РЕАГІЛА (REAGILA)

СКЛАД І ФОРМА ВИПУСКУ

капсули тверді 1,5 мг блістер, № 28Ціни в аптеках
Каріпразин
1,5 мг
№ UA/17545/01/01 від 12.08.2019 до 12.08.2024
A За рецептом
капсули тверді 3 мг блістер, № 28Ціни в аптеках
Каріпразин
3 мг
№ UA/17545/01/02 від 12.08.2019 до 12.08.2024
A За рецептом
капсули тверді 4,5 мг блістер, № 28Ціни в аптеках
Каріпразин
4,5 мг
№ UA/17545/01/03 від 12.08.2019 до 12.08.2024
A За рецептом
капсули тверді 6 мг блістер, № 28Ціни в аптеках
Каріпразин
6 мг
№ UA/17545/01/04 від 12.08.2019 до 12.08.2024
A За рецептом

ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ

фармакодинаміка

Механізм дії. Механізм дії карипразину ще не повністю відомий. Проте терапевтичний ефект карипразину може опосередковуватися через комбінацію дії часткового агоніста на D3-, D2-дофамінові (значення Ki відповідно в межах 0,085–0,3 нМ проти 0,49–0,71 нМ) та 5-HT1A-серотонінові рецептори (значення Ki в межах 1,4–2,6 нМ) і дії антагоніста на 5-HT2B-, 5-HT2A-серотонінові та H1-гістамінові рецептори (значення Ki відповідно в межах 0,58–1,1 нМ, 18,8 нМ та 23,3 нМ). Карипразин має низьку афінність щодо 5-HT2C-серотонінових та α1-адренорецепторів (значення Ki відповідно 134 нМ та 155 нМ). Карипразин не має значної афінності щодо холінергічних мускаринових рецепторів (IC50 >1000 нМ). Два основних активних метаболіти — дезметил-карипразин (DCAR) та дидезметил-карипразин (DDCAR) — зв’язуються з рецепторами та мають профіль функціональної активності in vitro, аналогічний вихідному препарату.

Фармакодинамічні ефекти. Доклінічні дослідження in vivo показують, що карипразин зв’язується з D3-рецепторами такою ж мірою, що й із D2-рецепторами, у фармакологічно ефективних дозах. Виявлялося залежне від дози зв’язування з D3— та D2-дофаміновими рецепторами головного мозку (з переважним зв’язуванням у ділянках із підвищеним синтезом D3) у пацієнтів зі шизофренією, які приймали карипразин у терапевтичних дозах протягом 15 днів.

Вплив карипразину на інтервал Q–T оцінений у пацієнтів із шизофренією або шизоафективним розладом. Результати холтерівського моніторування ЕКГ були зібрані у 129 пацієнтів протягом 12-годинного періоду на вихідному рівні та у рівноважному стані. У разі використання субтерапевтичних доз (9 або 18 мг/добу) не відмічено подовження інтервалу Q–T. У жодного з пацієнтів, які лікувалися карипразином, не відмічалося подовження інтервалу Q–T ≥60 мс від вихідного рівня, і жоден пацієнт не мав подовження інтервалу Q–T >500 мс під час дослідження.

Клінічна ефективність

Ефективність при короткочасному застосуванні. Ефективність карипразину в лікуванні у разі гострої шизофренії вивчена у трьох багатоцентрових міжнародних рандомізованих подвійних сліпих плацебо-контрольованих 6-тижневих дослідженнях, в яких брали участь 1754 пацієнти віком від 18 до 60 років. У всіх дослідженнях гострої шизофренії первинною кінцевою точкою була зміна з вихідного рівня до 6-го тижня за загальними показниками шкали оцінки позитивних та негативних симптомів (PANSS), а вторинною кінцевою точкою — зміна від вихідного рівня до 6-го тижня за показниками шкали загального клінічного враження про тяжкість захворювання (CGI-S). У міжнародному плацебо-контрольованому дослідженні, в якому для чутливості аналізу використовувалися фіксовані дози 1,5; 3,0 та 4,5 мг карипразину і 4,0 мг рисперидону, всі дози карипразину та активний контроль показали статистично достовірне покращення як первинної, так і вторинної кінцевих точок порівняно з плацебо. У міжнародному плацебо-контрольованому дослідженні, в якому для чутливості аналізу використовували фіксовані дози 3,0 та 6,0 мг карипразину і 10 мг арипіпразолу, як дози карипразину, так і активний контроль показали статистично достовірне покращення первинної та вторинної кінцевих точок порівняно з плацебо. У третьому міжнародному плацебо-контрольованому дослідженні, в якому для чутливості аналізу використовували фіксовані/адаптовані дози 3,0–6,0 та 6,0–9,0 мг карипразину, обидві групи карипразину показали статистично достовірне покращення як первинної, так і вторинної кінцевих точок порівняно з плацебо.

Результати визначення первинної кінцевої точки ефективності наведені в табл. 1. Результати визначення вторинної кінцевої точки ефективності (CGI) та додаткових кінцевих точок підтверджували первинну кінцеву точку.

