ТІМОКСІ (TIMOXY®)

СКЛАД І ФОРМА ВИПУСКУ

таблетки, вкриті плівковою оболонкою 400 мг блістер, № 5, 7Ціни в аптеках
Моксіфлоксацин
400 мг
№ UA/17582/01/01 від 16.08.2019 до 16.08.2024
B За рецептом

ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ

фармакодинаміка

Механізм дії. Моксифлоксацин — 8-метоксифторхінолоновий засіб із широким спектром бактерицидної дії. In vitro моксифлоксацин ефективний щодо багатьох грампозитивних та грамнегативних мікроорганізмів. Встановлено, що моксифлоксацин ефективний стосовно бактерій, стійких до β-лактамних та макролідних препаратів. Бактерицидна дія моксифлоксацину спричинена інгібуванням обох типів топоізомерази ІІ (ДНК-гіраза та топоізомераза IV), необхідних для реплікації, транскрипції та відновлення бактеріальної ДНК. Вважається, що С8-метокси залишок сприяє підвищенню активності та послаблює селекцію резистентних мутацій грампозитивних бактерій порівняно з С8-Н залишком. Наявність великого дициклоамінового залишку у С-7-положенні запобігає активному відтоку, пов’язаному з генами norA або pmrA, які виявлено у деяких грампозитивних бактерій. Моксифлоксацин володіє залежною від концентрації бактерицидною активністю. Мінімальні бактерицидні концентрації (МБК) зазвичай відповідають мінімальним інгібуючим концентраціям (МІК).

Вплив на кишкову флору у людини

Відзначалися наступні зміни у кишковій флорі добровольців після перорального застосування моксифлоксацину: E.coli, Bacillus spp., Enterococcus та Klebsiella spp., а також анаеробів Bacteroides vulgatus, Bifidobacterium spp., Eubacterium та Peptostreptococcus. Спостерігалося збільшення кількості Bacteroides fragilis. Кількість вказаних вище мікроорганізмів поверталася у межі норми упродовж 2 тиж.

Резистентність

Механізми резистентності, за рахунок яких інактивуються пеніциліни, цефалоспорини, аміноглікозиди, макроліди і тетрацикліни, не впливають на антибактеріальну ефективність моксифлоксацину. Інші механізми резистентності, такі як бар’єри проникнення (поширені у Pseudomonas aeruginosa) та механізми відтоку, можуть впливати на чутливість до моксифлоксацину.

Формування резистентності до моксифлоксацину in vitro спостерігали як поступовий процес, який полягає у точкових мутаціях обох типів топоізомерази ІІ, ДНК-гірази та топоізомерази IV. Моксифлоксацин є слабким субстратом для механізмів активного відтоку у грампозитивних мікроорганізмів.

Спостерігається перехресна резистентність з іншими фторхінолонами. Однак оскільки моксифлоксацин інгібує обидві топоізомерази — ІІ та IV зі схожою активністю деяких грампозитивних бактерій, ці бактерії можуть бути резистентними до інших хінолонів, але чутливими до моксифлоксацину.

Контрольні точки

Таблиця 1

Клінічні МІК та контрольні точки дискової дифузії для моксифлоксацину (01.01.2012) за даними EUCAST (Європейський комітет з тестування антимікробної чутливості)

Мікроорганізм Чутливий Резистентний
Staphylococcus spp. ≤0,5 мг/л

≥24 мм

>1 мг/л

<21 мм

S. pneumoniae ≤0,5 мг/л

≥22 мм

>0,5 мг/л

<22 мм

Streptococcus, групи A, B, C, G ≤0,5 мг/л

≥18 мм

>1 мг/л

<15 мм

H. influenzae ≤0,5 мг/л

≥25 мм

>0,5 мг/л

<25 мм

M. catarrhalis ≤0,5 мг/л

≥23 мм

>0,5 мг/л

<23 мм

Enterobacteriaceae ≤0,5 мг/л

≥20 мм

>1 мг/л

<17 мм

Контрольні точки, не пов’язані з видом* ≤0,5 мг/л >1 мг/л

*Контрольні точки, не пов’язані з видом, були визначені головним чином на підставі даних фармакокінетики/фармакодинаміки та не залежать від поширення МІК специфічних видів. Ці дані використовують тільки щодо видів, яким не надавали контрольних точок за окремими видами, та не використовують щодо видів, у яких інтерпретаційні критерії підлягають визначенню.

Мікробіологічна чутливість

Частота набутої резистентності може змінюватися залежно від географічного розташування регіону та протягом часу, визначеного для певних видів мікроорганізмів. Бажано мати доступ до локальної інформації щодо резистентності мікроорганізмів, особливо при лікуванні тяжких інфекцій.

У разі необхідності слід звертатися за консультацією до експерта з питань антибіотикорезистентності, коли місцеве домінування резистентності виявляється настільки сильним, що вплив певного лікарського засобу щонайменше на деякі види інфекційних збудників залишається під сумнівом.

Чутливі види

Аеробні грампозитивні мікроорганізми

Gardnerella vaginalis

Staphylococcus aureus* (чутливий до метициліну)

Streptococcus agalactiae (група B)

Streptococcus milleri group* (S. anginosus, S. constellatus та S. intermedius)

Streptococcus pneumoniae*

Streptococcus pyogenes* (група A)

Streptococcus viridans група (S. viridans, S. mutans, S. mitis, S. sanguinis, S. salivarius, S. thermophilus)

Аеробні грамнегативні мікроорганізми

Acinetobacter baumanii

Haemophilus influenzae*

Haemophilus parainfluenzae*

Legionella pneumophila

Moraxella (Branhamella) catarrhalis*

Анаеробні мікроорганізми

Fusobacterium spp.

Prevotella spp.

