапии эстрогенами либо после более чем одного эпизода выраженного прорывного кровотечения при условии достижения достаточного развития молочных желез и матки. Однако в настоящее время нет достаточных данных об оптимальной схеме индукции пубертата прогестином у подростков.

Комбинированная эстроген-гестагенная терапия не должна назначаться до завершения полового созревания, включающего формирование вторичных половых признаков.

Цели назначения прогестинов девушкам и женщинам с гипогонадизмом:

  • индукция менструальноподобных кровотечений;
  • минимизация нерегулярных кровотечений;
  • профилактика гиперплазии и рака эндометрия (табл. 3).
Таблица 3. Дозы и способы введения прогестогенов
Прогестоген Дозировка и способ введения Примечания к применению
Микронизированный прогестерон 200 мг перорально или 100–200 мг вагинально, 12–14 дней в месяц Нет прямых доказательств риска рака молочной железы.

Вызывает сонливость и головокружение.

Хуже контролируется менструальный цикл.

Чаще отмечаются прорывные кровотечения.

100 мг перорально или 100 мг вагинально ежедневно Нейтральное влияние на риск венозной тромбоэмболии (ВТЭ) и сердечно-сосудистые заболевания
Дидрогестерон (стереоизомер прогестерона, обратная структура прогестерона) 10 мг перорально, 12–14 дней в месяц В настоящее время доступен только в составе комбинированной ЗГТ.

Высокая селективность, отсутствует глюкокортикоидная и андрогенная активность.

5–10 мг перорально ежедневно Нейтральное влияние на риск ВТЭ и сердечно-сосудистые заболевания.

Нейтральное воздействие на артериальное давление, массу тела, обмен глюкозы и липидов, а также маркеры эндотелиальной функции.

Медроксипрогестерона ацетат 10 мг перорально, 12–14 дней в месяц Широко доступен в продаже
5 мг перорально ежедневно Легкая андрогенная и глюкокортикоидоподобная активность, влияющая на липидный и углеводный обмен.

Повышение регуляции тромбиновых рецепторов (протромботическое действие).

Норэтистерона ацетат 5 мг перорально, 10 дней в месяц Андрогенная активность; возможно, чаще вызывает акне, но сравнительных данных мало
1 мг перорально ежедневно
В виде пластыря (с эстрадиолом 50 мкг), 170 мкг/24 ч Лучшее эндометриальное покрытие.

Риск гепатотоксичности.

Протромботическое действие.

Левоноргестрел Внутриматочная спираль 52 мг; менять каждые 5 лет Ограниченное системное воздействие.

Введение может быть болезненным или затрудненным у женщин без родов или с гипогонадизмом.

Режимы заместительной терапии:

  • непрерывный прием эстрадиола с прерывистым введением прогестагена (12–14 дней в месяц) — имитирует естественный менструальный цикл, минимизируя прогестагенное воздействие;
  • непрерывный прием эстрогена и прогестагена в сбалансированной формуле — способствует поддержанию постоянно тонкого эндометрия, однако у молодых женщин возможно возникновение прорывных кровотечений.

Для оптимального соотношения эффективности и безопасности рекомендованы внутриматочная спираль с левоноргестрелом (52 мг) или микронизированный прогестерон, или дидрогестерон. Комбинированные оральные контрацептивы (КОК), содержащие эстроген и прогестин, можно назначать только у женщин с постпубертатным гипогонадизмом. Однако КОК не являются предпочтительными из-за повышенного сердечно-сосудистого и метаболического риска, риска артериальной гипертензии и ВТЭ (Jayasena C.N. et al., 2024).

Мониторинг ЗГТ у женщин с гипогонадизмом

На сегодня отсутствуют стандартизированные рекомендации по мониторингу эффективности ЗГТ у женщин с гипогонадизмом. Поэтому предлагается использовать комбинацию клинической оценки и инструментальных методов.

Основные методы оценки эффективности ЗГТ:

  • клиническая оценка — контроль симптомов гипоэстрогенизма и общего самочувствия. Следует помнить, что субъективные симптомы не всегда надежны, особенно у женщин с семейной формой гиперхолестеринемии;
  • определение уровня эстрадиола в плазме крови — особенно показано при сохраняющихся симптомах, несмотря на адекватную дозу терапии. Некоторые эксперты рекомендуют ежегодно измерять уровень эстрадиола, особенно при добавлении дополнительного эстрадиола к базовому режиму. При этом важно убедиться, что доза прогестогена достаточна для защиты эндометрия;
  • рентгеновская денситометрия костей — проводится для оценки минеральной плотности костной ткани, особенно при подозрении на остеопороз или отсутствии эффекта от терапии;
  • ультразвуковое исследование (УЗИ) органов малого таза — для оценки толщины эндометрия, особенно при отсутствии кровотечения отмены. Отсутствие такого кровотечения может свидетельствовать о недостаточной дозе эстрогена, снижении абсорбции препарата (особенно при трансдермальных формах), несоблюдении режима терапии.

Ограничения лабораторного контроля:

  • синтетические прогестогены не определяются в анализах на прогестерон. Единственное исключение — микронизированный прогестерон, при применении которого можно оценивать приверженность по его уровню;
  • ФСГ — при приеме ЗГТ уровень ФСГ не является информативным (Jayasena C.N. et al., 2024).

Прогноз гипогонадизма

Прогноз для мужчин с симптоматическим гипогонадизмом в целом благоприятный, особенно при своевременной диагностике и правильной терапии. Хотя гипогонадизм чаще всего является хроническим и неизлечимым заболеванием, он хорошо поддается лечению (Sizar O. et al., 2024).

Ранний диагноз и ЗГТ позволяют большинству женщин с гипогонадизмом жить полноценной жизнью. Без лечения эта патология может привести к тяжелым метаболическим, сердечно-сосудистым и психоэмоциональным осложнениям. При гипогонадотропном гипогонадизме фертильность часто обратима, если вовремя провести стимуляцию гипоталамо-гипофизарной системы (гонадотропинами или пульсирующим ГнРГ). При желании — возможна индукция овуляции или экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО).