РОСУСТАР (ROSUSTAR)

Склад і форма випуску

таблетки, вкриті плівковою оболонкою 10 мг блістер, № 30Ціни в аптеках
Розувастатин
10 мг
№ UA/18372/01/01 від 12.10.2020 до 12.10.2025
B За рецептом
таблетки, вкриті плівковою оболонкою 20 мг блістер, № 30Ціни в аптеках
Розувастатин
20 мг
Допоміжні речовини: лактоза, моногідрат; целюлоза мікрокристалічна (тип 102); кальцію гідрофосфат; кросповідон; магнію стеарат;
плівкове покриття Opadry II Pink 85F240091: спирт полівініловий, титану діоксид (E171), макрогол, тальк, заліза оксид червоний (E172)..
№ UA/18372/01/02 від 12.10.2020 до 12.10.2025
B За рецептом

Фармакологічні властивості

фармакодинаміка. Механізм дії. Розувастатин — це селективний та конкурентний інгібітор ГМГ-КоА-редуктази, ферменту, що визначає швидкість реакції та перетворює 3-гідрокси-3-метилглутарил-кофермент А на мевалонат, попередник ХС. Основним місцем дії розувастатину є печінка, орган-мішень для зниження рівня ХС.

Розувастатин збільшує кількість рецепторів ЛПНЩ на поверхні клітин печінки, посилюючи захоплення та катаболізм ЛПНЩ, та пригнічує печінковий синтез ЛПДНЩ, таким чином зменшуючи загальну кількість частинок ЛПДНЩ та ЛПНЩ.

Фармакодинамічна дія. Розувастатин знижує підвищений рівень ХС ЛПНЩ, загального ХС та ТГ і підвищує рівні ХС ЛПВЩ. Він також знижує рівні аполіпопротеїнів В (апо В), ХС неЛПВЩ, ХС ЛПДНЩ, ТГ ЛПДНЩ та підвищує рівень аполіпопротеїнів А (апо А-І) (табл. 1). Розувастатин також зменшує співвідношення ХС ЛПНЩ/ХС ЛПВЩ, загального ХС/ХС ЛПВЩ, ХС неЛПВЩ/ХС ЛПВЩ та апо В/апо А-І.

Таблиця 1. Відповідь на розувастатин у пацієнтів з первинною гіперхолестеринемією IIa та IІb типу (відкоригована середня відсоткова зміна порівняно з вихідним рівнем)

Доза, мг N ХС ЛПНЩ Загальний ХС ХС ЛПВЩ ТГ ХС неЛПВЩ апо В апо A-I
Плацебо 13 −7 −5 −3 −3 −7 −3 0
5 17 −45 −33 13 −35 −44 −38 4
10 17 −52 −36 14 −10 −48 −42 4
20 17 −55 −40 8 −23 −51 −46 5
40 18 −63 −46 10 −28 −60 −54 0

Терапевтичний ефект досягається протягом 1 тиж після початку застосування розувастатину, 90% максимального ефекту — через 2 тиж. Максимальний ефект зазвичай досягається через 4 тиж і триває далі.

Клінічна ефективність. Розувастатин ефективний у лікуванні дорослих із гіперхолестеринемією (із гіпертригліцеридемією або без неї) незалежно від раси, статі чи віку, а також у пацієнтів особливих груп, таких як хворі на цукровий діабет або особи із сімейною гіперхолестеринемією.

Згідно з об’єднаними даними досліджень ІІІ фази, розувастатин ефективно знижував рівні ХС у більшості пацієнтів з гіперхолестеринемією IIa та IIb типу (середній початковий рівень ХС ЛПНЩ — приблизно 4,8 ммоль/л) до цільових значень, встановлених визнаними рекомендаціями Європейського товариства з вивчення атеросклерозу (EAS, 1998); приблизно у 80% пацієнтів, які приймали розувастатин у дозі 10 мг, вдалося досягти нормативних цільових рівнів ХС ЛПНЩ за EAS (<3 ммоль/л).

У великому дослідженні за участю 435 пацієнтів із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією приймали розувастатин у дозах від 20 до 80 мг за схемою посиленого титрування дози. Сприятливий вплив на показники ліпідів та досягнення цільових рівнів відзначався при всіх дозах. Після титрування до добової дози 40 мг (12 тиж лікування) рівень ХС ЛПНЩ знизився на 53%. У 33% пацієнтів було досягнуто нормативних рівнів ХС ЛПНЩ за EAS (<3 ммоль/л).

У відкритому дослідженні посиленого титрування доз відповідь на застосування розувастатину у дозах 20−40 мг вивчали у 42 пацієнтів із гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією. У загальній популяції рівень ХС ЛПНЩ знизився в середньому на 22%.

У клінічних дослідженнях за участю обмеженої кількості пацієнтів спостерігався адитивний ефект розувастатину на зниження рівня ТГ при застосуванні у комбінації з фенофібратом та на підвищення рівнів ХС ЛПВЩ при застосуванні у комбінації з ніацином (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).

У багатоцентровому подвійному сліпому плацебо-контрольованому клінічному дослідженні (METEOR) 984 пацієнти віком 45–70 років з низьким ризиком ІХС (визначеним як ризик за Фрамінгемською шкалою <10% протягом 10 років), середнім значенням ХС ЛПНЩ 4,0 ммоль/л (154,5 мг/дл), але із субклінічним атеросклерозом, визначеним за збільшенням товщини комплексу інтими–медіа сонної артерії (ТКІМСА), були рандомізовані на дві групи та приймали 1 раз на добу 40 мг розувастатину або плацебо протягом 2 років. Порівняно з плацебо розувастатин значно сповільнював прогресування максимальної ТКІМСА у 12 точках сонної артерії на −0,0145 мм/рік (95% довірчий інтервал −0,0196…−0,0093; p<0,0001). Зміна порівняно з вихідним рівнем становила −0,0014 мм/рік (−0,12%/рік, статистично незначуща) у групі розувастатину порівняно з прогресуванням +0,0131 мм/рік (1,12%/рік; p<0,0001) у групі плацебо. Прямої кореляції між зменшенням ТКІМСА та зниженням ризику порушень з боку серцево-судинної системи не продемонстровано. До дослідження METEOR залучено пацієнтів із низьким ризиком ІХС, які не були представниками цільової популяції застосування розувастатину в дозі 40 мг. Дозу 40 мг слід застосовувати лише пацієнтам із тяжкою гіперхолестеринемією та високим ризиком серцево-судинних розладів (див. ЗАСТОСУВАННЯ).

В інтервенційному дослідженні розувастатину з метою обґрунтування застосування статинів як засобу первинної профілактики (JUPITER) вплив розувастатину на частоту значних атеросклеротичних серцево-судинних захворювань оцінювали у 17 802 осіб: чоловіків віком ≥50 років та жінок ≥60 років.

Учасники дослідження були випадковим чином розподілені до груп плацебо (n=8901) або розувастатину в дозі 20 мг 1 раз на добу (n=8901) і перебували під спостереженням в середньому протягом 2 років.

Концентрації ХС ЛПНЩ знизилися на 45% (p<0,001) у групі розувастатину порівняно з групою плацебо.

У ретроспективному аналізі даних підгрупи пацієнтів високого ризику з вихідним значенням >20% за Фрамінгемською шкалою (1558 учасників) виявлено значне зниження частоти комбінованої кінцевої точки, що охоплювала смерть від серцево-судинних ускладнень, інсульт та інфаркт міокарда (р=0,028), у групі розувастатину порівняно з плацебо. Зниження абсолютного ризику становило 8,8 випадку на 1000 пацієнто-років. Загальна смертність лишалася незмінною у цій групі високого ризику (р=0,193). Ретроспективний аналіз даних підгрупи високого ризику (9302 учасники загалом) із вихідним значенням ≥5% за шкалою SCORE (екстрапольовано з метою включення даних учасників віком >65 років) виявив значуще зниження частоти комбінованої кінцевої точки, що охоплювала смерть від серцево-судинних ускладнень, інсульт та інфаркт міокарда (р=0,0003), у групі розувастатину порівняно з плацебо. Зниження абсолютного ризику, вираженого за частотою виникнення ускладнень, становило 5,1 випадку на 1000 пацієнто-років. Загальна смертність у цій підгрупі високого ризику лишалася незмінною (р=0,076).

У дослідженні JUPITER 6,6% учасників групи розувастатину та 6,2% учасників групи плацебо припинили застосування розувастатину у зв’язку з небажаними явищами. Найчастішими небажаними явищами, що призводили до припинення лікування, були міалгія (0,3% у групі розувастатину, 0,2% — плацебо), абдомінальний біль (0,03% — у групі розувастатину, 0,02% — плацебо) та висипання (0,02% — у групі розувастатину, 0,03% — плацебо). Найчастішими небажаними явищами, що спостерігалися у групі розувастатину із частотою, вищою або рівною відзначеній у групі плацебо, були інфекції сечових шляхів (8,7% — у групі розувастатину, 8,6% — плацебо), назофарингіт (7,6% — у групі розувастатину, 7,2% — плацебо), біль у спині (7,6% — у групі розувастатину, 6,9% — плацебо) та міалгія (7,6% — у групі розувастатину, 6,6% — плацебо).

Особливі групи пацієнтів

Діти. У подвійному сліпому рандомізованому багатоцентровому плацебо-контрольованому 12-тижневому дослідженні (n=176, з них 97 учасників чоловічої та 79 — жіночої статі) із подальшим 40-тижневим періодом (n=173, з них 96 учасників чоловічої та 77 — жіночої статі) відкритого титрування дози розувастатину пацієнти віком 10−17 років (на II−IV стадії розвитку за Таннером, дівчата, у яких менструації почалися щонайменше 1 рік тому) із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією протягом 12 тиж отримували розувастатин у дозі 5; 10 або 20 мг/добу або плацебо, після чого всі учасники щодня приймали розувастатин протягом 40 тиж. На початку дослідження приблизно 30% пацієнтів були віком 10−13 років та приблизно 17; 18; 40 та 25% із них перебували на ІІ, ІІІ, IV та V стадії розвитку за Таннером відповідно.

Рівень ХС ЛПНЩ знизився на 38,3; 44,6 та 50,0% відповідно у групах прийому розувастатину в дозі 5; 10 та 20 мг порівняно із 0,7% у групі плацебо.

Наприкінці 40-тижневого періоду відкритого титрування дози для досягнення цільового рівня (максимальна доза становила 20 мг один раз на добу) у 70 із 173 пацієнтів (40,5%) вдалося досягти цільового рівня ХС ЛПНЩ <2,8 ммоль/л.

Після 52 тиж лікування не виявлено жодного впливу на ріст, масу, індекс маси тіла (ІМТ) або статеве дозрівання (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ). Досвід клінічного дослідження дітей та підлітків обмежений, і довготривалі ефекти розувастатину (>1 року) на статеве дозрівання невідомі. Це дослідження (n=176) не дає можливості порівнювати небажані явища з незначною частотою.

Фармакокінетика. Всмоктування. Після перорального застосування Cmax розувастатину в плазмі крові досягається приблизно через 5 год. Абсолютна біодоступність становить приблизно 20%.

Розподіл. Розувастатин значним чином захоплюється печінкою, яка є основним місцем синтезу ХС та кліренсу ХС ЛПНЩ. Vd розувастатину становить приблизно 134 л. Близько 90% розувастатину зв’язується з білками плазми крові, переважно з альбуміном.

Метаболізм. Розувастатин зазнає незначного метаболізму (приблизно 10%). Дослідження метаболізму in vitro з використанням гепатоцитів людини свідчать, що розувастатин є слабким субстратом для метаболізму на основі ферментів цитохрому Р450. Основним задіяним ізоферментом є CYP 2C9, дещо меншу роль відіграють 2C19, 3A4 та 2D6. Основними визначеними метаболітами є N-десметиловий та лактоновий метаболіти. N-десметил-метаболіт приблизно на 50% менш активний, ніж розувастатин, лактоновий метаболіт вважається клінічно неактивним. На розувастатин припадає >90% активності циркулюючого інгібітора ГМГ-КоА-редуктази.

Виведення. Приблизно 90% дози розувастатину виводиться в незміненому стані з калом (разом всмоктана та невсмоктана діюча речовина), решта виводиться із сечею. Приблизно 5% виводиться із сечею в незміненій формі. T½ із плазми крові становить приблизно 19 год і не збільшується при підвищенні дози. Середнє геометричне значення плазмового кліренсу становить приблизно 50 л/год (коефіцієнт варіації — 21,7%). Як і в інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, печінкове захоплення розувастатину відбувається за участю мембранного транспортера OATP-C, який відіграє важливу роль у печінковій елімінації розувастатину.

Лінійність. Системна експозиція (AUC) розувастатину збільшується пропорційно дозі. При багаторазовому щоденному застосуванні параметри фармакокінетики не змінюються.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти різного віку та статі. Не спостерігалося клінічно значущого впливу віку або статі на фармакокінетику розувастатину у дорослих. Фармакокінетика розувастатину у дітей та підлітків з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією була подібною до фармакокінетики у дорослих добровольців (див. Діти).

Пацієнти різних рас. Дослідження фармакокінетики виявили, що у пацієнтів азійського походження (японців, китайців, філіппінців, в’єтнамців та корейців) медіанні значення AUC та Cmax приблизно вдвічі вищі, ніж у європейців; у індійців медіанні значення AUC та Cmax підвищені приблизно в 1,3 раза. Аналіз популяційної фармакокінетики не виявив клінічно значущої різниці між пацієнтами європеоїдної та негроїдної рас.

Пацієнти з порушеннями функції нирок. У дослідженні у пацієнтів з різним ступенем порушення функції нирок змін концентрацій у плазмі крові розувастатину або N-десметил-метаболіту в осіб зі слабкою чи помірною недостатністю не відзначено. У пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну <30 мл/хв) концентрації розувастатину у плазмі крові були в 3 рази, а рівні N-десметил-метаболіту — у 9 разів вищими, ніж у здорових добровольців. Рівноважні концентрації розувастатину в плазмі крові у пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі, були приблизно на 50% вищими, ніж у здорових добровольців.

