Все аптеки Украины

Пеметрексед-Хемотека розчин для інфузій 250 мг, №1 Лікарський препарат

  • Інструкція
  • Про препарат
  • Аналоги
Пеметрексед-Хемотека

Пеметрексед-Хемотека інструкція із застосування

Фармакологічні властивості

фармакодинаміка. Пеметрексед є протипухлинним антифолатним засобом різноспрямованої дії, внаслідок якої порушуються основні фолатзалежні метаболічні процеси, необхідні для реплікації клітин.
Дослідження in vitro продемонстрували, що пеметрексед пригнічує тимідилатсинтетазу (TS), дегідрофолатредуктазу (DHFR) і гліцинамід-рибонуклеотид-формілтрансферазу (GARFT), які є основними фолатзалежними ферментами для біосинтезу тимідину та пуринових нуклеотидів de novo. Транспорт пеметрекседу до клітини відбувається за рахунок як редукованого переносника фолатів, так і транспортних систем мембранного протеїну, що зв’язує фолати. Потрапивши до клітини, пеметрексед швидко трансформується в поліглютаматні форми за допомогою ензиму фолілполіглютаматсинтетази. Поліглютаматні форми акумулюються в клітинах і є навіть більш сильними інгібіторами TS і GARFT. Поліглютамація є процесом, що залежить від часу та концентрації і відбувається в пухлинних клітинах і меншою мірою — у здорових тканинах. Метаболіти поліглютамату мають більш тривалий внутрішньоклітинний Т½, що призводить до більш тривалої дії препарату в малігнізованих клітинах.
Досліди з клітинною лінією мезотеліоми MSTO-211H продемонстрували синергічні ефекти при комбінуванні пеметрекседу з цисплатином.
Фармакокінетика. Фармакокінетичні властивості пеметрекседу досліджувалися у 426 онкохворих із численними поодинокими пухлинами після застосування як монотерапії шляхом 10-хвилинної інфузії в дозі 0,2–838 мг/м2. Пеметрексед має сталий об’єм розподілу, що дорівнює 9 л/м2. Дослідження in vitro показали, що близько 81% пеметрекседу зв’язується з протеїнами плазми крові. Ступінь ниркової недостатності не впливає на зв’язування. Пеметрексед підлягає обмеженому печінковому метаболізму; 70–90% введеної дози виводиться переважно із сечею в незміненому вигляді протягом 24 год після застосування. Дослідження in vitro показали, що пеметрексед активно виводиться ОАТ3 (транспортер органічних аніонів).
Загальний плазмовий кліренс пеметрекседу становить 91,8 мл/хв, а Т½ з плазми крові — 3,5 год у пацієнтів з нормальною функцією нирок (кліренс креатиніну 90 мл/хв).
Різниця в кліренсі у пацієнтів є помірною та становить 19,3%. Загальний системний вплив пеметрекседу (AUC) та Cmax в плазмі крові зростають пропорційно підвищенню дози. Фармакокінетика пеметрекседу є сталою протягом множинних циклів лікування.
На фармакокінетичні властивості пеметрекседу не впливає одночасне застосування цисплатину. Застосування перорально добавки фолієвої кислоти та в/м застосування добавки вітаміну В12 не впливає на фармакокінетику пеметрекседу.

Показання Пеметрексед-Хемотека

злоякісна мезотеліома плеври. Пеметрексед у комбінації з цисплатином показаний для лікування пацієнтів зі злоякісною нерезектабельною плевральною мезотеліомою.
Недрібноклітинний рак легень. Пеметрексед у комбінації з цисплатином показаний для лікування хворих на місцево-розповсюджений або метастатичний недрібноклітинний неплоскоклітинний рак легень у першій лінії хіміотерапії.
Пеметрексед як монотерапія показаний для підтримувального лікування хворих на місцево-розповсюджений або метастатичний недрібноклітинний неплоскоклітинний рак легень, у яких не відмічено прогресування захворювання після хіміотерапії препаратами платини.
Пеметрексед як монотерапія показана для лікування хворих на місцево-розповсюджений або метастатичний недрібноклітинний неплоскоклітинний рак легень у другій лінії хіміотерапії.