Таблиця 1. Зміни від вихідного рівня до 6-го тижня за загальним показником PANSS у дослідженнях загострення шизофренії — група ITT

Показник Вихідний рівень, середнє значення ± СВ Зміна, середнє значення LS (СП) Різниця в лікуванні порівняно з плацебо (95% ДІ) р
Загальний показник PANSS (MMRM)
Дослідження RGH-MD-16 (n=711)
Плацебо 97,3±9,22 –13,29 (1,82)
Карипразин 1,5 мг/добу 97,1±9,13 –21,27 (1,77) –7,97 (–12,94… –3,01) 0,0017
Карипразин 3 мг/добу 97,2±8,66 –21,45 (1,74) –8,16 (–13,09… –3,22) 0,0013
Карипразин 4,5 мг/добу 96,7±9,01 –23,77 (1,74) –10,48 (–15,41…5,55) <0,0001
Рисперидон 4 мг/добу 98,1±9,50 –29,27 (1,74) –15,98 (–20,91… –11,04) <0,0001*
Дослідження RGH-MD-04 (n=604)
Плацебо 96,5±9,1 –14,3 (1,5)
Карипразин 3 мг/добу 96,1±8,7 –20,2 (1,5) –6,0 (–10,1…–1,9) 0,0044
Карипразин 6 мг/добу 95,7±9,4 –23,0 (1,5) –8,8 (–12,9…–4,7) <0,0001
Арипіпразол 10 мг/добу 95,6±9,0 –21,2 (1,4) –7,0 (–11,0…–2,9) 0,0008*
Дослідження RGH-MD-05 (n=439)
Плацебо 96,6±9,3 –16,0 (1,6)
Карипразин 3–6 мг/добу 96,3±9,3 –22,8 (1,6) –6,8 (–11,3…–2,4) 0,0029
Карипразин 6–9 мг/добу 96,3±9,0 –25,9 (1,7) –9,9 (–14,5…–5,3) <0,0001

ДІ — довірчий інтервал; ITT — аналіз за призначеним лікуванням; середнє значення LS — середнє найменших квадратів; PANSS — шкала оцінки позитивних та негативних синдромів; СП — стандартна похибка; СВ — стандартне відхилення; MMRM — модель змішаних ефектів для багаторазових вимірювань.

*Порівняно з плацебо.

Ефективність при довготривалому застосуванні. Ефективність карипразину для підтримання антипсихотичного ефекту вивчалась у довготривалому клінічному дослідженні з можливістю рандомізованої відміни. Загалом 751 пацієнт із гострими симптомами шизофренії отримував карипразин у дозі 3–9 мг/добу впродовж 20 тиж, з яких 337 отримали карипразин у діапазоні доз від 3 до 6 мг/добу. Надалі стабілізовані пацієнти були рандомізовані подвійним сліпим методом для отримання фіксованих доз карипразину від 3 до 6 мг (n=51) або плацебо (n=51) протягом 72 тиж. Первинним результатом дослідження був час до розвитку рецидиву. У кінці дослідження 49,0% пацієнтів, які отримували плацебо, проти 21,6% пацієнтів, які отримували карипразин, мали рецидив симптомів шизофренії. Отже, час до розвитку рецидиву (92 проти 326 днів на основі 25-го перцентиля) був значно тривалішим у групі, яка приймала карипразин, ніж у групі, що отримувала плацебо (р=0,009).

Ефективність при переважно негативних симптомах шизофренії. Ефективність карипразину в лікуванні переважно негативних симптомів шизофренії досліджувалася у 26-тижневому багатоцентровому подвійному сліпому клінічному дослідженні з активним контролем. Карипразин (діапазон доз 3–4 мг, цільова доза 4,5 мг) досліджувався порівняно з рисперидоном (діапазон доз 3–6 мг, цільова доза 4 мг) у пацієнтів із персистувальними переважно негативними симптомами шизофренії (n=461). 86% пацієнтів віком до 55 років, 54% з них — чоловіки.

Персистувальні переважно негативні симптоми були визначені як симптоми, що тривають не менше 6 міс та характеризуються високим рівнем негативних симптомів і низьким рівнем позитивних симптомів ((бал за показником PANSS для негативних симптомів ≥24, бал ≥4 щонайменше у 2 із 3 показників PANSS (N1: сплощення емоцій, N4: відсутність мотивації та N6: бідність мови) та значення показника PANSS для позитивних симптомів ≤19). Пацієнти з такими вторинними негативними симптомами, як депресивні симптоми середнього і тяжкого ступеня та клінічно значущий паркінсонізм (екстрапірамідні симптоми (ЕПС)) були виключені.

Як пацієнти, що лікувалися карипразином, так і пацієнти, які лікувалися рисперидоном, показали статистично достовірне покращення у змінах від вихідного рівня до параметра первинної ефективності — бал показника PANSS для негативних симптомів (PANSS-FSNS) (p<0,001). Проте, починаючи з 14-го тижня, статистично достовірна різниця спостерігалася на користь карипразину порівняно з рисперидоном (p=0,002) (табл. 2). Як пацієнти, що лікувалися карипразином, так і пацієнти, що лікувалися рисперидоном, показали статистично достовірне покращення у змінах від вихідного рівня до параметру вторинної ефективності — загальний показник за шкалою особистісного та соціального функціонування (PSP) (p<0,001). Проте, починаючи з 10-го тижня, статистично достовірна різниця спостерігалася на користь карипразину порівняно з рисперидоном (p=0,001) (див. табл. 2).

Як різниці за шкалою загального клінічного враження про тяжкість захворювання (р=0,005) та за шкалою покращення (р<0,001), так і частота відповіді за PANSS-FSNS (покращення PANSS FSNS ≥30% на 26-му тижні; р=0,003) підтвердили висновки стосовно параметрів первинної та вторинної ефективності.

Таблиця 2. Підсумок результатів дослідження RGH-188-005

Параметр ефективності Карипразин,

середнє значення LS

Рисперидон,

середнє значення LS

Розрахунковий показник різниці в методах лікування 95% ДІ p
PANSS-FSNS на вихідному рівні 27,8 27,5
PANSS-FSNS на 26-му тижні 18,5 19,6
PANSS-FSNS зміни відносно вихідних значень до 26-го тижня –8,9 –7,4 1,5 –2,4… –0,5 0,002
Загальний показник PSP на вихідному рівні 48,8 48,2
Загальний показник PSP на 26-му тижні 64,0 59,7
Загальний показник PSP від зміни відносно вихідних значень до 26-го тижня 14,3 9,7 4,6 2,7–6,6 <0,001

Середнє значення LS — середнє найменших квадратів.

Педіатрична популяція

Європейське агентство лікарських засобів (European Medicines Agency) відклало необхідність подання результатів дослідження застосування карипразину у дітей. Щодо застосування лікарського засобу дітям див. Діти.

Фармакокінетика. Карипразин має два фармакологічно активних метаболіти з подібною до карипразину дією — DCAR та DDCAR. Загальна експозиція карипразину (сума карипразину + DCAR та DDCAR) досягає 50% експозиції в рівноважному стані приблизно через 1 тиж після застосування добової дози, а 90% рівноважного стану досягається через 3 тиж. У рівноважному стані експозиція DDCAR приблизно вдвічі чи втричі вища за експозицію карипразину, а експозиція DCAR дорівнює приблизно 30% експозиції карипразину.

Всмоктування. Абсолютна біологічна доступність карипразину невідома. Карипразин добре всмоктується після перорального застосування. Після багатократних доз Cmax карипразину та його основних активних метаболітів у плазмі крові зазвичай досягається приблизно через 3–8 год після застосування.

Прийом однієї дози карипразину 1,5 мг разом із продуктами з високим вмістом жиру (від 900 до 1000 калорій) значно не впливав на показник Cmax або AUC карипразину (значення AUC0–∞ підвищувалося на 12%, значення Cmax знижувалося на 5% при прийомі лікарського засобу після їжі порівняно з прийомом натще). Їжа також мала мінімальний вплив на метаболіти DCAR та DDCAR.

Карипразин може застосовуватися незалежно від прийому їжі.

Розподіл. На основі популяційного аналізу фармакокінетики уявний Vd становив 916 л для карипразину, 475 л — для DCAR та 1568 л — для DDCAR, що вказує на значний розподіл карипразину та його основних активних метаболітів. Карипразин та його основні активні метаболіти активно зв’язуються (карипразин — на 96–97%, DCAR — на 94–97%, DDCAR — на 92–97%) з білками плазми крові.

Біотрансформація. Метаболізм карипразину включає деметилювання (DCAR та DDCAR), гідроксилювання (гідроксид карипразину, HCAR) та комбінацію деметилювання та гідроксилювання (гідрокси-дезметил-карипразин, HDCAR та гідрокси-дидезметил-карипразин, HDDCAR). Надалі метаболіти HCAR, HDCAR та HDDCAR біотрансформуються у відповідні кон’югати сульфату та глюкуроніду. Додатковий метаболіт — кислота десдихлорофенілу-піперазину-карипразину (DDCPPCAR) — утворюється у процесі дезалкілування та подальшого окиснення карипразину.

Карипразин метаболізується CYP 3A4 та меншою мірою — CYP 2D6 до DCAR та HCAR. Надалі DCAR метаболізується CYP 3A4 та меншою мірою — CYP 2D6 до DDCAR та HDCAR. Потім DDCAR метаболізується за допомогою CYP 3A4 до HDDCAR.

Карипразин та його основні активні метаболіти не є субстратами для Р-глікопротеїну (P-gp), поліпептиду-транспортера органічних аніонів 1В1 та 1В3 (OATP1B1 та OATP1B3) і білка резистентності раку молочної залози (BCRP). Припускається, що взаємодія карипразину та інгібіторів P-gp, OATP1B1, OATP1B3 та BCRP є малоймовірною.

Виведення. Виведення карипразину та його основних активних метаболітів переважно відбувається шляхом метаболізму у печінці. Після застосування 12,5 мг/добу карипразину у пацієнтів із шизофренією 20,8% дози було виведено із сечею у вигляді карипразину та його метаболітів.

Незмінений карипразин виводиться у кількості 1,2% дози із сечею та 3,7% — дози з калом.

Середній кінцевий Т½ (1–3 дні для карипразину та DCAR і 13–19 днів для DDCAR) не прогнозується в часі для досягання рівноважного стану або зниження концентрації в плазмі крові після припинення лікування. Для лікування пацієнтів, які приймають карипразин, ефективний Т½ має більше значення, аніж кінцевий Т½. Ефективний (функціональний) Т½ становить ≈2 дні для карипразину та DCAR, 8 днів для DDCAR і ≈1 тиж для загального карипразину. Концентрація загального карипразину в плазмі крові буде поступово знижуватися після припинення або переривання застосування. Концентрація загального карипразину в плазмі крові знижується на 50% приблизно через 1 тиж, а зниження концентрації загального карипразину більше ніж на 90% відбувається приблизно через 3 тиж.

Лінійність. Після повторного застосування концентрація карипразину та його двох основних активних метаболітів — DCAR та DDCAR у плазмі крові підвищується пропорційно діапазону терапевтичної дози від 1,5 до 6 мг.

Окремі групи пацієнтів

Порушення функції нирок. Популяційне фармакокінетичне моделювання виконувалося з використанням даних від пацієнтів, які були залучені до клінічного дослідження стосовно лікування шизофренії карипразином, з різними показниками функції нирок, включно з нормальною функцію нирок (кліренс креатиніну (CrCl) ≥90 мл/хв) і порушеннями функції нирок легкого (CrCl 60–89 мл/хв) та середнього ступеня тяжкості (CrCl 30–59 мл/хв). Між кліренсом карипразину в плазмі крові та CrCl не виявлено жодних істотних зв’язків.

Дія карипразину не оцінювалася у пацієнтів із тяжкими (CrCl <30 мл/хв) порушеннями функції нирок (див. ЗАСТОСУВАННЯ).

Порушення функції печінки. Дослідження у двох частинах (однократна доза карипразину 1 мг (частина А) та карипразин у добовій дозі 0,5 мг протягом 14 днів (частина В)) проводилося серед пацієнтів із різними ступенями порушень функції печінки (класи А та В за Чайлдом — П’ю). Після застосування однократної дози карипразину 1 мг або прийому 0,5 мг карипразину протягом 14 днів пацієнти з порушеннями функції печінки легкого чи середнього ступеня порівняно зі здоровими пацієнтами мали приблизно на 25% вищу концентрацію карипразину (Cmax та AUC) та приблизно на 4% нижчу концентрацію основних активних метаболітів — DCAR та DDCAR.

Після багаторазового прийому карипразину концентрація загального активного компонента (CAR + DCAR + DDCAR) (AUC та Cmax), порівняно зі здоровими пацієнтами, знизилася на 21–22 та 13–15% відповідно у разі порушень функції печінки легкого чи середнього ступеня тяжкості, якщо враховувалися незв’язані + зв’язані концентрації, у той час як для незв’язаного загального компонента було розраховане зниження на 12–13% та підвищення на 20–25% відповідно для пацієнтів із порушеннями функції печінки легкого та середнього ступеня тяжкості.

Дія карипразину не оцінювалася у пацієнтів із тяжкими (клас С за Чайлдом — П’ю) порушеннями функції печінки (див. ЗАСТОСУВАННЯ).

Вік, стать і раса. У популяційному фармакокінетичному аналізі не було клінічно значущих відмінностей у параметрах фармакокінетики (AUC та Cmax суми карипразину та його основних активних метаболітів), що базувалися на віці, статі та расі. В аналізі вивчали дані щодо 2844 пацієнтів різних рас, включно із 536 пацієнтами віком від 50 до 65 років. Із 2844 пацієнтів 933 — жінки (див. ЗАСТОСУВАННЯ). Дані щодо пацієнтів літнього віку (понад 65 років) обмежені.

Тютюнопаління. Оскільки карипразин не є субстратом для CYP 1A2, не очікується впливу тютюнопаління на фармакокінетику карипразину.

Потенційний вплив карипразину на інші препарати. Карипразин та його основні активні метаболіти не індукували ензими CYP 1A2, CYP 2B6 та CYP 3A4 і не були інгібіторами CYP 1A2, CYP 2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP219, CYP2D6, CYP2E1 та CYP3A4 in vitro. Карипразин та його основні активні метаболіти не є інгібіторами транспортних білків OATP1B1, OATP1B3, BCRP, органічного катіонного транспортного білка 2 (OCT2) та органічних аніонних транспортних білків 1 та 3 (OAT1 та OAT3) in vitro. DCAR та DDCAR не були інгібіторами транспортного білка P-gp, хоча карипразин був інгібітором P-gp в кишечнику (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).

ПОКАЗАННЯ

для лікування шизофренії у дорослих пацієнтів.

ЗАСТОСУВАННЯ

дозування

Рекомендована початкова доза карипразину становить 1,5 мг 1 раз на добу. Згодом доза у разі потреби можна повільно підвищувати по 1,5 мг до максимальної дози 6 мг/добу. Найнижча ефективна доза має підтримуватися згідно з клінічною оцінкою лікаря. Внаслідок довгого Т½ карипразину та його активних метаболітів зміни в дозуванні не будуть повністю відображатися у плазмі крові протягом кількох тижнів. Пацієнти потребують спостереження стосовно появи побічних реакцій та відповіді на лікування протягом кількох тижнів після початку прийому карипразину та після кожної зміни дозування (див. Фармакокінетика).

Перехід з інших антипсихотиків на карипразин

При переході з інших антипсихотиків на карипразин потрібно враховувати поступове перехресне титрування з поступовим припиненням застосування попередньої терапії під час початку прийому карипразину.

Перехід із карипразину на інший антипсихотик

При переході з карипразину на інший антипсихотик поступового перехресного титрування не відбуватиметься, тому прийом нового антипсихотика можна починати з його найнижчої дози під час припинення використання карипразину. Потрібно враховувати, що концентрація карипразину та його активних метаболітів у плазмі крові зменшиться на 50% приблизно протягом 1 тиж (див. Фармакокінетика).

Особливі групи пацієнтів

Порушення функції нирок. Пацієнти з порушенням функції нирок легкого чи середнього ступеня тяжкості (CrCl ≥30 та <89 мл/хв) не потребують жодних коригувань дози. Безпеку та ефективність карипразину для пацієнтів із тяжким порушенням функції нирок (CrCl <30 мл/хв) не оцінювали. Пацієнтам із тяжким порушенням функції нирок не рекомендується прийом карипразину (див. Фармакокінетика).

Порушення функції печінки. Пацієнти з порушення функції печінки легкого чи середнього ступеня тяжкості (5–9 за шкалою Чайлда — П’ю) не потребують жодних коригувань дози. Безпеку та ефективність карипразину у пацієнтів із тяжким порушенням функції печінки (10–15 за шкалою Чайлда — П’ю) не оцінювали. Пацієнтам із тяжким порушенням функції печінки не рекомендується прийом карипразину (див. Фармакокінетика).

Пацієнти літнього віку. Доступних даних стосовно лікування карипразином пацієнтів літнього віку (≥65 років) не вистачає для виявлення відмінностей їхньої відповіді на лікування від відповіді пацієнтів молодшого віку (див. Фармакокінетика). Підбір дози для пацієнтів літнього віку має бути більш обережним.

Спосіб застосування

Лікарський засіб Реагіла застосовувати перорально 1 раз на добу в один і той самий час, незалежно від вживання їжі.

ПРОТИПОКАЗАННЯ

підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин.

Супутнє застосування потужного або помірного інгібітора CYP 3A4 (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).

Супутнє застосування потужного чи помірного індуктора CYP 3A4 (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).

ПОБІЧНА ДІЯ

побічними реакціями, про які найчастіше повідомлялося при застосуванні карипразину в діапазоні доз (1,5–6 мг), були акатизія (19%) та паркінсонізм (17,5%). Більшість реакцій були легкого чи середнього ступеня тяжкості.

Побічні лікарські реакції на основі об’єднаних даних з дослідження лікування шизофренії карипразином представлені за системами органів.

Побічні реакції розподілені за частотою виникнення таким чином: дуже часті (≥1/10); часті (від ≥1/100 до <1/10); нечасті (від ≥1/1000 до <1/100); поодинокі (від ≥1/10 000 до <1/1000); рідкісні (<1/10 000); частота невідома (неможливо визначити на основі наявних даних). У кожній групі за частотою виникнення побічні реакції представлені в порядку зниження їхньої тяжкості.

Побічні реакції, що виникають у пацієнтів із шизофренією

Системи органів Дуже часті Часті Нечасті Поодинокі Частота невідома
Кров та лімфатична система     Анемія, еозинофілія Нейтропенія  
Імунна система       Підвищена чутливість  
Ендокринна система     Зниження рівня тиреотропного гормону в крові Гіпотиреоз  
Обмін речовин та харчування   Збільшення маси тіла, зниження апетиту, підвищення апетиту, дисліпідемія Анормальний рівень натрію в крові, підвищений рівень глюкози в крові, цукровий діабет    
Психіка   Розлади сну1, тривожність Суїцидальна поведінка, делірій, депресія, знижене лібідо, підвищене лібідо, еректильна дисфункція    
Нервова система Акатизія2, паркінсонізм3 Седативний ефект, запаморочення, дистонія4, інші екстрапірамідні та рухові розлади5 Загальмованість, дизестезія, дискінезія6, пізня дискінезія Судоми/конвульсії, амнезія, афазія Злоякісний нейролептичний синдром (ЗНС)
Орган зору   Розмитий зір Подразнення ока, підвищений внутрішньоочний тиск, порушення акомодації, зниження гостроти зору Фотофобія, катаракта  
Орган слуху та рівноваги     Вертиго    
Серце   Тахіаритмія Порушення серцевої провідності, брадіаритмія, подовження інтервалу Q–T на електрокардіограмі, патологічний зубець Т на електрокардіограмі    
Судини   АГ Артеріальна гіпотензія    
Органи дихання, грудної клітки та середостіння     Гикавка    
ШКТ   Нудота, запор, блювання Гастроезофагеальна рефлюксна хвороба Дисфагія  
Печінка та жовчовивідні шляхи   Підвищений рівень печінкових ферментів Підвищений рівень білірубіну в крові   Токсичний гепатит
Шкіра та підшкірні тканини     Свербіж, висип    
Опорно-руховий апарат та сполучна тканина   Підвищений рівень КФК у крові   Рабдоміоліз  
Нирки та сечовивідні шляхи     Дизурія, полакіурія    
Період вагітності, післяпологовий період та перинатальні стани         Неонатальний абстинентний синдром (див. Застосування у період вагітності чи годування грудьми)
Ускладнення загального характеру   Втома Спрага    

1Розлади сну: безсоння, аномальні сни, кошмари, розлади циркадного ритму сну, дисомнія, гіперсомнія, порушення засинання, порушення у середині сну, нічні жахи, розлади сну, сомнамбулізм, порушення пробудження.

2Акатизія: акатизія, психомоторна гіперактивність, збудження.

3Паркінсонізм: акінезія, брадикінезія, брадифренія, симптом зубчатого колеса, екстрапірамідні розлади, порушення ходи, гіпокінезія, скутість у суглобах, тремор, маскоподібне обличчя, м’язова ригідність, скелетно-м’язова скутість, ригідність потиличних м’язів, паркінсонізм.

4Дистонія: блефароспазм, дистонія, м’язове напруження, оромандибулярна дистонія, кривошия, тризм.

5Інші екстрапірамідні та рухові розлади: порушення рівноваги, бруксизм, слинотеча, дизартрія, порушення ходи, аномальний глабелярний рефлекс, гіпорефлексія, розлади рухів, синдром неспокійних ніг, гіперсалівація, порушення рухів язика.

6Дискінезія: хореоатетоз, дискінезія, гримаси, спазм погляду, протрузія язика.

Опис деяких побічних реакцій

Помутніння кришталика/катаракта. Розвиток катаракти відзначали під час доклінічних досліджень карипразину. Тому за формуванням катаракти спостерігали за допомогою оглядів із щілинною лампою, а пацієнти, які вже мали катаракту, були виключені з дослідження. Під час клінічної програми дослідження дії карипразину в пацієнтів із шизофренією повідомлялося про кілька випадків катаракти, що характеризувалася незначним помутнінням кришталика без порушення зору (13/3192, 0,4%). Деякі з цих пацієнтів мали чинники ризику. Найчастіше повідомлялося про такий побічний ефект з боку органа зору, як нечіткість зору (плацебо: 1/683, 0,1%; карипразин: 22/2048, 1,1%).

ЕПС. У короткотривалих дослідженнях частота виникнення ЕПС становила 27; 11,5; 30,7 та 15,1% пацієнтів, які лікувалися відповідно карипразином, плацебо, рисперидоном та арипіпразолом. Акатизія спостерігалася в 13,6; 5,1; 9,3 та 9,9% пацієнтів, які лікувалися відповідно карипразином, плацебо, рисперидоном та арипіпразолом. Паркінсонізм виявляли у 13,6; 5,7; 22,1 та 5,3% пацієнтів, які лікувалися відповідно карипразином, плацебо, рисперидоном та арипіпразолом. Дистонію спостерігали в 1,8; 0,2; 3,6 та 0,7% пацієнтів, які лікувалися відповідно карипразином, плацебо, рисперидоном та арипіпразолом.

У плацебо-контрольованій частині дослідження довготривалої підтримки ефекту частота ЕПС становила 13,7% у групі, яка приймала карипразин, порівняно з 3,0% у групі, яка отримувала плацебо. Акатизія спостерігалася у 3,9% пацієнтів, які лікувалися карипразином, проти 2,0% у групі, яка приймала плацебо. Паркінсонізм спостерігався у 7,8 та 1,0% у групах, що відповідно приймали карипразин та плацебо.

У дослідженні негативних симптомів про ЕПС повідомлялося в 14,3% у групі, де приймали карипразин, та в 11,7% у групі, де лікувалася рисперидоном. Акатизія відзначали у 10,0% пацієнтів, які лікувалися карипразином, та у 5,2% у групі, де приймали рисперидон. Паркінсонізм спостерігався у 5,2 та 7,4% у групах, що відповідно приймали карипразин та рисперидон. Більшість випадків ЕПС були легкого чи середнього ступеня тяжкості та контролювалися звичайними лікарськими засобами для лікування ЕПС. Рівень припинення лікування у зв’язку з випадками ЕПС, пов’язаними з побічними лікарськими реакціями, був низьким.

Венозна тромбоемболія (ВТЕ). Випадки ВТЕ, включно з випадками легеневої емболії та тромбозу глибоких вен, виявляли при прийомі антипсихотиків. Частота невідома.