Пацієнти з порушеннями функції печінки. У дослідженні пацієнтів з різними ступенями порушення печінкових функцій ознак підвищеної експозиції розувастатину не виявлено у пацієнтів, стан яких оцінювався у ≤7 балів за шкалою Чайлда — П’ю. Однак у 2 пацієнтів, стан яких оцінювався у 8 та 9 балів за шкалою Чайлда — П’ю, системна експозиція була щонайменше вдвічі вищою, ніж у пацієнтів з меншими балами. Досвід застосування розувастатину пацієнтам, стан яких оцінюється у більше ніж 9 балів за шкалою Чайлда — П’ю, відсутній.

Пацієнти з генетичним поліморфізмом. Розподіл інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, у тому числі розувастатину, відбувається за участю транспортних білків ОАТР1В1 та BCRP. У пацієнтів із генетичним поліморфізмом SLCO1B1 (OATP1B1) та/або ABCG2 (BCRP) існує ризик підвищеної експозиції розувастатину. При окремих формах поліморфізму SLCO1B1 с.521СС та ABCG2 с.421АА експозиція розувастатину підвищена порівняно з генотипами SLCO1B1 с.521ТТ або ABCG2 с.421СС. Спеціальне генотипування у клінічній практиці не передбачене, але пацієнтам з таким поліморфізмом рекомендується застосовувати розувастатин у нижчій добовій дозі.

Діти. Фармакокінетичні параметри у дітей із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією віком 10–17 років повністю не визначені. У невеликому дослідженні фармакокінетики розувастатину (у формі таблеток) за участю 18 пацієнтів дитячого віку встановлено, що його експозиція у дітей подібна до експозиції у дорослих пацієнтів. Також результати свідчать, що значних відхилень пропорційно дозам не очікується.

Показання РОСУСТАР

Лікування пацієнтів із гіперхолестеринемією. Застосовувати дорослим, підліткам та дітям віком від 10 років із первинною гіперхолестеринемією (ІІа типу, зокрема із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією) або змішаною дисліпідемією (IІb типу) як доповнення до дієти, коли дотримання дієти та застосування інших немедикаментозних засобів (наприклад фізичних вправ, зменшення маси тіла) є недостатнім.

Застосовувати при гомозиготній сімейній гіперхолестеринемії як доповнення до дієти та інших ліпідознижувальних засобів (наприклад аферезу ЛПНЩ) або у разі, коли таке лікування є недоцільним.

Профілактика серцево-судинних порушень. Застосовувати для запобігання значним серцево-судинним порушенням у пацієнтів, які, за оцінками, мають високий ризик першого випадку серцево-судинного порушення (див. Фармакодинаміка), як доповнення до корекції інших факторів ризику.

Застосування РОСУСТАР

призначений для перорального застосування. Таблетки можна приймати в будь-який час дня, незалежно від прийому їжі.

Перед початком застосування препарату пацієнту слід призначити стандартну гіпохолестеринемічну дієту, якої він повинен дотримуватися і протягом лікування.

Дозу розувастатину слід підбирати індивідуально залежно від мети терапії та відповіді пацієнта на лікування, керуючись загальноприйнятими рекомендаціями.

Дорослі

Лікування пацієнтів із гіперхолестеринемією. Рекомендована початкова доза становить 5 або 10 мг 1 раз на добу як для пацієнтів, які раніше не застосовували статинів, так і переведених на розувастатин з прийому іншого інгібітора ГМГ-КоА-редуктази.

При виборі початкової дози слід враховувати рівні ХС у кожного пацієнта та ризик серцево-судинних порушень у майбутньому, а також імовірність розвитку побічних реакцій. За необхідності підвищувати дозу до наступного рівня можна через 4 тиж (див. Фармакодинаміка). З огляду на те, що на фоні застосування розувастатину в дозі 40 мг побічні реакції виникають частіше, ніж при нижчих дозах (див. ПОБІЧНІ РЕАКЦІЇ), остаточно титрувати дозу до 40 мг варто лише пацієнтам з тяжкою гіперхолестеринемією та високим ризиком серцево-судинних порушень (зокрема у хворих із сімейною гіперхолестеринемією), у яких не вдалося досягти мети лікування при застосуванні дози 20 мг і які перебуватимуть під регулярним наглядом (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ). На початку прийому препарату у дозі 40 мг рекомендоване спостереження спеціалістів.

Запобігання порушенням з боку серцево-судинної системи. У дослідженні зниження ризику порушень з боку серцево-судинної системи розувастатин застосовували в дозі 20 мг/добу (див. Фармакодинаміка).

Діти

Лікування дітей має проводити лише спеціаліст.

Препарат застосовують дітям та підліткам віком від 10 до 17 років (хлопчики на стадії розвитку ≥ІІ за Таннером та дівчата, у яких менструації почалися щонайменше рік тому).

Звичайна початкова добова доза для дітей та підлітків із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією становить 5 мг/добу. Зазвичай приймають у дозі 5–20 мг 1 раз на добу. Підвищувати дозу слід відповідно до індивідуальної відповіді дитини на лікування та переносимості розувастатину, дотримуючись рекомендацій щодо лікування дітей (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ). Перед початком лікування дітям та підліткам слід призначити стандартну гіпохолестеринемічну дієту, якої пацієнти мають дотримуватися і протягом лікування. Безпека та ефективність розувастатину в дозі >20 мг у цій популяції не досліджувалися. Розувастатин у дозі 40 мг у дітей не застосовують.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку. Рекомендована початкова доза для пацієнтів віком >70 років становить 5 мг (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ). Інша корекція дози з огляду на вік не потрібна.

Пацієнти із нирковою недостатністю. Пацієнтам з легкими або помірними порушеннями функції нирок корекція дози не потрібна.

Рекомендована початкова доза для пацієнтів з помірними порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну <60 мл/хв) становить 5 мг. Розувастатин у дозі 40 мг протипоказаний пацієнтам з помірними порушеннями функції нирок. Пацієнтам із тяжкими порушеннями ниркових функції препарат протипоказаний у будь-яких дозах (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ та Фармакокінетика).

Пацієнти із порушеннями функції печінки. У пацієнтів з порушеннями печінки, що оцінювалися у ≤7 балів за шкалою Чайлда — П’ю, підвищення системної експозиції розувастатину не спостерігалося. Однак у осіб з порушеннями у 8 та 9 балів за шкалою Чайлда — П’ю системна експозиція зростала (див. Фармакокінетика). У цих пацієнтів доцільною є оцінка функції нирок (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ). Досвід застосування розувастатину пацієнтами з порушеннями функції печінки >9 балів за шкалою Чайлда — П’ю відсутній. Розувастатин протипоказаний пацієнтам з активними захворюваннями печінки (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).