Застосування Пеметрексед-Хемотека

препарат слід застосовувати під наглядом кваліфікованого лікаря з досвідом лікування протипухлинними препаратами.
Застосування комбінації із цисплатином. Рекомендована доза пеметрекседу становить 500 мг/м2 площі поверхні тіла (ППТ) у вигляді в/в інфузії, що вводиться протягом 10 хв у перший день кожного 21-денного циклу. Рекомендована доза цисплатину становить 75 мг/м2 ППТ у вигляді інфузії, що вводиться протягом 2 год, приблизно через 30 хв після завершення інфузії пеметрекседу в перший день кожного 21-денного циклу. Пацієнт повинен отримувати адекватну протиблювальну терапію. Належну гідратацію пацієнта слід проводити до або/та після введення цисплатину.
Застосування як монотерапії. Для лікування недрібноклітинного раку легень (НДРЛ) після попередньо проведеної хіміотерапії рекомендована доза пеметрекседу становить 500 мг/м2 ППТ у вигляді в/в інфузії, що вводиться протягом 10 хв у перший день кожного 21-денного циклу.
Режим премедикації. З метою зниження частоти та тяжкості реакцій з боку шкіри слід застосовувати кортикостероїди за день до призначення пеметрекседу, в день його призначення та в день після його введення. Доза кортикостероїду має бути еквівалентна 4 мг дексаметазону перорально двічі на добу.
Для зниження токсичності пацієнтам, які отримують лікування пеметрекседом, необхідно призначити препарати фолієвої кислоти або мультивітаміни, що містять фолієву кислоту (350–1000 мкг), щоденно. Протягом 7-денного періоду перед першою дозою пеметрекседу слід прийняти не менше 5 добових доз фолієвої кислоти, прийом фолієвої кислоти повинен продовжуватися протягом усього курсу терапії та протягом 21 дня після введення останньої дози пеметрекседу. Пацієнтам також слід застосовувати вітамін В12 в/м 1 раз на добу протягом тижня перед першою дозою пеметрекседу та 1 раз через кожні 3 цикли після цього. Наступні ін’єкції вітаміну В12 можна проводити в день введення пеметрекседу.
Моніторинг. У пацієнтів, які отримують пеметрексед, перед кожним введенням слід перевіряти показники загального аналізу крові, включаючи диференційовані значення лейкоцитів (WCC) та тромбоцитів. Перед кожним проведенням хіміотерапії слід проводити біохімічний аналіз крові для оцінки функції печінки та нирок. Абсолютна кількість нейтрофілів (ANC) повинна становити ≥1,5·109/л, а тромбоцитів — ≥100·109/л перед проведенням будь-якого циклу хіміотерапії.
Кліренс креатиніну повинен становити ≥45 мл/хв.
Рівень загального білірубіну повинен не більше ніж у 1,5 раза перевищувати нормальний. Рівень ЛФ, АлАТ та АсАТ не повинен перевищувати норму більше ніж у 3 рази. Прийнятним вважається перевищення рівнів ферментів ЛФ, АлАТ та АсАТ до 5 разів вище норми за умови наявності пухлини печінки.
Модифікація дози. Модифікація дози перед початком наступного циклу повинна ґрунтуватися на найнижчих значеннях гематологічних показників або на максимальній негематологічній токсичності після попереднього циклу терапії. Лікування можна припинити з урахуванням достатнього часу для відновлення. Після відновлення пацієнти повинні отримувати терапію відповідно до рекомендацій, наведених у табл. 1–3, що відповідають застосуванню пеметрекседу як монотерапії або в комбінації з цисплатином.
Таблиця 1
Модифікація дози пеметрекседу (комбінована терапія або монотерапія) та цисплатину.
Гематологічна токсичність

ПоказникиДоза
Найнижче значення ANC <0,5·109/л та найнижче значення тромбоцитів ≥50·10975% попередньої дози (для обох препаратів)
Найнижче значення тромбоцитів <50·109/л без урахування найнижчого значення ANC75% попередньої дози (для обох препаратів)
Найнижче значення тромбоцитів <50·109/л за наявності кровотечіа, без урахування найнижчого значення ANC50% попередньої дози (для обох препаратів)


аКритерії за версією загальних критеріїв токсичності Національного інституту раку, США (СТС v2.0; NCI 1998), відповідають визначенню кровотечі ≥CTC 2-го ступеня.
У разі виникнення у пацієнта ознак негематологічної токсичності (за винятком нейротоксичності) ≥3-го ступеня введення пеметрекседу слід припинити до досягнення більш низьких значень або таких значень, які б відповідали вихідним перед початком терапії у цього пацієнта. Продовжувати терапію слід відповідно до рекомендацій, викладених у табл. 2.
Таблиця 2
Модифікація дози пеметрекседу (комбінована терапія або монотерапія) та цисплатину.
Негематологічна токсичністьa,b

 Доза пеметрекседу, мг/м2Доза цисплатину, мг/м2
Будь-яка токсичність 3-го або 4-го ступеня, окрім мукозиту75% попередньої дози75% попередньої дози
Будь-яка діарея, що потребує госпіталізації (незалежно від ступеня), або діарея 3-го або 4-го ступеня75% попередньої дози75% попередньої дози
Мукозит 3-го чи 4-го ступеня50% попередньої дози100% попередньої дози


aКритерії за версією загальних критеріїв токсичності Національного інституту раку, США (СТС v2.0; NCI 1998).
bОкрім нейротоксичності.
Рекомендована модифікація дози пеметрекседу та цисплатину у разі нейротоксичності наведена у табл. 3. При нейротоксичності 3-го або 4-го ступеня терапію слід припинити.
Таблиця 3
Модифікація дози пеметрекседу (комбінована терапія або монотерапія) та цисплатину.
Нейротоксичність

Ступінь CTCaДоза пеметрекседу, мг/м2Доза цисплатину, мг/м2
0–1100% попередньої дози100% попередньої дози
2100% попередньої дози50% попередньої дози