Інші мікроорганізми

Chlamydophila (Chlamydia) pneumoniae*

Chlamydia trachomatis*

Coxiella burnetii

Mycoplasma genitalium

Mycoplasma hominis

Mycoplasma pneumoniae*

Види з можливою набутою резистентністю

Аеробні грампозитивні мікроорганізми

Enterococcus faecalis*

Enterococcus faecium*

Staphylococcus aureus (метицилінрезистентний)+

Аеробні грамнегативні мікроорганізми

Enterobacter cloacae*

Escherichia coli*#

Klebsiella pneumoniae*#

Klebsiella oxytoca

Neisseria gonorrhoeae*+

Proteus mirabilis*

Анаеробні мікроорганізми

Bacteroides fragilis*

Peptostreptococcus spp.*

Резистентні види

Аеробні грамнегативні мікроорганізми

Pseudomonas aeruginosa

*Продемонстровано задовільну активність щодо впливу на чутливі штами під час клінічних досліджень у рамках затверджених клінічних показань.

#Штами, які продукують бета-лактамази розширеного спектра дії (ESBL), зазвичай резистентні до фторхінолонів.

+Показник резистентності >50% в одній чи більше країнах.

Дані з безпеки

Вплив на кровотворну систему (незначне зменшення кількості еритроцитів та тромбоцитів) спостерігався у щурів та мавп. Як і при застосуванні інших хінолонів, гепатотоксичність (підвищення рівня ферментів печінки та вакуольна деградація) відзначалася у щурів, мавп та собак. У мавп фіксували випадки нейротоксичності (ураження ЦНС — судоми). Вказані ефекти спостерігалися тільки після прийому високих доз моксифлоксацину або після довготривалого застосування препарату.

Моксифлоксацин, як і інші хінолони, показав генотоксичність під час тестів in vitro з бактеріями або клітинами ссавців. Оскільки вказаний ефект пояснюється взаємодією з бактеріальною гіразою та в разі вищої концентрації — взаємодією з топоізомеразою ІІ у клітинах ссавців, можна припустити наявність порогової концентрації для генотоксичності. Під час тестів in vivo не було виявлено ознак генотоксичності, незважаючи на застосування високих доз моксифлоксацину. Таким чином, препарат показав достатній потенціал безпеки при застосуванні терапевтичної дози для людини. Моксифлоксацин не показав канцерогенного ефекту під час дослідження, яке проводили на щурах.

Багато хінолонів є фотореактивними і можуть провокувати реакції фототоксичності, виявляти фотомутагенний та фотоканцерогенний ефекти. При цьому є дані щодо відсутності фототоксичних та фотогенотоксичних властивостей у моксифлоксацину при його тестуванні в рамках комплексної програми під час досліджень in vitro та in vivo. У таких самих умовах хінолони демонстрували вказані ефекти.

У високих концентраціях моксифлоксацин діє як інгібітор швидкого компонента кардіального повільного компонента розправляючого калієвого току та, отже, може призвести до подовження інтервалу Q–T. Токсикологічні дослідження, які проводили на собаках та під час яких препарат застосовували перорально в дозах ≥90 мг/кг, що забезпечувало концентрацію ≥16 мг/л, виявили подовження інтервалу Q–T без аритмій. Зворотну нелетальну шлуночкову аритмію спостерігали тільки після в/в введення високої кумулятивної дози, яка більше ніж у 50 разів перевищувала дозу, передбачену для людини (>300 мг/кг), що забезпечувало концентрацію у плазмі крові ≥200 мг/л (що більше ніж у 40 разів перевищувало терапевтичний рівень).

Відомо, що хінолони спричиняють ураження хрящів великих діартродіальних суглобів у молодих тварин. Найнижча пероральна доза моксифлоксацину, яка призводить до артротоксичного ефекту у молодих собак, у 4 рази перевищувала максимальну рекомендовану терапевтичну дозу 400 мг (передбачену для 50 кг маси тіла), розраховану на підставі співвідношення доза/маса тіла (мг/кг), із концентрацією в плазмі крові у 2 чи 3 рази вищою за концентрацію, передбачену в разі застосування максимальної терапевтичної дози.

Тести на токсичність, які проводилися на щурах та мавпах (повторне введення протягом періоду до 6 міс), не виявили ознак ризику для органа зору. Під час досліджень на собаках застосування тільки високих доз перорально (≥60 мг/кг) призводило до концентрації в плазмі крові ≥20 мг/л, що спричиняло зміни електроретинограми та в окремих випадках призводило до атрофії сітківки.

При вивченні впливу моксифлоксацину на репродуктивну функцію тварин доведено, що моксифлоксацин проникає крізь плаценту. Досліди, що проводилися на щурах (при застосуванні моксифлоксацину перорально і в/в) і мавпах (при застосуванні моксифлоксацину перорально), не виявили тератогенної дії моксифлоксацину і його впливу на фертильність. При в/в застосуванні моксифлоксацину у дозі 20 мг/кг у кролів відзначалася мальформація скелета. Виявлено збільшення кількості викиднів у мавп і кролів при застосуванні моксифлоксацину у терапевтичній дозі. У щурів відзначалося зменшення маси плода, почастішання випадків викиднів, невелике збільшення тривалості періоду вагітності і підвищення спонтанної активності потомства при застосуванні моксифлоксацину, дозування якого у 63 рази перевищувало рекомендоване.

Фармакокінетика

Всмоктування та біодоступність

При пероральному прийомі моксифлоксацин швидко та майже повністю всмоктується. Абсолютна біодоступність досягає майже 91%.

У діапазоні доз від 50 до 800 мг при одноразовому прийомі та в дозі 600 мг/добу протягом 10 діб фармакокінетика є лінійною. Після прийому пероральної дози 400 мг пікова концентрація в крові досягається протягом 0,5–4 год і становить 3,1 мг/л. Максимальна та мінімальна плазмові концентрації у рівноважному стані (400 мг 1 раз на добу) становлять 3,2 та 0,6 мг/л відповідно. У рівноважному стані експозиція в межах інтервалу дозування є майже на 30% вищою, ніж після застосування першої дози.

Розподіл

Моксифлоксацин швидко розподіляється в екстраваскулярному просторі, після застосування дози 400 мг AUC становить 35 мкг/л. Об’єм розподілу в рівноважному стані становить 2 л/кг. Як встановлено в експериментах in vitro та ex vivo, зв’язування з білками крові становить приблизно 40–42% та не залежить від концентрації препарату.

Таблиця 2

Пікова концентрація (середнє геометричне) після перорального прийому одноразової дози моксифлоксацину 400 мг

Тканина Концентрація Місцевий рівень — рівень у плазмі крові
Плазма 3,1 мг/л
Слина 3,6 мг/л 0,75–1,3
Вміст пухиря 1,61 мг/л 1,71
Слизова оболонка бронхів 5,4 мг/кг 1,7–2,1
Альвеолярні макрофаги 56,7 мг/кг 18,6–70,0
Рідина епітеліального шару 20,7 мг/л 5–7
Гайморова пазуха 7,5 мг/кг 2,0
Етмоїдальні пазухи 8,2 мг/кг 2,1
Назальні поліпи 9,1 мг/кг 2,6
Інтерстиціальна рідина 1,02 мг/л 0,8–1,42,3
Жіночі статеві органи* 10,24 мг/кг 1,724

*В/в застосування однократної дози 400 мг.

110 год після введення.

2Вільна концентрація.

3Від 3 до 36 год після введення дози.

4 В кінці інфузії.

Метаболізм. Моксифлоксацин підлягає біотрансформації II фази і виводиться з організму нирками, а також із фекаліями/жовчю як у незміненому стані, так і у вигляді неактивних сульфосполук (М1) і глюкуронідів (М2). М1 та М2 є тільки метаболітами, релевантними для людини, обидва вони є мікробіологічно неактивними.

Під час досліджень in vitro та клінічних досліджень І фази не спостерігалося метаболічної фармакокінетичної взаємодії з іншими препаратами, задіяними у біотрансформацію І фази з участю ферментів системи цитохрому Р450. Ознак окиснювального метаболізму немає.

Виведення з організму. Т1/2 препарату становить приблизно 12 год. Середній загальний кліренс після введення 400 мг становить від 179 до 246 мл/хв. Нирковий кліренс становить приблизно 24–53 мл/хв та свідчить про часткову канальцеву реабсорбцію препарату з нирок. Після прийому дози 400 мг виведення із сечею (близько 19% — лікарський засіб у незміненому вигляді, близько 2,5% — М1 та близько 14% — М2) та калом (близько 25% — лікарський засіб у незміненому вигляді, близько 36% — М1 та відсутність виведення у вигляді М2) загалом становило близько 96%. Супутнє застосування ранітидину та пробенециду не змінює нирковий кліренс препарату.

Фармакокінетика у різних груп пацієнтів

Пацієнти літнього віку та пацієнти з низькою масою тіла

У здорових добровольців із низькою масою тіла (зокрема у жінок) та у здорових добровольців літнього віку спостерігали вищу концентрацію препарату у плазмі крові.

Ниркова недостатність. Не виявлено істотних змін фармакокінетики моксифлоксацину у пацієнтів із порушенням функції нирок (включаючи пацієнтів з кліренсом креатиніну >20 мл/хв/1,73 м2). Оскільки функція нирок знижується, концентрація метаболіту М2 (глюкуроніду) підвищується до показника 2,5 (у пацієнтів з кліренсом креатиніну <30 мл/хв/1,73 м2).

Порушення функції печінки. На підставі даних досліджень фармакокінетики, які проводили за участю пацієнтів з печінковою недостатністю (класи А–С за класифікацією Чайлда — П’ю), неможливо визначити, чи є різниця порівняно зі здоровими добровольцями. Порушення функції печінки було пов’язане з більшою дією М1 у плазмі крові, тоді як дія вихідної лікарської речовини була порівнянною з дією у здорових добровольців. Достатнього досвіду клінічного застосування моксифлоксацину для лікування пацієнтів із порушенням функції печінки немає.

ПОКАЗАННЯ

лікування нижченаведених бактеріальних інфекцій, спричинених чутливими до препарату мікроорганізмами (див. ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ, ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ, ПОБІЧНА ДІЯ), у пацієнтів віком від 18 років.

Моксифлоксацин слід призначати тільки тоді, коли застосування антибактеріальних засобів, які зазвичай рекомендують для початкового лікування нижченаведених інфекцій, є недоцільним або коли вказане лікування було неефективним.

– Гострий бактеріальний синусит (діагностований з високим ступенем вірогідності).

– Загострення хронічного обструктивного захворювання легень, включаючи бронхіт (діагностований з високим ступенем вірогідності).

– Негоспітальна пневмонія, за винятком негоспітальної пневмонії з тяжким перебігом.

– Запальні захворювання органів малого таза помірного та середнього ступеня (включаючи інфекційне ураження верхнього відділу статевої системи у жінок, у тому числі сальпінгіт та ендометрит), не асоційовані з тубооваріальним абсцесом або абсцесами органів малого таза. Препарат Тімоксі не рекомендується для застосування у якості монотерапії при запальних захворюваннях органів малого таза помірного та середнього ступеня, але може застосовуватися в комбінації з іншими відповідними антибактеріальними засобами (наприклад цефалоспоринами) через резистентність до моксифлоксацину Neisseria gonorrhoeae (за винятком моксифлоксацинрезистентних штамів N. gonorrhoeae) (див. ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ, ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).

Препарат Тімоксі можна застосовувати для закінчення курсу лікування, у якому стартова терапія парентеральною формою моксифлоксацину була ефективною і призначена за такими показаннями:

– негоспітальна пневмонія;

– ускладнені інфекції шкіри та підшкірних структур.

Препарат Тімоксі не рекомендується для стартового лікування будь-яких інфекцій шкіри та підшкірних структур чи в разі тяжкого перебігу негоспітальної пневмонії.

Слід звернути увагу на офіційні рекомендації щодо належного застосування антибактеріальних засобів.

ЗАСТОСУВАННЯ

дозування (дорослі)

Рекомендується приймати по 1 таблетці (400 мг) моксифлоксацину на добу.

Порушення функції нирок/печінки

Для пацієнтів із нирковою недостатністю помірного та середнього ступеня тяжкості, а також для пацієнтів, які перебувають на безперервному гемодіалізі та довготривалому амбулаторному перитонеальному діалізі, корекція дози не потрібна (див. ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ).

Для пацієнтів із порушеннями функції печінки корекція дози не потрібна (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).

Пацієнти літнього віку/з низькою масою тіла

Корекція дози для пацієнтів літнього віку/з низькою масою тіла не потрібна.

Спосіб застосування

Таблетки слід приймати не розжовуючи, запиваючи достатньою кількістю води. Препарат можна приймати незалежно від часу вживання їжі.

Тривалість терапії

Тривалість терапії препаратом Тімоксі залежить від типу інфекцій і становить:

— загострення хронічного обструктивного захворювання легень, включаючи бронхіт, — 5–10 днів;

— негоспітальна пневмонія — 10 днів;

— гострий бактеріальний синусит — 7 днів;

— запальні захворювання органів малого таза помірного та середнього ступеня — 14 днів.

За даними клінічних досліджень тривалість лікування моксифлоксацином (таблетки) становила до 14 днів.

Ступінчаста терапія (в/в введення з наступним переходом на пероральний прийом)

Під час клінічних досліджень послідовної терапії більшість пацієнтів переходила з в/в на пероральний шлях введення моксифлоксацину протягом 4 днів (негоспітальна пневмонія) або 6 днів (ускладнені інфекції шкіри та підшкірних тканин). Рекомендована загальна тривалість лікування моксифлоксацином у формі таблеток та розчину для інфузій становить 7–14 днів для негоспітальних пневмоній та 7–21 день — для ускладнених інфекцій шкіри та підшкірних тканин.

Перевищувати вказану дозу (400 мг 1 раз на добу) та тривалість лікування для кожного показання не рекомендується.

Діти

Моксифлоксацин протипоказаний дітям (віком до 18 років). Ефективність та безпека застосування моксифлоксацину у дітей не встановлені (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).

ПРОТИПОКАЗАННЯ

— відома гіперчутливість до моксифлоксацину або до інших хінолонів чи будь-якої з допоміжних речовин препарату;

— дитячий вік до 18 років;

— період вагітності або годування грудьми (див. Застосування у період вагітності або годування грудьми);

— пацієнти із захворюваннями сухожиль, пов’язаними з лікуванням хінолонами, в анамнезі.

У ході доклінічних досліджень і клінічних досліджень після застосування моксифлоксацину спостерігалися зміни в електрофізіології серця у вигляді подовження інтервалу Q–T. Тому з міркувань безпеки препарат протипоказано пацієнтам з:

— вродженим або діагностованим набутим подовженням інтервалу Q–T;

— порушеннями електролітного балансу, зокрема при нескоригованій гіпокаліємії;

— клінічно значущою брадикардією;

— клінічно значущою серцевою недостатністю зі зниженою фракцією викиду лівого шлуночка;

— симптоматичними аритміями в анамнезі.

Препарат не слід застосовувати одночасно з іншими препаратами, які подовжують інтервал Q–T (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).

У зв’язку з обмеженими клінічними даними застосування препарату також протипоказано пацієнтам з порушенням функції печінки (клас C за класифікацією Чайлда — П’ю) та пацієнтам з підвищеним рівнем трансаміназ (у 5 разів вище верхньої межі норми).

ПОБІЧНА ДІЯ

нижче наведено побічні ефекти, які спостерігали в ході клінічних досліджень та післяреєстраційних повідомлень із застосуванням моксифлоксацину 400 мг (пероральна та ступінчаста терапія), та їх частота. Усі побічні реакції спостерігалися з частотою менше 3%, за винятком нудоти та діареї.

У кожній групі небажані явища визначені у порядку зменшення їх тяжкості. Частота визначена таким чином: часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), поодинокі (≥1/10 000, <1/1000), рідкісні (<1/10 000).

Класи систем органів (MedDRA) Часто Нечасто Поодинокі Рідкісні
Інфекційні ускладнення Суперінфекція, що виникла внаслідок бактеріальної чи грибкової резистентності, наприклад оральний чи вагінальний кандидоз      
З боку кровонос-ної та лімфатичної систем   Анемія, лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія, тромбоцитемія, еозинофілія, подовження протромбінового часу/збільшення міжнародного нормалізованого відношення (МНВ)   Підвищення рівня протромбіну/ зменшення МНВ, агранулоцитоз
З боку імунної системи   Алергічні реакції (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ) Анафілаксія, включаючи рідкісні випадки шоку (що загрожує життю), алергічний набряк/ ангіоневротичний набряк, включаючи набряк гортані (що потенційно загрожує життю (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ))  
Порушення метаболізму та харчування   Гіперліпідемія Гіперглікемія, гіперурикемія Гіпоглікемія
Психічні розлади*   Реакції стривоженості, підвищення психомоторної активності/збудження Лабільність настою, депресія (у рідкісних випадках з можливою самоагресією, такою як суїцидальні ідеї/думки або спроби самогубства

(див. див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ)), галюцинації

Деперсоналіза-ція, психотичні реакції (з можливою самоагресією, такою як суїцидальні ідеї/думки або спроби самогубства (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ))
З боку нервової системи* Головний біль, запаморочення Парестезії/

дизестезії, порушення смаку (включаючи агевзію у рідкісних випадках), сплутаність свідомості та втрата орієнтації, розлади сну (переважно безсоння), тремор, вертиго, сонливість

Гіпестезія, порушення нюху (включаючи втрату нюху), патологічні сновидіння, порушення координації (включаючи розлад ходи внаслідок запаморочення або вертиго), судомні напади з різними клінічними проявами (у тому числі grand mal напади (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ)), порушення уваги, розлади мовлення, амнезія, периферична нейропатія та полінейропатія Гіперестезія
З боку органа зору*   Порушення зору, включаючи диплопію та нечіткість зору (особливо під час реакцій з боку ЦНС (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ))   Транзиторна втрата зору (особливо під час реакцій з боку ЦНС

(див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ та Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або роботі з іншими механізмами))

З боку органа слуху та вестибулярного апарату*     Дзвін у вухах, порушення слуху включаючи глухоту (зазвичай зворотну)  
З боку серця Подовження інтервалу Q–T у хворих із гіпокаліємією (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ та ПРОТИПОКАЗАННЯ) Подовження інтервалу Q–T

(див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ), посилене серцебиття, тахікардія, фібриляція передсердь, стенокардія

Шлуночкові тахіаритмії, непритомність (тобто гостра та короткочасна втрата свідомості) Неспецифічні аритмії, шлуночкова тахікардія за типом пірует (torsade de pointes), зупинка серця

(див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ)

З боку судинної системи   Вазодилатація АГ, артеріальна гіпотензія Васкуліт
З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння   Задишка (включаючи астматичний стан)    
З боку травного тракту Нудота, блювання, біль у животі, діарея Зниження апетиту та зменшення вживання їжі, запор, диспепсія, флатуленція, гастрит, підвищення рівня амілази Дисфагія, стоматит, асоційований із застосуванням антибіотика коліт (включаючи псевдомембранозний коліт, у рідкісних випадках асоційований із загрозливими для життя ускладненнями (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ))  
Гепатобіліарні порушення Підвищення рівня трансаміназ Порушення функції печінки (включаючи підвищення ЛДГ), підвищення рівня білірубіну, підвищення гамма-глутамілтранспептидази, підвищення у крові рівня лужної фосфатази Жовтяниця, гепатит (переважно холестатичний) Фульмінантний гепатит, що потенційно може призвести до розвитку небезпечної для життя печінкової недостатності (у тому числі з летальним наслідком

(див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ))

З боку шкіри та підшкірної клітковини   Свербіж, висипання, кропив’янка, сухість шкіри   Бульозні шкірні реакції, такі як синдром Стівенса —Джонсона або токсичний епідермальний некроліз (що потенційно загрожують життю (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ))
З боку опорно-рухової системи*   Артралгія, міалгія Тендиніт

(див. розділ «Особливості застосування»), посмикування м’язів, судоми м’язів, м’язова слабкість

Розрив сухожиль

(див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ), артрити, ригідність м’язів, загострення симптомів myasthenia gravis

(див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ)

З боку нирок та сечовидільного тракту   Дегідратація Порушення функції нирок (включаючи підвищення азоту сечовини та креатиніну плазми крові), ниркова недостатність  
Загальні розлади*   Загальна слабкість (в основному астенія чи втомленість), відчуття болю (включаючи біль у попереку, грудній клітці, біль у кінцівках, болючість у проекції малого таза), гіпергідроз Набряк  

*Дуже рідкісні випадки тривалих (до місяців або років) інвалідизуючих та потенційно незворотних серйозних побічних реакцій, що впливають на декілька, іноді сукупність, систем органів (включаючи реакції, такі як тендиніт, розрив сухожилля, артралгія, біль у кінцівках, порушення ходи, нейропатії, пов’язані з парестезією, депресією, втомою, порушенням пам’яті, сну, слуху, зору, смаку та запаху), були зафіксовані у зв’язку із застосуванням хінолонів та фторхінолонів у деяких випадках, незалежно від раніше існуючих факторів ризику (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).

У рідкісних випадках після лікування іншими фторхінолонами було зареєстровано такі побічні реакції, які могли б, можливо, також спостерігатися при застосуванні моксифлоксацину: гіпернатріємія, гіперкальціємія, гемолітична анемія, рабдоміоліз, реакції фотосенсибілізації (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації препарату є важливими. Вони дозволяють проводити безперервний моніторинг співвідношення між користю та ризиками застосування лікарського засобу. Працівники системи охорони здоров’я повинні повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції.

ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ

слід уникати застосування моксифлоксацину пацієнтам, які мали серйозні побічні реакції в минулому при застосуванні хінолону або продуктів, що містять фторхінолон (див. ПОБІЧНА ДІЯ). Лікування цих пацієнтів моксифлоксацином слід розпочинати лише за відсутності альтернативних варіантів терапії та після ретельної оцінки користі/ризику (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).

Переваги від лікування моксифлоксацином, особливо у випадку нетяжких інфекцій, необхідно оцінювати, беручи до уваги інформацію, яка міститься у цьому розділі.

Пролонговані, інвалідизуючі і потенційно незворотні серйозні побічні реакції

У пацієнтів, які отримували хінолони та фторхінолони незалежно від віку, були зареєстровані дуже рідкісні випадки тривалих (протягом місяців або років) інвалідизуючих та потенційно незворотних серйозних побічних реакцій, що впливають на різні, іноді декілька, систем організму (опорно-рухову, нервову, на психіку та органів чуття) та наявні фактори ризику. Моксифлоксацин слід негайно припинити при перших ознаках або симптомах будь-якої серйозної побічної реакції, пацієнтам слід порадити звернутися за консультацією до лікаря.

Подовження інтервалу Q–Тс та клінічні умови, за яких можливе подовження інтервалу Q–Тс

При застосуванні моксифлоксацину у деяких пацієнтів можливе збільшення інтервалу Q–T на ЕКГ. Аналіз результатів ЕКГ, отриманих у рамках програми клінічних досліджень, показав, що подовження інтервалу Q–Tc при застосуванні моксифлоксацину становило 6 мс ± 26 мс — 1,4 % порівняно з вихідним рівнем. Оскільки у жінок відзначається довший інтервал Q–T порівняно з чоловіками, вони можуть виявитися більш чутливими до препаратів, які подовжують інтервал Q–T. Пацієнти літнього віку також можуть бути більш сприйнятливими до асоційованих із препаратом ефектів на інтервал Q–T.

Пацієнтам, які приймають моксифлоксацин, слід з обережністю застосовувати препарати, що можуть призвести до зниження рівня калію (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ, ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).

Слід з обережністю призначати моксифлоксацин пацієнтам з проаритмогенними станами (особливо жінкам та пацієнтам літнього віку), такими як гостра міокардіальна ішемія або подовження інтервалу Q–T, оскільки це може призводити до підвищення ризику розвитку шлуночкових аритмій, включаючи шлуночкову тахікардію за типом пірует (torsade de pointes), і зупинки серця (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ). Ступінь подовження інтервалу Q–T може підвищуватися з підвищенням концентрації препарату. Тому не слід перевищувати рекомендовану дозу.

Якщо під час лікування препаратом виникають симптоми аритмії, слід припинити лікування та зробити ЕКГ.

Підвищена чутливість/алергічні реакції

Повідомлялося про випадки розвитку гіперчутливості та алергічних реакцій після першого застосування фторхінолонів, включаючи моксифлоксацин. Анафілактичні реакції можуть набувати форми небезпечного для життя шоку навіть після першого застосування препарату. У випадках клінічного прояву тяжких реакцій гіперчутливості необхідно припинити застосування моксифлоксацину та почати відповідну терапію (наприклад протишокову).

Тяжкі порушення печінки

При застосуванні моксифлоксацину повідомлялося про випадки фульмінантного гепатиту, що може призводити до розвитку печінкової недостатності (включаючи летальні випадки) (див. ПОБІЧНА ДІЯ). У разі виникнення симптомів фульмінантного гепатиту, таких як астенія, що швидко розвивається та супроводжується жовтяницею, темною сечею, схильністю до кровотеч або печінковою енцефалопатією, пацієнтам рекомендується проконсультуватися з лікарем перед продовженням лікування.

При появі ознак порушення функції печінки необхідно провести дослідження функції печінки.

Тяжкі бульозні шкірні реакції

Під час застосування моксифлоксацину повідомлялося про випадки бульозних шкірних реакцій, таких як синдром Стівенса — Джонсона або токсичний епідермальний некроліз (див. ПОБІЧНА ДІЯ). При появі реакцій на шкірі та/або слизових оболонках пацієнтам рекомендується негайно звернутися до лікаря, перш ніж продовжувати лікування.

Пацієнти, схильні до розвитку судом

Відомо, що хінолони можуть викликати судоми. Слід з обережністю призначати їх пацієнтам, які мають порушення з боку ЦНС або інші фактори ризику, що можуть провокувати виникнення судом або знижувати судомний поріг. При появі судом необхідно припинити застосування моксифлоксацину та вжити відповідних заходів.

Периферична нейропатія

У пацієнтів, які отримували хінолони і фторхінолони, включаючи моксифлоксацин, були зареєстровані випадки сенсорної або сенсомоторної полінейропатії, що призводить до парестезії, гіпестезії, дизестезії або слабкості. Пацієнтам, які застосовують моксифлоксацин, рекомендується повідомляти лікаря у разі розвитку в них таких симптомів нейропатії, як біль, печіння, поколювання, оніміння або слабкість, перш ніж продовжувати лікування для запобігання розвитку потенційно незворотніх станів (див. ПОБІЧНА ДІЯ).

Реакції з боку психіки

Психічні реакції можуть виникати навіть після першого застосування фторхінолонів, включаючи моксифлоксацин. У рідкісних випадках депресія чи психічні реакції прогресували до розвитку суїцидальних думок і таких проявів самоагресії, як спроби самогубства (див. ПОБІЧНІ РЕАКЦІЇ). Якщо у пацієнта розвиваються такі реакції, лікування моксифлоксацином слід припинити та вжити відповідних заходів. Необхідно дотримуватися обережності, призначаючи моксифлоксацин пацієнтам, які хворіли в минулому або хворі на даний момент на психічні захворювання.

Діарея, асоційована із застосуванням антибіотиків, включаючи коліт

Випадки діареї, асоційованої із застосуванням антибіотиків (ААД), та коліту, асоційованого із застосуванням антибіотиків (ААК), включаючи псевдомембранозний коліт та діарею, асоційовану з Clostridium difficile, спостерігалися у зв’язку із застосуванням антибіотиків широкого спектра дії, у тому числі моксифлоксацину. Ступінь прояву цих явищ може коливатися від діареї легкого ступеня до коліту з летальними наслідками. Тому важливо враховувати ймовірність такого діагнозу у пацієнтів, у яких під час або після застосування моксифлоксацину розвивається тяжка діарея. При підозрюваній або підтвердженій ААД або ААК лікування із застосуванням протимікробних засобів, включаючи моксифлоксацин, слід припинити та негайно розпочати відповідні терапевтичні заходи. Крім цього, необхідно вжити відповідних заходів, спрямованих на контроль інфекції, з метою зниження ризику її передачі. Пацієнтам, у яких розвивається тяжка діарея, протипоказані препарати, які пригнічують перистальтику.

Пацієнти, хворі на тяжку міастенію

Моксифлоксацин слід з обережністю застосовувати пацієнтам з тяжкою міастенією (myasthenia gravis), оскільки вираженість її симптомів може збільшуватися.

Запалення сухожилля, розрив сухожилля

Запалення сухожилля і розрив сухожилля (особливо, але не обмежуючись ахілловим сухожиллям), іноді двобічне, можливе вже через 48 год після початку лікування хінолонами та фторхінолонами, включаючи моксифлоксацин, навіть протягом 48 год після початку лікування і, як повідомляли, відбувається навіть до декількох місяців після припинення лікування. Ризик розвитку тендиніту та розриву сухожилля підвищується у пацієнтів літнього віку, хворих із порушеннями функції нирок, пацієнтів з трансплантацією солідних органів та у тих, хто лікувався одночасно кортикостероїдами. Тому слід уникати одночасного застосування кортикостероїдів. При перших ознаках тендиніту (наприклад болючий набряк, запалення) лікування моксифлоксацином слід припинити і розглядати альтернативне лікування. Уражену(-і) кінцівку(-и) слід лікувати належним чином (наприклад іммобілізація). Кортикостероїди не слід застосовувати, якщо виникають ознаки тендинопатії.

Пацієнти з порушенням функції нирок

Пацієнтам похилого віку, які мають розлади з боку нирок, слід з обережністю призначати моксифлоксацин, якщо вони не спроможні підтримувати належний обсяг рідини в організмі, оскільки зневоднення підвищує ризик виникнення ниркової недостатності.

Порушення з боку органа зору

У разі погіршення зору або будь-якого впливу на орган зору необхідно негайно звернутися за консультацією до лікаря-офтальмолога (див. розділи Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або роботі з іншими механізмами, ПОБІЧНА ДІЯ).

Дисглікемія

Як і при застосуванні всіх фторхінолонів, під час лікування моксифлоксацином повідомлялося про випадки відхилення від норми показників глюкози крові, як у вигляді гіпоглікемії, так і у формі гіперглікемії. Дисглікемія розвивалася переважно у пацієнтів із цукровим діабетом літнього віку, які отримували одночасно з лікуванням моксифлоксацином пероральні гіпоглікемічні засоби (наприклад сульфонілсечовину) або інсулін. Хворим на цукровий діабет рекомендується ретельно контролювати рівень глюкози в крові (див. ПОБІЧНА ДІЯ).

Профілактика реакцій фотосенсибілізації

При застосуванні хінолонів у пацієнтів відзначаються реакції фотосенсибілізації. Проте дослідження показали, що моксифлоксацин відрізняється нижчим ризиком виникнення фотосенсибілізації. Незважаючи на це, слід рекомендувати пацієнтам уникати як ультрафіолетового опромінення, так і тривалої та/або інтенсивної дії сонячного світла під час лікування моксифлоксацином.

Пацієнти з дефіцитом глюкози-6-фосфатдегідрогенази

Пацієнти з недостатністю активності глюкози-6-фосфатдегідрогенази, а також ті, у яких ця патологія є в родинному анамнезі, схильні до розвитку гемолітичних реакцій під час лікування хінолонами. Таким чином, моксифлоксацин слід застосовувати з обережністю у цієї категорії пацієнтів.

Пацієнти із запальним захворюванням органів малого таза

Пацієнтам з ускладненим запальним захворюванням органів малого таза (наприклад асоційованим з трубно-яєчниковим абсцесом або абсцесом малого таза), для яких вважається необхідним проведення в/в терапії, лікування препаратом Тімоксі у формі таблеток, вкритих оболонкою, по 400 мг не рекомендується.

Запальне захворювання органів малого таза може бути спричинене бактерією Neisseria gonorrhoeae, резистентною до фторхінолонів. Тому в таких випадках емпіричне застосування моксифлоксацину необхідно призначати одночасно з іншим відповідним антибіотиком (наприклад цефалоспорином), якщо неможливо повністю виключити наявність Neisseria gonorrhoeae, резистентної до моксифлоксацину. Якщо після 3 днів лікування не відбувається покращання клінічного стану, терапію слід переглянути.

Пацієнти зі специфічними ускладненими інфекціями шкіри та підшкірної клітковини

Клінічна ефективність в/в застосування моксифлоксацину в разі лікування тяжкої інфекції, пов’язаної з опіками, фасцитом та діабетичною стопою, що супроводжується остеомієлітом, не встановлена.

Вплив на біологічні тести

Лікування із застосуванням моксифлоксацину може перешкоджати проведенню культурального аналізу щодо виявлення Mycobacterium spp. у зв’язку з пригніченням мікробіологічного росту, що, у свою чергу, може призвести до хибнонегативних результатів у зразках від хворих, які на даний момент приймають моксифлоксацин.

Пацієнти з інфекціями, викликаними метицилінрезистентним золотистим стафілококом (MRSA)

Моксифлоксацин не рекомендується для лікування інфекцій, спричинених MRSA. У випадку підозрюваної або підтвердженої інфекції, спричиненої MRSA, необхідно розпочати лікування відповідним антибактеріальним засобом (див. ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ).

Діти

Моксифлоксацин спричинює ураження хрящів у молодих тварин (див. ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ), тому застосування препарату у дітей (віком до 18 років) протипоказано (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).

Аневризма/розшарування аорти

Дані епідеміологічних досліджень свідчать про підвищений ризик розвитку аневризми або розшарування аорти при застосуванні фторхінолонів, особливо у пацієнтів літнього віку. Тому антибіотики із групи фторхінолонів слід застосовувати лише після ретельної оцінки співвідношення користь-ризик та після розгляду можливості застосування інших варіантів лікування у пацієнтів з аневризмою/розшаруванням аорти, пацієнтів із наявністю випадків аневризми аорти у сімейному анамнезі та пацієнтів із факторами ризику чи станами, що можуть зумовити розвиток аневризми/розшарування аорти (наприклад синдром Марфана, судинний синдром Елерса — Данлоса, артеріїт Такаясу, гігантоклітинний артеріїт, хвороба Бехчета, АГ та атеросклероз).

У випадку виникнення раптового абдомінального болю, болю у грудях чи спині пацієнтам слід негайно звернутися за невідкладною медичною допомогою.

Препарат містить барвник жовтий захід (Е110), який може спричиняти алергічні реакції.

Застосування у період вагітності або годування грудьми

Вагітність

Безпека застосування моксифлоксацину у період вагітності не встановлена. Результати досліджень на тваринах вказують на репродуктивну токсичність (див. ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ). Потенційний ризик для людини не встановлений.

У зв’язку з ризиком пошкодження фторхінолонами опорних суглобів молодих тварин (за експериментальними даними) та з оборотними ураженнями суглобів, описаними у дітей, які отримували лікування деякими фторхінолонами, моксифлоксацин не можна призначати вагітним (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).

Період годування грудьми

Моксифлоксацин, як і інші хінолони, як показано, спричиняє ураження у хрящі суглобів молодих тварин. Результати доклінічних досліджень свідчать, що невелика кількість моксифлоксацину може потрапляти у грудне молоко. Немає даних щодо застосування препарату у жінок, які годують грудьми. Унаслідок цього у період годування грудьми застосування моксифлоксацину протипоказане (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).