Пацієнти різних рас. У пацієнтів монголоїдної раси спостерігалася підвищена системна експозиція розувастатину (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ, ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ та Фармакокінетика). Рекомендована початкова доза для цих пацієнтів становить 5 мг. Застосування розувастатину в дозі 40 мг цим пацієнтам протипоказане.

Пацієнти з генетичним поліморфізмом. Певні типи генетичного поліморфізму можуть призводити до підвищення експозиції розувастатину (див. Фармакокінетика). Пацієнтам з наявністю таких типів поліморфізму рекомендується застосовувати розувастатин у нижчій добовій дозі.

Пацієнти зі схильністю до розвитку міопатії. Рекомендована початкова доза розувастатину для пацієнтів із факторами ризику розвитку міопатії становить 5 мг (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ). Застосування розувастатину в дозі 40 мг цим пацієнтам протипоказане (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).

Пацієнти, які одночасно застосовують інші лікарські засоби. Розувастатин є субстратом різних транспортних білків (наприклад ОАТР1В1 та BCRP). Ризик міопатії (у тому числі рабдоміолізу) зростає при одночасному застосуванні розувастатину із певними лікарськими засобами, що можуть підвищувати його концентрацію у плазмі крові внаслідок взаємодії із цими транспортними білками (наприклад циклоспорином та певними інгібіторами протеази, у тому числі комбінаціями ритонавіру з атазанавіром, лопінавіром та/або типранавіром; див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ та ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ). За можливості слід розглянути застосування альтернативних лікарських засобів та за необхідності — тимчасово припинити застосування препарату. Якщо одночасного застосування цих лікарських засобів із розувастатином уникнути неможливо, слід ретельно зважити користь та ризик від одночасного застосування та відповідним чином відкоригувати дозу препарату (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).

Діти. Досвід лікування дітей віком до 10 років обмежений застосуванням розувастатину в невеликої кількості пацієнтів (віком від 8 до 10 років) із гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією. Таким чином, препарат не рекомендується застосовувати дітям віком до10 років.

Протипоказання

  • підвищена чутливість до розувастатину або будь-якої з допоміжних речовин препарату.
  • Активні захворювання печінки, у тому числі зі стійкими підвищенням рівнів трансаміназ у плазмі крові невідомої етіології та будь-якими підвищенням рівнів трансаміназ у плазмі крові, що втричі перевищують верхню межу норми (ВМН).
  • Тяжкі порушення функції нирок (кліренс креатиніну <30 мл/хв).
  • Міопатія.
  • Одночасне застосування циклоспорину.
  • Вагітність.
  • Період годування грудьми.
  • Застосування у жінок репродуктивного віку, які не використовують належні засоби контрацепції.

Розувастатин у дозі 40 мг протипоказаний пацієнтам зі схильністю до міопатії/рабдоміолізу. До факторів цього ризику належать:

– помірне порушення функції нирок (кліренс креатиніну <60 мл/хв);

– гіпотиреоз;

– наявність в особистому або родинному анамнезі спадкових м’язових захворювань;

– наявність в анамнезі міотоксичності на фоні застосування інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази або фібратів;

– зловживання алкоголем;

– ситуації, що можуть призвести до підвищення концентрації розувастатну в плазмі крові;

– належність до монголоїдної раси;

– одночасне застосування фібратів (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ, ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ та Фармакокінетика).

Побічна дія

побічні реакції, що відзначаються при застосуванні розувастатину, зазвичай легкі й тимчасові. У контрольованих клінічних дослідженнях менше 4% пацієнтів, які застосовували розувастатин, припинили участь у дослідженні у зв’язку з побічними реакціями.

У нижченаведеній таблиці представлені побічні реакції на розувастатин за даними клінічних досліджень та великого досвіду післяреєстраційного застосування. Побічні реакції класифіковані за системами органів та частотою таким чином: часто (≥1/100 та <1/10), нечасто (≥1/1000 та <1/100), рідко (≥1/10 000 та <1/1000), дуже рідко (<1/10 000), невідомо (частоту неможливо оцінити за наявними даними).

З боку крові та лімфатичної системи: рідко — тромбоцитопенія.

З боку імунної системи: рідко — реакції гіперчутливості, у тому числі ангіоневротичний набряк.

З боку ендокринної системи: часто — цукровий діабет1.

З боку психіки: невідомо — депресія.

З боку нервової системи: часто — головний біль, запаморочення; дуже рідко — полінейропатія, втрата пам’яті; невідомо — периферична нейропатія, розлади сну (у тому числі безсоння та нічні кошмари).

З боку органів дихання, грудної клітки та середостіння: невідомо — кашель, задишка.

З боку травної системи: часто — запор, нудота, абдомінальний біль; рідко — панкреатит; невідомо — діарея.

З боку гепатобіліарної системи: рідко — підвищення рівня печінкових трансаміназ; дуже рідко — жовтяниця, гепатит.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: нечасто — свербіж, висипання, кропив’янка; невідомо — синдром Стівенса — Джонсона.

З боку скелетно-м’язевої системи та сполучної тканини: часто — міалгія; рідко — міопатія (у тому числі міозит), рабдоміоліз, вовчакоподібний синдром, розриви м’язів; дуже рідко — артралгія; невідомо — порушення з боку сухожиль, інколи ускладнені розривами; імуноопосередкована некротична міопатія.

З боку нирок та сечовидільної системи: дуже рідко — гематурія.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз: дуже рідко — гінекомастія.

З боку організму в цілому та реакції у місці введення: часто — астенія; невідомо — набряк.

1Частота залежить від наявності факторів ризику (рівень глюкози натще ≥5,6 ммоль/л, ІМТ >30 кг/м2, підвищений рівень ТГ, АГ в анамнезі).

Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, частота побічних реакцій має тенденцію залежати від дози.

Вплив на нирки. Протеїнурія, переважно канальцевого походження, виявлена в результаті аналізу за тест-смужками, спостерігалася у пацієнтів, які застосовували розувастатин. Зміни вмісту білка в сечі від нуля або слідів до значення ++ або більше спостерігалися у <1% пацієнтів у деяких часових точках в ході застосування розувастатину в дозах 10 та 20 мг і приблизно у 3% — при дозі 40 мг. Невелике підвищення частоти зміни вмісту від нуля або слідів до значення + спостерігалися при дозі 20 мг. У більшості випадків протеїнурія зменшувалася або зникала спонтанно при продовженні терапії. За даними клінічних досліджень та постмаркетингових спостережень на сьогодні не виявлено причинно-наслідкового зв’язку між протеїнурією та гострим або прогресуючим захворюванням нирок.

На фоні застосування розувастатину також відзначено випадки гематурії; за даними клінічних досліджень, частота її низька.

Вплив на скелетні м’язи. Ураження скелетних м’язів, такі як міалгія, міопатія (у тому числі міозит), та зрідка рабдоміоліз із ГНН чи без неї були відзначені при застосуванні будь-яких доз розувастатину, особливо при дозах >20 мг.