aКритерії за версією загальних критеріїв токсичності Національного інституту раку, США (СТС v2.0; NCI 1998).
Терапію пеметрекседом слід припинити, якщо у пацієнта спостерігається будь-яка гематологічна або негематологічна токсичність 3-го або 4-го ступеня після зниження 2 доз, або негайно припинити, якщо спостерігається нейротоксичність 3-го або 4-го ступеня.
Пацієнти літнього віку. У ході клінічних досліджень не отримано жодних свідчень про те, що пацієнти віком від 65 років мають більш високий ризик розвитку побічних ефектів, аніж пацієнти віком до 65 років. Відсутня необхідність у зниженні доз, окрім рекомендованих для всіх пацієнтів.
Пацієнти з нирковою недостатністю (при використанні стандартної формули Кокрофта — Гольта або швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ), визначеної методом плазмового кліренсу Tc99m-DPTA). Пеметрексед переважно виділяється нирками в незміненому вигляді. У ході клінічних досліджень не було необхідності в корекції дози для пацієнтів із кліренсом креатиніну не нижче 45 мл/хв, окрім рекомендованих для всіх пацієнтів. Кількість пацієнтів із кліренсом креатиніну нижче 45 мл/хв була недостатньою для рекомендацій щодо дозування окремо для цієї групи пацієнтів. Таким чином, застосування пеметрекседу у пацієнтів із кліренсом креатиніну <45 мл/хв не рекомендується.
Пацієнти з печінковою недостатністю. Не встановлено зв’язку між рівнями АсАТ, АлАТ, загального білірубіну та фармакокінетикою пеметрекседу. Однак вплив препарату у пацієнтів з порушеннями функції печінки, такими як підвищення рівня білірубіну в >1,5 раза вище верхньої межі норми (ВМН) або амінотрансфераз в >3 рази від ВМН (відсутні метастази в печінці), або в >5 разів від ВМН (наявність метастаз в печінці), окремо не вивчали.
Метод застосування. Застереження щодо приготування та застосування пеметрекседу викладені в Особливі заходи безпеки. Пеметрексед слід вводити у вигляді в/в інфузії протягом 10 хв у перший день кожного 21-денного циклу. Рекомендації із розчинення та розведення пеметрекседу наведені нижче.
Рекомендації щодо застосування
1. Слід використовувати відповідну асептичну техніку під час розчинення та подальшого розведення пеметрекседу для в/в інфузії.
2. Розрахувати дозу та необхідну кількість флаконів пеметрекседу.
3. Розчинити вміст 500 мг флакона за допомогою 20 мл 0,9% р-ну натрію хлориду для ін’єкцій (без консервантів) для отримання р-ну, який містить 25 мг/мл пеметрекседу. Обережно струшувати кожен флакон до повного розчинення ліофілізату. Отриманий р-н має бути прозорим, від безбарвного до жовтого або зелено-жовтого кольору, без сторонніх включень. рН отриманого р-ну становить 6,6–7,8. НЕОБХІДНЕ ПОДАЛЬШЕ РОЗВЕДЕННЯ.
4. Необхідний об’єм отриманого р-ну пеметрекседу потім потрібно розвести до 100 мл за допомогою 0,9% р-ну натрію хлориду (без консервантів) і вводити у вигляді в/в інфузії протягом 10 хв.
5. Р-н пеметрекседу для інфузій, приготовлений, як описано вище, є сумісним з інфузійними пакетами та наборами для введення інфузій з полівінілхлориду та поліолефіну.
6. Препарати для в/в введення слід перевіряти візуально для виявлення твердих частинок і знебарвлення перед введенням. У разі наявності сторонніх часток розчин не можна застосовувати.
7. Р-н пеметрекседу призначений для індивідуального використання. Невикористаний лікарський засіб або відходи слід знищити відповідно до чинного законодавства.
Діти. Відсутні релевантні дані стосовно застосування пеметрекседу в педіатричній практиці для лікування злоякісної мезотеліоми плеври та недрібноклітинного раку легень.

Протипоказання

підвищена чутливість до діючої речовини або будь-якої з допоміжних речовин препарату.
Період годування грудьми.
Одночасне застосування вакцини проти жовтої лихоманки.

Побічна дія

побічні реакції при застосуванні пеметрекседу, як в монотерапії, так і при комбінованому застосуванні, про які найчастіше повідомлялося: супресія кісткового мозку, що проявляється у вигляді анемії, нейтропенії, лейкопенії та тромбоцитопенії, а також шлунково-кишкова токсичність, що проявляється як анорексія, нудота, блювання, діарея, запор, фарингіт, мукозит і стоматит. Інші побічні реакції включають ниркову токсичність, підвищення рівня амінотрансфераз, алопецію, слабкість, дегідратацію, висип, інфекцію/сепсис, нейропатію. Рідко повідомлялося про синдром Стівенса — Джонсона та токсичний епідермальний некроліз.
Нижче наведена таблиця, що демонструє частоту та тяжкість побічних ефектів, які спостерігалися у >5% з 168 пацієнтів з мезотеліомою, відібраних випадковим шляхом для терапії цисплатином з пеметрекседом, та 163 пацієнтів з мезотеліомою, відібраних випадковим шляхом для монотерапії цисплатином. В обох терапевтичних групах пацієнти отримували фолієву кислоту та вітамін В12 у повному обсязі.
У кожній групі побічні реакції надані в порядку зниження серйозності, з частотою: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100 і <1/10), нечасто (≥1/1000 і <1/100), рідко (≥1/10 000 і <1/1000), дуже рідко (<1/10 000).
Таблиця 4