Підвищений рівень печінкових трансаміназ. При лікуванні антипсихотиками часто спостерігається підвищення рівня печінкових трансаміназ (АлАТ, АсАТ). У клінічних дослідженнях карипразину підвищення рівня АлАТ, АсАТ виникало у 2,2; 1,6 та 0,4% пацієнтів, які відповідно лікувалися карипразином, рисперидоном та плацебо. Жоден із пацієнтів, які лікувалися карипразином, не мав ніяких уражень печінки.

Зміни маси тіла. У короткотривалих дослідженнях відзначали трохи більше за середнє збільшення маси тіла у групі, де лікувалася карипразином, порівняно із групою плацебо: 1 та 0,3 кг відповідно. У довготривалих дослідженнях підтримання ефекту не спостерігалося клінічно значущої різниці в зміні маси тіла від вихідного рівня до кінця лікування (1,1 кг при застосуванні карипразину та 0,9 кг — плацебо). На відкритій стадії дослідження протягом 20 тиж лікування карипразином у 9,0% пацієнтів розвинулося потенційно клінічно значуще (ПКЗ) збільшення маси тіла (визначається як збільшення на ≥7%), а під час подвійної сліпої стадії через 20 тиж після відкритого лікування карипразином ПКЗ збільшення маси тіла мали 9,8% пацієнтів, які продовжували лікування карипразином, проти 7,1% пацієнтів, рандомізованих для прийому плацебо. У дослідженні негативних симптомів середня зміна маси тіла становила 0,3 кг у групі прийому карипразину та 0,6 кг у групі прийому рисперидону, а ПКЗ збільшення маси тіла спостерігалося у 6% пацієнтів з групи, що приймали карипразин, та у 7,4% пацієнтів, які лікувалися рисперидоном.

Подовження інтервалу Q–T. У клінічному дослідженні для оцінки подовження інтервалу Q–T при прийомі карипразину не помічено жодного подовження інтервалу Q–T порівняно з плацебо (див. Фармакодинаміка). В інших клінічних дослідженнях повідомлялося лише про декілька випадків незначного подовження інтервалу Q–T при прийомі карипразину. Під час довготривалого відкритого періоду лікування 3 пацієнти (0,4%) мали скоригований за формулою Базетта інтервал Q–T >500 мс, а один із них мав інтервал Q–T з коригуванням Фридериція >500 мс. Подовження на >60 мс скоригованого за формулою Базетта інтервалу Q–T від вихідного рівня спостерігалося у 7 пацієнтів (1%), а у 2 пацієнтів (0,3%) — з коригуванням Фридериція. У довготривалому дослідженні для підтримання ефекту під час відкритої стадії подовження скоригованого за формулою Базетта інтервалу Q–T на >60 мс від вихідного рівня спостерігалося у 12 пацієнтів (1,6%), а інтервалу Q–T з коригуванням Фридериція — у 4 (0,5%) пацієнтів. Під час подвійного сліпого періоду лікування подовження скоригованого за формулою Базетта інтервалу Q–T на >60 мс від вихідного рівня спостерігалося у 3 пацієнтів (3,1%), які лікувалися карипразином, та у 2 пацієнтів (2%), які приймали плацебо.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації препарату є дуже важливими. Це дозволяє постійно контролювати співвідношення користь/ризик при застосуванні лікарського засобу. Медичних працівників просять повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції за допомогою національної системи фармаконагляду.

ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ

суїцидальні думки та поведінка

Виникнення суїцидальності (суїцидальні думки, спроби скоєння самогубства та скоєне самогубство) характерне для психічних захворювань, і вона загалом спостерігається одразу після початку чи зміни антипсихотичної терапії. Терапія антипсихотиками має супроводжуватися пильним спостереженнямм за станом самопочуття пацієнтів групи високого ризику.

Акатизія, збудження — це побічні ефекти антипсихотиків, що виникають достатньо часто. Акатизія — це розлад руху, що характеризується почуттям внутрішньої збудженості та непереборною потребою постійно перебувати в русі, а також такими діями, як похитування під час стояння чи сидіння, підіймання ноги як при маршируванні на місці, перехрещування та розпрямляння ніг під час сидіння. Оскільки карипразин спричинює акатизію та збудження, пацієнтам, які схильні чи вже проявляють симптоми акатизії, потрібно застосовувати його з обережністю. Акатизія розвивається на ранніх етапах лікування. Тому важливо проводити ретельний моніторинг на першому етапі лікування. Профілактика включає повільне підвищення дози; терапевтичні заходи включають незначне зниження дози карипразину чи лікарських засобів для лікування ЕПС. Доза може змінюватися залежно від індивідуальної відповіді та переносимості (див. ПОБІЧНІ РЕАКЦІЇ).

Пізня дискінезія — це синдром, що проявляється ритмічними мимовільними рухами переважно язика та/чи обличчя і може розвиватися у пацієнтів, які лікуються антипсихотиками. Якщо симптоми пізньої дискінезії з’являються у пацієнта, який лікується карипразином, потрібно розглянути необхідність припинення лікування.