У пацієнтів, які застосовували розувастатин, спостерігалося дозозалежне зростання рівня креатинкінази (КК); у більшості випадків явище було слабким, асимптоматичним та тимчасовим. Якщо рівні КК підвищені (>5 разів вище ВМН), застосування препарату слід припинити (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).

Вплив на печінку. Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, у невеликої кількості пацієнтів, які приймали розувастатин, відзначалося дозозалежне підвищення рівня трансаміназ; у більшості випадків явище було слабким, асимптоматичним і тимчасовим. При застосуванні розувастатину також відзначалося підвищення рівня HbA1c.

На фоні застосування деяких статинів також відзначалися такі побічні реакції: розлад статевої функції та окремі випадки інтерстиціальної хвороби легень, особливо при тривалому застосуванні (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).

Частота повідомлень про рабдоміоліз, серйозні порушення з боку нирок та печінки (переважно підвищення активності печінкових трансаміназ) вища при застосуванні розувастатину в дозі 40 мг.

У процесі післяреєстраційного застосування розувастатину ідентифіковано таку побічну реакцію, як летальна та нелетальна печінкова недостатність. Оскільки про цю реакцію повідомлялося спонтанно з популяції невизначеної кількості, неможливо достовірно оцінити її частоту або встановити наявність причинно-наслідкового зв’язку із застосуванням розувастатину.

Зрідка у післяреєстраційний період повідомлялося про порушення когнітивних функцій (наприклад погіршення пам’яті, забудькуватість, амнезія, сплутаність свідомості), що асоціюються із застосуванням статинів. Про такі когнітивні проблеми повідомлялося у зв’язку з усіма статинами. Явища, про які йдеться у повідомленнях, зазвичай мають легкий характер і минають після відміни статинів, а також мають різний час до появи симптомів (від 1 дня до кількох років) та до зникнення симптомів (медіана — 3 тиж).

Особливі групи пацієнтів

Діти. Підвищення рівня КК >10 разів вище ВМН та симптоми з боку м’язів після фізичного навантаження або підвищеної фізичної активності спостерігалися частіше у 52-тижневому клінічному дослідженні за участю дітей та підлітків порівняно з дорослими (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ). Проте профіль безпеки розувастатину у дітей та підлітків був подібним до такого у дорослих.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції, що виникли після реєстрації лікарського засобу, дуже важливі. Це дає змогу постійно спостерігати за співвідношенням користь/ризик лікарського засобу. Працівникам системи охорони здоров’я потрібно повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції через національну систему фармаконагляду.

Особливості застосування

вплив на нирки. Протеїнурія, переважно канальцевого походження, виявлена в результаті аналізу за тест-смужками, спостерігалася у пацієнтів, які застосовували розувастатин у вищих дозах, зокрема 40 мг, і у більшості випадків була тимчасовою чи переривчастою. Протеїнурія не була передвісником гострої або прогресуючої хвороби нирок (див. ПОБІЧНІ РЕАКЦІЇ). Частота повідомлень про серйозні явища з боку нирок у постмаркетингових дослідженнях вища при застосуванні дози 40 мг. У разі застосування розувастатину в дозі 40 мг слід регулярно перевіряти функцію нирок.

Вплив на скелетні м’язи. Порушення з боку скелетних м’язів, наприклад міалгія, міопатія та зрідка рабдоміоліз, спостерігалися у пацієнтів, які застосовували розувастатин у будь-яких дозах, особливо вище 20 мг. Поодинокі випадки рабдоміолізу відзначалися у разі прийому езетимібу в комбінації з інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази. Не можна виключати можливість фармакодинамічної взаємодії (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ), а тому таку комбінацію слід застосовувати з обережністю.

Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, частота повідомлень про випадки рабдоміолізу, пов’язаного із застосуванням розувастатину, у постмаркетинговий період була вищою при дозі 40 мг. Є повідомлення про рідкісні випадки імуноопосередкованої некротичної міопатії, що клінічно проявляється стійкою проксизмальною м’язовою слабкістю і підвищенням рівня КК у плазмі крові, під час терапії або після припинення лікування статинами, включаючи розувастатин. У цьому разі можуть бути необхідними додаткові нейром’язові та серологічні дослідження, лікування імуносупресивними препаратами.

Вплив на рівень КК. Рівень КК не слід вимірювати після значних фізичних навантажень або за наявності можливих альтернативних причин підвищення КК, що можуть ускладнювати інтерпретацію результатів. Якщо вихідні рівні КК значно підвищені (>5 разів вище ВМН), протягом 5−7 днів необхідно зробити повторний аналіз, щоб підтвердити результати. Якщо результати повторного аналізу підтверджують, що вихідне значення КК більше ніж у 5 разів перевищує ВМН, не слід починати застосування препарату.

Перед початком застосування розувастатину. Препарат, як і решту інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, слід з обережністю застосовувати пацієнтам зі схильністю до міопатії/рабдоміолізу. До факторів такого ризику належать:

– порушення функції нирок;

– гіпотиреоз;

– наявність в особистому або родинному анамнезі спадкових захворювань м’язів;

– наявність в анамнезі міотоксичності на фоні застосування інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази або фібратів;

– зловживання алкоголем;

– вік >70 років;

– ситуації, що можуть призвести до підвищення рівнів розувастатину в плазмі крові (див. ЗАСТОСУВАННЯ, ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ та Фармакокінетика);

– поєднане застосування фібратів.

У таких пацієнтів пов’язаний з лікуванням ризик потрібно оцінювати, порівнюючи з очікуваною користю; також рекомендується клінічний моніторинг. Якщо вихідні рівні КК значно підвищені (>5 разів вище ВМН), не слід починати застосування препарату.

У період застосування розувастатину. Пацієнтів слід попросити негайно повідомляти про м’язовий біль, слабкість або судоми невідомої етіології, особливо якщо вони супроводжуються нездужанням або лихоманкою. У цих пацієнтів потрібно вимірювати рівні КК. Застосування препарату слід припинити, якщо рівні КК значно підвищені (>5 разів вище ВМН) або якщо симптоми з боку м’язів тяжкі та спричиняють щоденний дискомфорт (навіть якщо рівні КК ≤5 × ВМН). У разі зникнення симптомів та нормалізації рівня КК можна поновити застосування розувастатину або альтернативного інгібітора ГМГ-КоА-редуктази у найнижчій дозі та під ретельним наглядом. Регулярно перевіряти рівні КК у асимптоматичних пацієнтів немає потреби. Дуже рідко повідомлялося про випадки імуноопосередкованої некротичної міопатії під час або після терапії статинами, у тому числі розувастатином. Клінічними проявами імуноопосередкованої некротичної міопатії є слабкість проксимальних м’язів та підвищення у плазмі крові рівня КК, що зберігається навіть після припинення застосування статинів.