Системи органів Симптоми*Пеметрексед/цисплатин (N=168)Цисплатин (N=163)
 Частота ТоксичністьТоксичність
Будь-якого ступеня, %3–4-го ступеня, %Будь-якого ступеня, %3–4-го ступеня, %
Порушення з боку кровоносної і лімфатичної системДуже частоНейтропенія/гранулоцитопенія56,023,213,53,1
Лейкоцитопенія53,014,916,60,6
Зниження рівня гемоглобіну26,24,210,40,0
Зниження рівня тромбоцитів23,25,48,60,0
Порушення метаболізму і харчуванняЧастоЗневоднення6,54,20,60,6
Порушення з боку нервової системиДуже частоСенсорна нейропатія10,10,09,80,6
ЧастоПорушення смакових відчуттів7,70,0***6,10,0***
Офтальмологічні порушенняЧастоКон’юнктивіт5,40,00,60,0
Порушення з боку травної системиДуже частоДіарея16,73,68,00,0
Блювання56,510,749,74,3
Стоматит/фарингіт23,23,06,10,0
Нудота82,111,976,75,5
Анорексія20,21,214,10,6
Запор11,90,67,40,6
ЧастоДиспепсія5,40,60,60,0
Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини Дуже частоВисип16,10,64,90,0
Алопеція11,30,0***5,50,0***
Ниркові розладиДуже частоПідвищення креатиніну10,70,69,81,2
Зниження кліренсу креатиніну**16,10,617,81,8
Загальні розладиДуже частоВтома47,610,142,39,2


*Посилання на критерії Національного інституту раку, США, CTC для кожного ступеня токсичності (версія 2.0), окрім критерію «зниження кліренсу креатиніну»**.
**Цей термін походить з розділу СТС «Інші порушення з боку нирок/сечовивідних шляхів».
*** Відповідно до критеріїв Національного інституту раку, США, CTC (версія 2.0; NCI 1998), алопеція та порушення смакових відчуттів повинні зазначатися як ступінь 1 або 2.
У цій таблиці 5% межа введена для включення всіх симптомів, які розглядалися як можливо пов’язані з пеметрекседом і цисплатином.
Клінічно значуща CTC-токсичність, яка спостерігалася в >1 та ≤5% пацієнтів, відібраних випадковим шляхом для терапії цисплатином і пеметрекседом, включає ниркову недостатність, інфекцію, лихоманку, фебрильну нейтропенію, підвищення рівнів АсАТ, АлАТ та гамма-глутамілтрансферази (ГГТ), кропив’янку та біль у грудях.
Клінічно значуща CTC-токсичність, яка виявлена в ≤1% пацієнтів, відібраних випадковим шляхом для терапії цисплатином і пеметрекседом, включає аритмію та рухову нейропатію.
У табл. 5 зазначено частоту та тяжкість побічних ефектів, які відмічали у >5% із 265 пацієнтів, відібраних випадковим шляхом для монотерапії пеметрекседом із застосуванням фолієвої кислоти та вітаміну В12, а також 276 пацієнтів, відібраних випадковим шляхом для монотерапії доцетакселом. У всіх пацієнтів діагностований місцево-розповсюджений або метастатичний недрібноклітинний рак легень і всі вони отримували попередню хіміотерапію.
Таблиця 5

Системи органівЧастотаСимптоми*Пеметрексед (N=265)Доцетаксел (N=276)
Токсичність, %Токсичність, %
Будь-якого ступеня3–4-го ступеняБудь-якого ступеня3–4-го ступеня
Порушення з боку кровоносної та лімфатичної системДуже частоНейтропенія/гранулоцитопенія10,95,345,340,2
Лейкоцитопенія12,14,234,127,2
Зниження рівня гемоглобіну19,24,222,14,3
ЧастоЗниження рівня тромбоцитів8,31,91,10,4
Порушення з боку травної системиДуже частоНудота30,92,616,71,8
Анорексія21,91,923,92,5
Блювання16,21,512,01,1
Стоматит/фарингіт14,71,117,41,1
Діарея12,80,424,32,5
ЧастоЗапор5,70,04,00,0
Порушення з боку гепатобіліарної системиЧастоАлАТ(SGPT)7,91,91,40,0
АсАТ(SGOT)6,81,10,70,0
Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковиниДуже частоВисип/десквамація14,00,06.20,0
ЧастоСвербіж6,80,41,80,0
Алопеція6,40,4**37,72,2**
Загальні розладиДуже частоВтома34,05,335,95,4
ЧастоЛихоманка8,30,07,60,0


*Посилання на критерії Національного інституту раку, США, CTC за лабораторними значеннями для кожного ступеня токсичності (версія 2.0).
**Відповідно до критеріїв Національного інституту раку, США, CTC (версія 2.0; NCI 1998), алопеція повинна зазначатися як токсичність 1-го або 2-го ступеня.
У цій таблиці 5% межа введена для включення всіх симптомів, які розглядалися як пов’язані з пеметрекседом.
Клінічно значуща CTC-токсичність, яка спостерігалася в ≥1 та ≤5% (часто) пацієнтів, відібраних випадковим шляхом для терапії пеметрекседом, включає інфекцію без нейтропенії, фебрильну нейтропенію, алергічні реакції/гіперчутливість, підвищення рівня креатиніну, рухову нейропатію, сенсорну нейропатію, мультиформну еритему та біль у животі.
Клінічно значуща CTC-токсичність, яка відмічалася у <1% (рідко) пацієнтів, відібраних випадковим шляхом для терапії пеметрекседом, включає надшлуночкові аритмії.
Клінічно значущі лабораторні показники загальної токсичності 3-го та 4-го ступеня були подібні до інтегрованих результатів фази 2 у ході трьох досліджень монотерапії пеметрекседом (n=164) та фази 3 у ході дослідження, яке описано вище, за винятком нейтропенії (12,8% проти 5,3% відповідно) та підвищення рівня АлАТ (15,2% проти 1,9 % відповідно). Ці розбіжності, ймовірно, були результатом розбіжностей у популяціях пацієнтів, оскільки дослідження фази 2 включали пацієнтів, які не отримували хіміотерапії, та тих, які отримували масивну попередню терапію з приводу раку молочної залози з раніше існуючими метастазами в печінку та/або вихідними відхиленнями печінкових тестів.
У табл. 6 зазначено частоту та тяжкість побічних ефектів, які відмічали у >5% із 839 пацієнтів із недрібноклітинним раком легень, відібраних випадковим шляхом для терапії пеметрекседом і цисплатином, а також 830 пацієнтів, відібраних випадковим шляхом для терапії цисплатином і гемцитабіном. У всіх пацієнтів діагностований місцево-розповсюджений або метастатичний недрібноклітинний рак легень, і всі вони отримували фолієву кислоту та вітамін В12 у повному обсязі.
Таблиця 6