Фертильність

Дослідження на тваринах не виявили впливу на фертильність (див. ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ).

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або іншими механізмами

Досліджень впливу моксифлоксацину на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами не проводили. Однак фторхінолони, включаючи моксифлоксацин, можуть призводити до погіршення здатності керувати транспортними засобами або працювати з іншими механізмами через виникнення реакцій з боку ЦНС (наприклад запаморочення, гостра тимчасова втрата зору, див. ПОБІЧНА ДІЯ) або гостра короткотривала втрата свідомості (непритомність, див. ПОБІЧНА ДІЯ). Пацієнтам слід рекомендувати спостерігати за своєю реакцією на моксифлоксацин перед тим, як керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами.

ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ

не можна виключити адитивний ефект моксифлоксацину та інших лікарських засобів, які можуть спричинити подовження інтервалу Q–T. Вказана взаємодія може призвести до підвищення ризику розвитку шлуночкових аритмій, включаючи шлуночкову тахікардію за типом пірует (torsade de pointes). Із цієї причини застосування моксифлоксацину в комбінації з будь-яким із нижчезазначених лікарських засобів протипоказане (див. також ПРОТИПОКАЗАННЯ):

– антиаритмічні препарати класу ІА (наприклад хінідин, гідрохінідин, дизопірамід);

– антиаритмічні препарати класу ІІІ (наприклад аміодарон, соталол, дофетилід, ібутилід);

– антипсихотичні препарати (наприклад фенотіазини, пімозид, сертиндол, галоперидол, сультоприд);

– трициклічні антидепресанти;

– деякі протимікробні засоби (саквінавір, спарфлоксацин, еритроміцин для в/в введення, пентамідин, протималярійні препарати, зокрема галофантрин);

– деякі антигістаміни (терфенадин, астемізол, мізоластин);

– інші (цизаприд, вінкамін IV, бепридил, дифеманіл).

Моксифлоксацин слід з обережністю призначати пацієнтам, які приймають препарати, що можуть знижувати рівень калію (наприклад петльові та тіазидні діуретики, клізми та проносні засоби (у високих дозах), кортикостероїди, амфотерицин В) або препарати, дія яких пов’язана з клінічно значущою брадикардією.

Між прийомом препаратів, які містять двовалентні або тривалентні катіони (таких як антациди, що містять магній чи алюміній, диданозин у таблетках, сукральфат та засоби, що містять залізо або цинк), та моксифлоксацином необхідний інтервал близько 6 год.

При одночасному застосуванні активованого вугілля і моксифлоксацину перорально у дозі 400 мг системна біодоступність препарату знижується більш ніж на 80% внаслідок пригнічення його абсорбції. У зв’язку із цим одночасне застосування цих двох препаратів не рекомендоване (за винятком випадків передозування, див. ПЕРЕДОЗУВАННЯ).

Після багаторазового застосування моксифлоксацину у здорових добровольців спостерігалося підвищення Смax дигоксину на приблизно 30% у рівноважному стані без впливу на AUC або на нижчі рівні. Отже, потреби у застережних заходах при супутньому прийомі дигоксину немає.

Під час досліджень за участю добровольців з цукровим діабетом одночасне застосування моксифлоксацину перорально та глібенкламіду призводило до зниження концентрації глібенкламіду на піковому рівні приблизно на 21%. Комбінація глібенкламіду з моксифлоксацином теоретично може призвести до незначної короткотривалої гіперглікемії. Однак зміни у фармакокінетиці, які спостерігалися, не призводили до змін фармакодинамічних параметрів (рівень глюкози в крові, рівень інсуліну). Таким чином, клінічно релевантної взаємодії між моксифлоксацином та глібенкламідом не виявлено.

Зміна значення міжнародного нормалізованого відношення (МНВ)

У пацієнтів, які отримували пероральні антикоагулянти у поєднанні з антибактеріальними препаратами, у тому числі з фторхінолонами, макролідами, тетрациклінами, ко-тримоксазолом та деякими цефалоспоринами, відзначалися численні випадки підвищення антикоагулянтної активності. Факторами ризику є інфекційні захворювання (і супутній запальний процес), вік та загальний стан пацієнта. У зв’язку із цими обставинами важко оцінити, чи спричиняє інфікування або лікування відхилення показника МНВ. Як застережний захід можливий частіший моніторинг МНВ. У разі необхідності слід провести належне коригування дози перорального коагулянта.

Лікарські засоби, для яких була доведена відсутність клінічно вагомої взаємодії з моксифлоксацином: ранітидин, кальцієві добавки, теофілін, пероральні контрацептиви, циклоспорин, ітраконазол, морфін при парентеральному введенні, пробенецид. Дослідження in vitro ферментів цитохрому Р450 у людини підтвердили вищезазначене. З огляду на зазначені результати метаболічна взаємодія через ферменти цитохрому Р450 є маловірогідною.

Абсорбція моксифлоксацину не залежить від вживання їжі (включаючи молочні продукти), зважаючи на що моксифлоксацин можна застосовувати незалежно від вживання їжі.

ПЕРЕДОЗУВАННЯ

у разі випадкового передозування не рекомендовано жодних специфічних заходів. У разі передозування слід орієнтуватися на клінічну картину і проводити симптоматичну підтримувальну терапію та ЕКГ-моніторинг у зв’язку з можливістю подовження інтервалу Q–T.

Одночасне застосування активованого вугілля з дозою моксифлоксацину 400 мг перорально призведе до скорочення системної доступності лікарського засобу більше ніж на 80%. У разі передозування в результаті перорального прийому лікарського засобу застосування активованого вугілля на початковій стадії абсорбції може бути ефективним для запобігання збільшенню системної дії моксифлоксацину.

УМОВИ ЗБЕРІГАННЯ

в оригінальній упаковці для захисту від світла. Препарат не вимагає особливого температурного режиму зберігання.

ІНСТРУКЦІЯ МОЗ

Дата додавання: 03.02.2020 р.

© Компендиум 2019

Developed by Maxim Levchenko