У клінічних дослідженнях не отримано доказів підвищеного впливу на скелетні м’язи у невеликої кількості пацієнтів, які приймали розувастатин та супутні препарати. Однак підвищення частоти міозиту та міопатії відзначали у пацієнтів, які приймали інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази разом з похідними фіброєвої кислоти, у тому числі гемфіброзилом, циклоспорином, нікотиновою кислотою, азольними протигрибковими засобами, інгібіторами протеази та макролідними антибіотиками. Гемфіброзил підвищує ризик міопатії при одночасному застосуванні з деякими інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази. Тому одночасне застосування розувастатину з гемфіброзилом не рекомендується. Користь подальшої зміни рівня ліпідів при застосуванні розувастатину в комбінації із фібратами або ніацином потрібно ретельно зважувати порівняно з потенційними ризиками, пов’язаними із застосуванням цих комбінацій. Одночасне застосування розувастатину в дозі 40 мг з фібратами протипоказане (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ та ПОБІЧНІ РЕАКЦІЇ).

Також розувастатин не слід застосовувати разом із системними препаратами фузидової кислоти або протягом 7 днів після припинення лікування фузидовою кислотою. У пацієнтів, які застосовують фузидову кислоту, лікування статинами слід припинити на весь термін терапії фузидовою кислотою. Зафіксовано випадки рабдоміолізу (у тому числі з летальним кінцем) у пацієнтів, які отримували одночасно фузидову кислоту і статини (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ). Слід негайно звернутися до лікаря в разі виникнення будь-яких симптомів м’язової слабкості, болю або чутливості. Лікування статинами можна знову розпочати через 7 днів після останньої дози фузидової кислоти. В окремих випадках, коли потрібна тривала системна терапія фузидовою кислотою, наприклад для лікування у разі тяжких інфекцій, необхідність одночасного застосування розувастатину та фузидової кислоти слід розглядати тільки індивідуально і здійснювати під ретельним медичним наглядом.

Розувастатин не слід застосовувати пацієнтам із гострими, серйозними станами, що свідчать про міопатію або можливість розвитку ниркової недостатності внаслідок рабдоміолізу (такими як сепсис, гіпотензія, значне хірургічне втручання, травма, тяжкі метаболічні, ендокринні та електролітичні розлади або неконтрольовані судоми).

Вплив на печінку. Які і інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, розувастатин слід з обережністю застосовувати пацієнтам, які зловживають алкоголем та/чи мають в анамнезі захворювання печінки.

Рекомендується перевіряти біохімічні показники функції печінки перед початком лікування та через 3 міс потому. Застосування розувастатину слід припинити або знизити дозу, якщо рівень трансаміназ у плазмі крові більше ніж втричі перевищує верхню межу норми. Частота повідомлень про серйозні явища з боку печінки (переважно про підвищення рівня трансаміназ печінки) у післяреєстраційний період була вищою при застосуванні в дозі 40 мг.

У пацієнтів із вторинною гіперхолестеринемією, зумовленою гіпотиреозом або нефротичним синдромом, слід спочатку вилікувати основну хворобу, перш ніж починати застосування препарату.

У післяреєстраційний період зрідка повідомлялося про летальні або нелетальні випадки печінкової недостатності у пацієнтів, які приймали статини, у тому числі розувастатин. Якщо під час лікування розвивається серйозне ураження печінки з клінічною симптоматикою та/або гіпербілірубінемією чи жовтяницею, слід негайно припинити застосування препарату. Якщо інші причини не виявлено, не потрібно поновлювати лікування.

Одночасне застосування з інгібіторами протеази. Підвищена системна експозиція розувастатину спостерігалася в осіб, які застосовували розувастатин одночасно із різними інгібіторами протеази у поєднанні з ритонавіром. Слід обміркувати як користь від зниження рівня ліпідів у пацієнтів з ВІЛ, які отримують інгібітори протеази, так і можливість підвищення концентрації розувастатину в плазмі крові на початку терапії та при підвищенні дози. Одночасне застосування розувастатину з інгібіторами протеази не рекомендується, якщо його доза не скоригована (див. ЗАСТОСУВАННЯ та ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).

Ризик інтерстиціальної хвороби легень. Під час застосування деяких статинів, особливо при тривалому лікуванні, повідомлялося про виняткові випадки інтерстиціальної хвороби легень (див. ПОБІЧНІ РЕАКЦІЇ). До проявів цієї хвороби можна віднести задишку, непродуктивний кашель та загальне погіршення стану (стомлюваність, зменшення маси тіла та лихоманка). У разі підозри на інтерстиціальну хворобу легень застосування препарату слід припинити.

Пацієнти різних рас. Дослідження фармакокінетики свідчать про зростання експозиції у пацієнтів монголоїдної раси приблизно вдвічі порівняно з європейцями. Для цих пацієнтів необхідна корекція дозування препарату (див. ЗАСТОСУВАННЯ, ПРОТИПОКАЗАННЯ та Фармакокінетика). Для пацієнтів монголоїдної раси початкова доза становить 5 мг. Підвищена концентрація розувастатину в плазмі крові була помічена у пацієнтів монголоїдної раси (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ та Фармакокінетика. Слід взяти до уваги збільшену системну експозицію при лікуванні пацієнтів монголоїдної раси, у яких гіперхолестеринемія не контролюється адекватно дозами розувастатину до 20 мг.

Пацієнти з цукровим діабетом. Деякі факти свідчать, що статини підвищують рівень глюкози в плазмі крові і у деяких пацієнтів, які мають високий ризик розвитку цукрового діабету в майбутньому, можуть спричиняти гіперглікемію такого рівня, за якого необхідне належне лікування цукрового діабету. Цю загрозу, однак, перевищує зниження ризику судинних порушень при застосуванні статинів, і тому вона не має бути підставою для припинення терапії статинами. Під час застосування препарату пацієнти групи ризику (рівень глюкози натще 5,6–6,0 ммоль/л, ІМТ >30 кг/м2, підвищений рівень ТГ, АГ) потребують ведення клінічного та біохімічного контролю згідно з національними рекомендаціями.

У дослідженні JUPITER зареєстрована загальна частота цукрового діабету становила 2,8% у групі прийому розувастатину та 2,3% — у групі плацебо, переважно у пацієнтів із рівнем глюкози натще від 5,6 до 6,9 ммоль/л.

Як і у разі з іншими інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази, при застосуванні розувастатину спостерігалося зростання HbA1c та рівнів глюкози у плазмі крові. У деяких випадках ці показники можуть перевищувати граничне значення для діагностики цукрового діабету, насамперед у пацієнтів з високим ризиком розвитку цукрового діабету.

У клінічних дослідженнях показано, що монотерапія розувастатином не спричиняє зниження базової концентрації кортизолу у плазмі крові і не впливає на резерв надниркових залоз. При одночасному застосуванні розувастатину та інших препаратів, здатних знижувати рівні чи активність ендогенних стероїдних гормонів, наприклад кетоконазолу, спіронолактону та циметидину, слід дотримуватися обережності.

Пацієнти з непереносимістю лактози. Пацієнтам з рідкісними спадковими проблемами непереносимості галактози, дефіцитом лактази Лаппа або глюкозо-галактозною мальабсорбцією не слід застосовувати цей препарат.