Системи органів ЧастотаСимптоми*Пеметрексед/цисплатин (N=839)Гемцитабін/цисплатин (N=830)
Токсичність, %Токсичність, %
Будь-якого ступеня3–4-го ступеняБудь-якого ступеня3–4-го ступеня
Порушення з боку кровоносної та лімфатичної системДуже частоЗниження рівня гемоглобіну33,0*5.6*45,7*9,9*
Нейтропенія/гранулоцитопенія29,0*15,1*38,4*26,7*
Лейкоцитопенія17,84,8*20,67,6*
Зниження рівня тромбоцитів10,1*4,1*26,6*12,7*
Порушення з боку нервової системиЧастоСенсорна нейропатія8,5*0,0*12,4*0,6*
Порушення смакових відчуттів8,10,0***8,90,0***
Порушення з боку травної системиДуже частоНудота56,17,2*53,43,9*
Блювання39,76,135,56,1
Анорексія26,62,4*24,20,7*
Запор21,00,819,50,4
Стоматит/фарингіт13,50,812,40,1
Діарея без колостоми12,41,312,81,6
ЧастоДиспепсія/печія5,20,15,90,0
Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковиниДуже частоАлопеція11,9*0***21,4*0,5***
ЧастоВисип/десквамація6,60,18,00,5
Ниркові розладиДуже частоПідвищення креатиніну10,1*0,86.9*0,5
Загальні розладиДуже частоВтома42,76,744,94,9


*Р-значення ≤0,05 при порівнянні комбінацій пеметрексед/цисплатин та гемцитабін/цисплатин, отримане з використанням точного тесту Фішера.
**Відповідно до критеріїв Національного інституту раку, США, СТС (версія 2.0; NCI 1998), для кожного ступеня токсичності.
***Відповідно до критеріїв Національного інституту раку, США, СТС (версія 2.0; NCI 1998), порушення смакових відчуттів та алопеція повинні зазначатися як ступінь 1 або 2.
У цій таблиці 5% межа введена для включення всіх симптомів, які розглядалися як пов’язані з пеметрекседом.
Клінічно значуща токсичність, яка виявлена в ≥1 та ≤5% пацієнтів, відібраних випадковим шляхом для терапії цисплатином і пеметрекседом, включає підвищення рівня АсАТ, підвищення АлАТ, інфекцію, фебрильну нейтропенію, ниркову недостатність, лихоманку, дегідратацію, кон’юнктивіт та зниження кліренсу креатиніну.
Клінічно значуща токсичність, яка спостерігалася у <1% пацієнтів, відібраних випадковим шляхом для терапії цисплатином і пеметрекседом, включає підвищення рівнів ГГТ, загруднинний біль, аритмію, рухову нейропатію.
Клінічно значуща токсичність стосовно статі була однакова в усіх популяціях пацієнтів, які приймали пеметрексед із цисплатином.
У табл. 7 зазначено частоту та тяжкість побічних ефектів, які відмічали у >5% із 800 пацієнтів, відібраних випадковим шляхом для терапії пеметрекседом, а також 402 пацієнтів, відібраних випадковим шляхом для терапії плацебо, в ході підтримувального дослідження із застосуванням виключно пеметрекседу (дослідження JMEN) та для терапії пеметрекседом у ході тривалого підтримувального дослідження із застосуванням виключно пеметрекседу (дослідження PARAMOUNT). У всіх пацієнтів діагностований недрібноклітинний рак легень IIIB або IV ступеня, у них попередньо застосовувалася хіміотерапія препаратами платини. Пацієнти отримували фолієву кислоту та вітамін В12 у повному обсязі.
Таблиця 7

Системи органів ЧастотаСимптоми*Пеметрексед (N=800)***Плацебо (N=402)***
Токсичність, %Токсичність, %
Будь-якого ступеня3–4-го ступеня Будь-якого ступеня3–4-го ступеня
Порушення з боку кровоносної та лімфатичної системДуже частоЗниження рівня гемоглобіну18,064,55,20,5
ЧастоЛейкоцитопенія5,81,90,70,2
Нейтропенія8,44,40,20,0
Порушення з боку нервової системиЧастоСенсорна нейропатія7,40,65,00,2
Порушення з боку травної системиДуже частоНудота17,30,84,00,2
Анорексія12,81,13,20,0
ЧастоБлювання8,40,31,50,0
Стоматит/мукозит6,80,81,70,0
Гепатобіліарні розладиЧастоАлАТ(SGPT)6,50,12,20,0
АсАТ(SGOT)5,90,01,70,0
Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковиниЧастоВисип/десквамація8,10,13,70,0
Загальні розладиДуже частоВтома24,15,310,90,7
ЧастоБіль7,60,94,50,0
Набряки5,60,01,50,0
Ниркові розладиЧастоНиркові розлади****7,60,91,70,0


АлАТ — аланінамінотрансфераза; АсАТ — аспартатамінотрансфераза; NCI — Національний інститут раку, США; СТСАЕ — загальні критерії токсичності побічних явищ.
*Критерії частоти: дуже часто — ≥10%; часто — >5% та <10%. У цій таблиці 5% межа введена для включення всіх симптомів, які розглядалися як пов’язані з пеметрекседом.
**Посилання на критерії Національного інституту раку, США, CTC за лабораторними значеннями для кожного ступеня токсичності (версія 3.0, NCI 2003). Вказана частота повідомлення про явища відповідає вимогам СТСАЕ, версія 3.0.
***Таблиця інтегрованих побічних реакцій містить об’єднані дані досліджень підтримувальної терапії пеметрекседом JMEN (N=663) та PARAMOUNT (N=539).
****Узагальнений термін, що включає підвищення рівня креатиніну в крові/сироватці, зниження рівня клубочкової фільтрації, ниркову недостатність, інші явища з боку нирок та сечостатевої системи.
Клінічно значуща токсичність, яка виявлена у ≥1 та ≤5% пацієнтів, відібраних випадковим шляхом для терапії пеметрекседом, включає фебрильну нейтропенію, інфекцію, зниження кількості тромбоцитів, діарею, запор, алопецію, висип/свербіж, лихоманку (без нейтропенії), захворювання очей (включаючи кон’юнктивіт), підвищену сльозотечу, запаморочення та рухову нейропатію.
Клінічно значуща токсичність, яка відмічена у <1% пацієнтів, відібраних випадковим шляхом для терапії пеметрекседом, включає алергічні реакції/гіперчутливість, мультиформну еритему, надшлуночкову аритмію та легеневу емболію.
Безпека застосування оцінювалася у пацієнтів, відібраних випадковим шляхом для терапії пеметрекседом (N=800). Частота виникнення побічних реакцій оцінювалася у пацієнтів, які отримали ≤6 циклів підтримувального лікування пеметрекседом (N=519), порівняно з пацієнтами, які отримали >6 циклів лікування пеметрекседом (N=281). Підвищення частоти виникнення побічних реакцій (всіх ступенів тяжкості) спостерігалося зі збільшенням тривалості застосування. Значне підвищення частоти виникнення побічного явища, можливо пов’язаного із застосуванням лікарського засобу, у вигляді нейтропенії 3-го або 4-го ступеня відмічали зі збільшенням тривалості застосування пеметрекседу (≤6 циклів — 3,3%; >6 циклів — 6,4%; р=0,046). Не відмічено статистично значущої різниці в частоті виникнення інших окремих побічних явищ 3-го, 4-го та 5-го ступенів зі збільшенням тривалості застосування.
Про серйозні кардіоваскулярні та цереброваскулярні події, включаючи інфаркт міокарда, стенокардію, порушення мозкового кровообігу та транзиторну ішемічну атаку, повідомлялося нечасто в ході клінічних досліджень пеметрекседу, зазвичай у разі комбінації з іншими цитотоксичними агентами. Більшість пацієнтів, у яких зареєстровані такі випадки, мали фактори кардіоваскулярного ризику в анамнезі.
У ході клінічних досліджень рідко повідомлялося про випадки потенційно серйозних гепатитів.
Про випадки панцитопенії нечасто повідомлялося в ході клінічних досліджень пеметрекседу.
У ході клінічних досліджень нечасто повідомлялося про випадки колітів (включаючи кишкові та ректальні кровотечі, іноді летальні, кишкові перфорації, кишкові некрози та запалення сліпої кишки) у пацієнтів, які лікувалися пеметрекседом.
У ході клінічних досліджень нечасто повідомлялося про випадки інтерстиціального пневмоніту з респіраторною недостатністю, іноді летальною, у пацієнтів, які лікувалися пеметрекседом.
Про випадки набряків у пацієнтів, які отримували лікування пеметрекседом, повідомлялося нечасто.
Про випадки езофагіту/радіаційного езофагіту повідомлялося нечасто в ході клінічних досліджень пеметрекседу.
Про випадки сепсису, іноді летальні, повідомлялося часто в ході клінічних досліджень пеметрекседу.
Протягом постмаркетингових досліджень пеметрекседу відмічали нижчезазначені побічні реакції.
Нечасто повідомлялося про випадки гострої ниркової недостатності як при монотерапії пеметрекседом, так і при комбінованій терапії з іншими хіміотерапевтичними агентами.
Нечасто повідомлялося про випадки радіаційного пневмоніту у пацієнтів, які отримували радіаційну терапію до, під час чи після лікування пеметрекседом.
Рідко повідомлялося про випадки «радіаційної пам’яті» у пацієнтів, які раніше отримували радіаційну терапію.
Нечасто повідомлялося про випадки периферичної ішемії, що часом призводила до некрозу кінцівки.
Рідко повідомлялося про бульозні стани, в тому числі синдром Стівенса — Джонсона та токсичний епідермальний некроліз, які в окремих випадках були летальними.
Рідко повідомлялося про імуноопосередковану гемолітичну анемію у пацієнтів, які отримували пеметрексед.
Рідко повідомлялося про випадки анафілактичного шоку.