Діти. Оцінка лінійного росту, маси тіла, ІМТ та вторинних характеристик статевого дозрівання за Таннером у дітей віком від 10 до 17 років, які приймали розувастатин, обмежена періодом тривалістю 1 рік. Після 52 тиж досліджуваного лікування жодного впливу на ріст, масу тіла, ІМТ або статеве дозрівання не виявлено (див. Фармакодинаміка). Досвід клінічних досліджень застосування розувастатину у дітей та підлітків обмежений, і довготривалі впливи застосування розувастатину (>1 року) на статеве дозрівання невідомі.

У клінічному дослідженні у дітей та підлітків, які приймали розувастатин протягом 52 тиж, підвищення рівня КК >10 разів вище ВМН та симптоми з боку м’язів після фізичного навантаження або підвищеної фізичної активності спостерігалися частіше порівняно з такими у дорослих (див. ПОБІЧНІ РЕАКЦІЇ).

Застосування у період вагітності або годування грудьми. Розувастатин протипоказаний у період вагітності та годування грудьми.

Жінки репродуктивного віку повинні використовувати належні засоби контрацепції.

Оскільки ХС та інші продукти біосинтезу ХС відіграють істотну роль у розвитку плода, потенційний ризик від пригнічення ГМГ-КоА-редуктази перевищує користь від застосування розувастатину в період вагітності. Дані досліджень на тваринах щодо токсичного впливу на репродуктивну функцію обмежені. Якщо пацієнтка завагітніє в період лікування, застосування препарату слід негайно припинити.

Даних щодо проникнення розувастатину в грудне молоко у людини немає. Оскільки інші препарати цього класу потрапляють у грудне молоко людини і можуть спричиняти серйозні побічні реакції у немовлят, жінкам, які потребують лікування розувастатином, слід утриматися від годування грудьми (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або роботі з іншими механізмами. Дослідження впливу розувастатину на здатність керувати транспортними засобами або роботу з іншими механізмами не проводилися. Однак з огляду на фармакодинамічні властивості розувастатину малоймовірно, що він чинитиме вплив на таку здатність. При керуванні транспортними засобами або роботі з іншими механізмами слід враховувати можливість запаморочення в період лікування.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами

вплив поєднаного застосування лікарських засобів на розувастатин

Інгібітори транспортних білків. Розувастатин є субстратом для деяких транспортних білків, у тому числі печінкового транспортера захоплення ОАТР1В1 та ефлюксного транспортера BCRP. Одночасне застосування розувастатину з лікарськими засобами, що пригнічують ці транспортні білки, може призводити до підвищення концентрацій розувастатину в плазмі крові та ризику міопатії (див. ЗАСТОСУВАННЯ, ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ, ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ, табл. 2).

Циклоспорин. У разі одночасного застосування з циклоспорином значення AUC розувастатину були в середньому приблизно у 7 разів вищими, ніж ті, які спостерігалися у здорових добровольців (див. табл. 2). Одночасне застосування цих засобів протипоказане (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ). На концентрацію циклоспорину в плазмі крові одночасний прийом з розувастатином не впливав.

Інгібітори протеази. Хоча точний механізм взаємодії невідомий, одночасне застосування інгібіторів протеази може значно збільшувати експозицію розувастатину (див. табл. 2). Наприклад, у дослідженні фармакокінетики одночасне застосування 10 мг розувастатину та комбінованого лікарського засобу, що містив два інгібітори протеази (300 мг атазанавіру/100 мг ритонавіру), у здорових добровольців супроводжувалося підвищенням AUC та Cmax розувастатину приблизно у 3 та 7 разів відповідно. Одночасне застосування розувастатину та деяких комбінацій інгібіторів протеази можливе після ретельного обміркування корекції дози розувастатину, враховуючи очікуване зростання експозиції розувастатину (див. ЗАСТОСУВАННЯ, ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ, ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ, табл. 2).

Гемфіброзил та інші ліпідознижувальні засоби. Одночасне застосування з гемфіброзилом призводило до зростання AUC та Cmax розувастатину в 2 рази (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).

Ґрунтуючись на даних спеціальних досліджень, фахівці не очікують фармакокінетично значущої взаємодії з фенофібратом, однак можлива фармакодинамічна взаємодія. Гемфіброзил, фенофібрат, інші фібрати та ліпідознижувальні дози (>1 г/добу) ніацину (нікотинова кислота) підвищують ризик міопатії при одночасному застосуванні з інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази, ймовірно, за рахунок того, що вони можуть спричиняти міопатію, коли їх застосовують окремо. Одночасне застосування розувастатину в дозі 40 мг та фібратів протипоказане (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ та ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ). Цим пацієнтам застосування розувастатину слід починати з дози 5 мг.

Езетиміб. Одночасне застосування розувастатину в дозі 10 мг та езетимібу 10 мг пацієнтами з гіперхолестеринемією призводило до зростання AUC розувастатину в 1,2 раза (див. табл. 2). Не можна виключати фармакодинамічної взаємодії між розувастатином та езетимібом, що може призвести до побічних реакцій (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).

Антацидні засоби. Одночасне застосування із суспензіями антацидів, що містять гідроксид алюмінію або магнію, знижувало концентрацію розувастатину в плазмі крові приблизно на 50%. Цей ефект був менш вираженим у разі застосування антацидних засобів через 2 год після прийому розувастатину. Клінічна значущість цієї взаємодії не вивчалася.

Еритроміцин. Одночасне застосування з еритроміцином знижувало AUC розувастатину на 20%, а Cmax — на 30%. Ця взаємодія може бути спричинена посиленою перистальтикою кишечнику внаслідок дії еритроміцину.

Ферменти цитохрому Р450. Результати досліджень in vitro та in vivo свідчать, що розувастатин не інгібує і не стимулює ізоферменти цитохрому Р450. Окрім цього, розувастатин є слабким субстратом цих ізоферментів. Таким чином, взаємодії з лікарськими засобами в результаті метаболізму, опосередкованого Р450, не очікується. Не спостерігалося клінічно значущих взаємодій між розувастатином та флуконазолом (інгібітором CYP 2C9 та CYP 3A4) або кетоконазолом (інгібітором CYP 2A6 та CYP 3A4).

Взаємодії, що вимагають корекції дози розувастатину. У разі необхідності застосування розувастатину з іншими лікарськими засобами, здатними підвищувати експозицію розувастатину, дозу розувастатину потрібно скоригувати. Якщо очікується, що експозиція (AUC) розувастатину зросте приблизно у ≥2 разів, його застосування слід починати з дози 5 мг 1 раз на добу. Максимальну добову дозу розувастатину слід скоригувати таким чином, щоб очікувана експозиція розувастатину не перевищувала експозицію, що відзначається при прийомі дози 40 мг/добу без застосування лікарських засобів, що з ним взаємодіють; наприклад, при застосуванні з гемфіброзилом доза розувастатину становитиме 20 мг (збільшення експозиції в 1,9 раза), при застосуванні із комбінацією ритонавір/атазанавір — 10 мг (збільшення в 3,1 раза).

Таблиця 2. Вплив поєднаного застосування лікарських засобів на експозицію розувастатину (AUC; в порядку зменшення величини) за опублікованими даними клінічних досліджень

Режим дозування лікарського засобу, що взаємодіє Режим дозування розувастатину Зміни AUC розувастатину*
Циклоспорин від 75 мг до 200 мг 2 рази на добу, 6 міс 10 мг 1 раз на добу, 10 днів ↑7,1 раза
Регорафеніб 160 мг 1 раз на добу, 14 днів 5 мг, одноразова доза ↑3,8 раза
Атазанавір 300 мг/ритонавір 100 мг 1 раз на добу, 8 днів 10 мг, одноразова доза ↑3,1 раза
Симепривір 150 мг 1 раз на добу, 7 днів 10 мг, одноразова доза ↑2,8 раза
Велпатасвір 100 мг 1 раз на добу 10 мг, одноразова доза ↑2,7 раза
Омбітасвір 25 мг/паритапревір 150 мг/ритонавір 100 мг 1 раз на добу/дасабувір 400 мг 2 рази, 14 днів 5 мг, одноразова доза ↑2,6 раза
Гразопревір 200 мг/елбасвір 50 мг 1 раз на добу, 11 днів 10 мг, одноразова доза ↑2,3 раза
Глекапревір 400 мг/пібрентасвір 120 мг 1 раз на добу, 7 днів 5 мг 1 раз на добу, 7 днів ↑2,2 раза
Лопінавір 400 мг/ритонавір 100 мг 2 рази на добу, 17 днів 20 мг один раз на добу, 7 днів ↑2,1 раза
Клопідогрель 300 мг навантажувальна доза, підтримувальна доза 75 мг протягом 24 год 20 мг, 1 раз на добу ↑2 рази
Гемфіброзил 600 мг 2 рази на добу, 7 днів 80 мг, одноразова доза ↑1,9 раза
Елтромбопак 75 мг 1 раз на добу, 5 днів 10 мг, одноразова доза ↑1,6 раза
Дарунавір 600 мг/ритонавір 100 мг 2 рази на добу, 7 днів 10 мг 1 раз на добу, 7 днів ↑1,5 раза
Типранавір 500 мг/ритонавір 200 мг 2 рази на добу, 11 днів 10 мг, одноразова доза ↑1,4 раза
Дронедарон 400 мг 2 рази на добу Не відомо ↑1,4 раза
Ітраконазол 200 мг 1 раз на добу, 5 днів 10 мг, одноразова доза ↑1,4 раза**
Езетиміб 10 мг 1 раз на добу, 14 днів 10 мг 1 раз на добу, 14 днів ↑1,2 раза**
Фозампренавір 700 мг/ритонавір 100 мг 2 рази на добу, 8 днів 10 мг, одноразова доза
Алеглітазар 0,3 мг, 7 днів 40 мг, 7 днів
Силімарин 140 мг 3 рази на добу, 5 днів 10 мг, одноразова доза
Фенофібрат 67 мг 3 рази на добу, 7 днів 10 мг, 7 днів
Рифампін 450 мг 1 раз на добу, 7 днів 20 мг, одноразова доза
Кетоконазол 200 мг 2 рази на добу, 7 днів 80 мг, одноразова доза
Флуконазол 200 мг 1 раз на добу, 11 днів 80 мг, одноразова доза
Еритроміцин 500 мг 4 рази на добу, 7 днів 80 мг, одноразова доза ↓20%
Байкалін 50 мг 3 рази на добу, 14 днів 20 мг, одноразова доза ↓47%

*Дані, представлені як зміна в х разів, становлять співвідношення між застосуванням розувастатину в комбінації та окремо. Дані, представлені у вигляді % зміни, становлять % різниці відносно показників при застосуванні розувастатину окремо.

Збільшення позначено значком ↑, відсутність змін ↔, зменшення — ↓ .

**Проведено кілька досліджень взаємодії при різних дозах розувастатину, у таблиці подано найбільш значуще співвідношення.

Вплив розувастатину на поєднане застосування лікарських засобів

Антагоністи вітаміну К. Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, на початку застосування розувастатину або при підвищенні його дози у пацієнтів, які одночасно застосовують антагоністи вітаміну К (наприклад варфарин або інший кумариновий антикоагулянт), можливе підвищення міжнародного нормалізованого відношення (МНВ). Припинення застосування розувастатину або зниження його дози може призвести до зниження МНВ. У таких випадках бажаний належний моніторинг МНВ.

Пероральні контрацептиви/гормонозамісна терапія. Одночасне застосування розувастатину та пероральних контрацептивів призводило до підвищення AUC етинілестрадіолу та норгестрелу на 26 та 34% відповідно. Таке підвищення слід враховувати при підборі дози пероральних контрацептивів. Даних щодо фармакокінетики у пацієнтів, які одночасно застосовують розувастатин та гормонозамісну терапію, немає, тому не можна виключати подібного ефекту. Однак комбінація широко застосовувалася жінками в рамках клінічних досліджень і переносилася добре.

Дигоксин. За даними спеціальних досліджень,клінічно значущої взаємодії розувастатину з дигоксином не очікується.

Лопінавір/ритонавір. У фармакологічному дослідженні супутнє застосування розувастатину та комбінованого препарату, що містив два інгібітори протеази (лопінавір 400 мг/ритонавір 100 мг), здоровими добровольцями асоціювалося з приблизно дворазовим та п’ятиразовим підвищенням показників рівноважного AUC0–24 та Сmах розувастатину відповідно. Взаємодія між розувастатином та іншими інгібіторами протеази не вивчалася.

Фузидієва кислота. Дослідження взаємодії розувастатину і фузидієвої кислоти не проводили. Ризик міопатії, включаючи рабдоміоліз, підвищується при одночасному застосуванні фузидієвої кислоти зі статинами. Механізм цієї взаємодії (чи то фармакодинамічний або фармакокінетичний, чи обидва) поки невідомий. Повідомляли про рабдоміоліз (включаючи летальні випадки) у пацієнтів, які отримували цю комбінацію.

У разі необхідності лікування фузидієвою кислотою застосування розувастатину слід припинити протягом усього терміну лікування фузидієвою кислотою (див. ОСОБИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).

Особливі групи пацієнтів. Діти. Дослідження взаємодії проводилися лише у дорослих. Ступінь взаємодії у дітей невідомий.

Передозування

специфічного лікування у разі передозування немає. У разі передозування слід здійснювати симптоматичне лікування та, за необхідності — вжити підтримувальних заходів. Потрібно контролювати функції печінки та рівні КК. Ефективність гемодіалізу малоймовірна.

Умови зберігання

при температурі не вище 25 °С.

Дата додавання: 10.11.2020 р.
© Компендиум 2020

Інструкція

geoapteka.ua
На нашому сайті застосовуються файли cookies для більшої зручності використання та покращенняя роботи сайту. Продовжуючи, ви погоджуєтесь з застосуванням cookies.
Developed by Maxim Levchenko