Особливості застосування

пеметрексед може пригнічувати функцію кісткового мозку, що проявляється у вигляді нейтропенії, тромбоцитопенії, анемії (або панцитопенії); мієлосупресія зазвичай є токсичністю, яка лімітує дозу. Мієлосупресію у пацієнтів потрібно контролювати протягом лікування. Пеметрексед не слід застосовувати у пацієнтів до повернення абсолютного числа нейтрофілів (ACN) до значення ≥1,5·109/л, а числа тромбоцитів до значення ≥100·109/л. Зниження дози в наступних циклах базується на таких показниках, отриманих з попереднього лікування: мінімальне значення ACN, кількість тромбоцитів та максимально сильні прояви негематологічної токсичності.
Нижча загальна токсичність і зниження гематологічної і негематологічної токсичності 3–4-го ступеня, такої як нейтропенія, фебрильна нейтропенія та інфекція з нейтропенією 3–4-го ступеня, відмічалися, якщо попередньо застосовувалися фолієва кислота та вітамін В12. Тому пацієнти, які отримують терапію пеметрекседом, повинні отримувати фолієву кислоту та вітамін В12 з профілактичною метою для зниження токсичності, пов’язаної з терапією.
Реакції з боку шкіри відмічали у пацієнтів, які не отримували кортикостероїдів. Попереднє лікування дексаметазоном (або еквівалентом) може зменшувати кількість випадків і серйозність шкірних реакцій.
Клінічний досвід застосування препарату у пацієнтів із кліренсом креатиніну <45 мл/хв обмежений, тому у таких пацієнтів не слід застосовувати пеметрексед.
Пацієнтам з нирковою недостатністю легкого та середнього ступеня тяжкості рекомендовано уникати прийому НПЗП, таких як ібупрофен та ацетилсаліцилова кислота (>1,3 г/добу) протягом 2 днів до застосування пеметрекседу, в день його застосування та протягом 2 днів після цього.
Пацієнтам з нирковою недостатністю легкого та середнього ступеня тяжкості, яким призначена терапія пеметрекседом, терапію НПЗП з тривалим Т½ слід припинити за 5 днів до лікування, в день його застосування та протягом 2 днів після введення пеметрекседу.
Серйозні ниркові розлади, у тому числі ГНН, відмічали як при монотерапії пеметрекседом, так і при застосуванні в комбінації з іншими хіміотерапевтичними агентами. Більшість пацієнтів, у яких виникали такі розлади, мали фактор ризику виникнення ниркових розладів, у тому числі зневоднення, АГ або цукровий діабет.
Вплив на пеметрексед порожнинних рідин, таких як плевральний випіт та асцит, не встановлений повною мірою. У ході дослідження 2-ї фази пеметрекседу за участю 31 пацієнта із поодинокими пухлинами зі стабільними рівнями рідини в серозних порожнинах була виявлена відсутність різниці в нормалізованій за дозою концентрації в плазмі крові або кліренсу пеметрекседу порівняно з пацієнтами, у яких відсутня рідина в серозних порожнинах. Таким чином, перед призначенням пеметрекседу пацієнтам зі значним об’ємом порожнинної рідини слід розглянути питання про доцільність дренування.
Спостерігалося серйозне зневоднення, пов’язане зі шлунково-кишковою токсичністю пеметрекседу в комбінації з цисплатином. Тому пацієнти повинні отримати адекватну протиблювотну терапію та відповідну гідратацію до та/або після лікування.
Серйозні кардіоваскулярні випадки, включаючи інфаркт міокарда, та цереброваскулярні порушення нечасто відмічали в ході клінічних досліджень пеметрекседу, зазвичай при призначенні комбінації пеметрекседу з іншими цитотоксичними агентами. Більшість пацієнтів, у яких такі випадки зареєстровані, мали попередні кардіоваскулярні фактори ризику.
Більшість онкохворих пацієнтів мають імунодепресивний статус, тому одночасне застосування ослаблених вакцин не рекомендовано.
Пеметрексед може спричинити генетичні порушення. Статево зрілим чоловікам не рекомендується планувати батьківство протягом лікування пеметрекседом та протягом 6 міс після терапії. Рекомендується використовувати засоби контрацепції або утриматися від статевих контактів. Зважаючи на властивість пеметрекседу спричиняти незворотне безпліддя, чоловікам рекомендується вжити заходів щодо зберігання сперми перед початком лікування.
Жінки, які можуть завагітніти, повинні використовувати ефективні засоби контрацепції протягом лікування пеметрекседом.
Повідомлялось про випадки «радіаційної пам’яті» у пацієнтів, які отримували лікування в попередні тижні або роки.
Лікарський засіб містить близько 54 мг натрію на флакон, що потрібно враховувати пацієнтам, які перебувають на дієті з контрольованим вмістом натрію.
Застосування у період вагітності або годування грудьми
Контрацепція. Жінки, які можуть завагітніти, повинні використовувати ефективні засоби контрацепції протягом лікування пеметрекседом. Пеметрексед може спричинити генетичні порушення.
Вагітність. Немає даних щодо застосування пеметрекседу у вагітних, але, як і інші антиметаболіти, пеметрексед може спричиняти серйозні вроджені вади при застосуванні під час вагітності. Дослідження на тваринах виявили репродуктивну токсичність. Не слід застосовувати пеметрексед у період вагітності, крім випадків нагальної потреби та після ретельної оцінки користі для вагітної та ризику для плода.
Годування грудьми. Невідомо, чи проникає пеметрексед у грудне молоко. Не виключено появи побічних реакцій у немовлят, що знаходяться на грудному вигодовуванні. Тому слід припинити годування грудьми впродовж лікування пеметрекседом.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або роботі з іншими механізмами. Жодних досліджень щодо впливу препарату на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або іншими механізмами не проводилося. Однак повідомлялося, що пеметрексед може спричиняти втому, тому пацієнтам слід бути уважними під час керування автомобілем або іншими механізмами.
Особливі заходи безпеки. Як і під час роботи з іншими потенційно отруйними протипухлинними агентами, слід приділяти велику увагу заходам безпеки при приготуванні та застосуванні р-ну пеметрекседу для інфузій. Рекомендується використовувати рукавички. У разі, якщо р-н пеметрекседу потрапив на шкіру, негайно слід промити шкіру водою з милом. Якщо р-н пеметрекседу потрапив на слизову оболонку, промити водою. Пеметрексед не викликає пухирів. Не існує специфічного антидота для усунення крововиливів у результаті застосування пеметрекседу. Зареєстровано декілька випадків крововиливів, спричинених пеметрекседом, які не віднесені дослідниками до серйозних. Крововиливи потрібно лікувати згідно з локальними стандартами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами

пеметрексед виділяється переважно нирками в незміненому вигляді шляхом тубулярної секреції або рідше клубочкової фільтрації. Одночасне застосування нефротоксичних препаратів (наприклад аміноглікозидів, петльових діуретиків, препаратів платини, циклоспорину) може призводити до зниження кліренсу пеметрекседу. Подібні комбінації слід застосовувати з обережністю. За необхідності кліренс креатиніну слід ретельно контролювати.
Одночасне застосування речовин, які також виводяться шляхом тубулярної секреції (пробенецид, пеніцилін), потенційно може призводити до зниження кліренсу пеметрекседу. Слід з обережністю комбінувати ці лікарські засоби з пеметрекседом. За необхідності кліренс креатиніну слід ретельно контролювати.
У пацієнтів з нормальною нирковою функцією (кліренс креатиніну ≥80 мл/хв) високі дози НПЗП (таких як ібупрофен >1600 мг/добу) та ацетилсаліцилової кислоти (≥1,3 г/добу) можуть знижувати виведення пеметрекседу і, таким чином, підвищувати частоту виникнення побічних реакцій. Тому слід з обережністю призначати високі дози НПЗП або ацетилсаліцилової кислоти разом з пеметрекседом у пацієнтів з нормальною нирковою функцією (кліренс креатиніну ≥80 мл/хв).
Пацієнтам з нирковою недостатністю легкого та середнього ступеня тяжкості (кліренс креатиніну 45–79 мл/хв) одночасного застосування пеметрекседу з НПЗП (наприклад ібупрофеном) або ацетилсаліциловою кислотою у високих дозах слід уникати протягом 2 днів до застосування пеметрекседу, в день його застосування та протягом 2 днів після цього.
За відсутності даних відносно потенційної взаємодії з НПЗП, які мають тривалий період напіврозпаду, таких як піроксикам або рофекоксиб, одночасне застосування цих препаратів у пацієнтів з нирковою недостатністю легкого та середнього ступеня тяжкості слід припинити за 5 днів до застосування пеметрекседу, в день його застосування та протягом 2 днів після цього. Якщо одночасне застосування НПЗП необхідне, слід ретельно контролювати стан пацієнта щодо явищ токсичності, особливо мієлосупресії та шлунково-кишкової токсичності.
Пеметрексед піддається незначному метаболізму в печінці. Результати досліджень in vitro з мікросомами печінки людини дають можливість припустити, що пеметрексед клінічно значуще не інгібує кліренс препаратів, які метаболізуються за допомогою CYP 3A, CYP 2D6, CYP 2C9 і CYP 1A2.
Взаємодії, притаманні усім цитотоксинам. Через підвищений ризик тромбоутворення в онкохворих часто застосовують антикоагулянтну терапію. Висока індивідуальна варіабельність коагуляційного статусу протягом хвороби та ймовірність взаємодії між пероральними антикоагулянтами та препаратами протипухлинної хіміотерапії вимагають підвищення частоти контролю МНВ (міжнародне нормалізоване відношення), якщо було прийнято рішення про застосування пероральних антикоагулянтів у таких пацієнтів.
Одночасне застосування протипоказане: вакцина проти жовтої лихоманки — через ризик розвитку летальної генералізованої вакцинної хвороби.
Одночасне застосування не рекомендується: живі ослаблені вакцини (крім вакцини проти жовтої лихоманки, для якої одночасне застосування протипоказане) — через ризик системного, можливо летального, захворювання. Ризик підвищується у разі, якщо пацієнт вже має імуносупресію через наявне захворювання. У такому випадку слід використовувати інактивовану вакцину, якщо така існує (поліомієліт).
Несумісність. Пеметрексед несумісний з розчинниками, що містять кальцій, наприклад з р-ном Рінгера. Дослідження щодо несумісності пеметрекседу відсутні, тому його не можна змішувати з будь-яким іншим препаратом.

Передозування

симптоми. Повідомлялося про такі симптоми: нейтропенія, анемія, тромбоцитопенія, мукозит, сенсорна полінейропатія та висип. Передбачувані ускладнення при передозуванні включають пригнічення функції кісткового мозку, що проявляється як нейтропенія, тромбоцитопенія та анемія. Крім того, можливі інфекція як з лихоманкою, так і без неї, діарея та/або мукозит.
Лікування. Якщо є підозра на передозування, необхідно контролювати стан пацієнта, проводити відповідні аналізи крові, у разі необхідності призначати симптоматичну терапію. Слід розглянути можливість застосування кальцію фолінату/фолієвої кислоти.