Хвороба Паркінсона. Якщо антипсихотичні засоби призначаються пацієнтам із хворобою Паркінсона, то можливе загострення фонового захворювання та погіршення перебігу хвороби Паркінсона. Тому, призначаючи карипразин пацієнтам із хворобою Паркінсона, лікарі мають зважувати співвідношення користь/ризик.

Симптоми з боку очей/катаракта. У доклінічних дослідженнях карипразину в собак помічене помутніння кришталика/катаракта (див. ПОБІЧНІ РЕАКЦІЇ). Проте причинно-наслідковий зв’язок між змінами в кришталику/катарактою, що спостерігалися під час досліджень у людей, і застосуванням карипразину не установлений. Однак пацієнтам, у яких можуть розвинутися симптоми, що потенційно стосуються катаракти, потрібно порадити пройти офтальмологічне обстеження, а потім повторно оцінити їх для продовження лікування.

ЗНС. Потенційно летальний комплекс симптомів, що називається ЗНС, відзначається при лікуванні антипсихотиками. Клінічними проявами ЗНС є гіперпірексія, м’язова ригідність, підвищений рівень КФК в сироватці крові, змінений психічний стан та ознаки розладу вегетативної нервової системи (нерегулярний пульс або АТ, тахікардія, діафорез та серцева аритмія). Додаткові ознаки можуть включати міоглобінурію (рабдоміоліз) та ГНН. Якщо у пацієнта розвиваються симптоми, що вказують на ЗНС, або у нього з’являється висока температура тіла з невідомих причин без додаткових клінічних проявів ЗНС, застосування карипразину має бути негайно припинене.

Судоми та конвульсії. Карипразин потрібно обережно призначати пацієнтам, у яких в анамнезі є судоми або патологічні стани, що потенційно знижують судомний поріг.

Пацієнти літнього віку з деменцією. Дія карипразину в пацієнтів літнього віку з деменцією не була вивчена, тому лікарський засіб не рекомендується до застосування цим пацієнтам у зв’язку з підвищеним ризиком загальної летальності.

Ризик виникнення порушень мозкового кровообігу. У рандомізованих плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях у групі пацієнтів із деменцією, які лікувалися деякими атиповими антипсихотиками, було помічено, що ризик виникнення цереброваскулярних ускладнень підвищений приблизно в три рази. Механізм підвищення ризику невідомий. Підвищений ризик ПМК не можна виключати при прийомі інших антипсихотиків або для інших груп пацієнтів. Карипразин потрібно обережно призначати пацієнтам з чинниками ризику виникнення інсульту.

Захворювання серцево-судинної системи

Зміни АТ. Карипразин може спричиняти як ортостатичну гіпотензію, так і гіпертензію (див. ПОБІЧНІ РЕАКЦІЇ). Карипразин потрібно обережно застосовувати пацієнтам, у яких в анамнезі наявні захворювання серцево-судинної системи, і які схильні до змін АТ. Потрібно контролювати АТ.

Зміни на ЕКГ. У пацієнтів, які приймають антипсихотики, може розвиватися подовження інтервалу Q–Т.

У клінічному дослідженні, яке проводили для оцінки подовження інтервалу Q–Т, при прийомі карипразину не помічено жодного подовження інтервалу Q–Т порівняно з плацебо (див. Фармакодинаміка). У клінічних дослідженнях повідомлялося лише про декілька випадків незначного подовження інтервалу Q–Т при прийомі карипразину (див. ПОБІЧНІ РЕАКЦІЇ). Тому карипразин слід обережно застосовувати пацієнтам, у яких в анамнезі є серцево-судинне захворювання або подовження інтервалу Q–Т в сімейному анамнезі, а також пацієнтам, які лікувалися препаратами, що можуть подовжити інтервал Q–Т (див. Фармакодинаміка).

ВТЕ. Повідомлялося про випадки виникнення ВТЕ при застосуванні антипсихотичних засобів. Оскільки у пацієнтів, які приймають антипсихотики, часто виникають набуті чинники ризику розвитку ВТЕ, всі можливі чинники виникнення ВТЕ слід виявити перед та під час лікування карипразином, а також треба проводити їхню профілактику.

Гіперглікемія та цукровий діабет. У пацієнтів із цукровим діабетом або у осіб із чинниками ризику розвитку цукрового діабету (наприклад ожиріння, наявність цукрового діабету в сімейному анамнезі), які починають лікування атиповими антипсихотиками, слід проводити спостереження за рівнями глюкози в сироватці крові. Під час клінічних досліджень карипразину повідомлялося про побічні реакції стосовно рівнів глюкози (див. Фармакодинаміка).

Жінки дітородного віку мають застосовувати високоефективні засоби контрацепції при прийомі карипразину та щонайменше протягом 10 тиж після припинення лікування (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ та Застосування у період вагітності чи годування грудьми). Жінки, які систематично застосовують гормональні контрацептиви, мають додатково застосувати бар’єрний метод.

Зміни маси тіла. При прийомі карипразину спостерігалося значне збільшення маси тіла. Пацієнтам слід регулярно контролювати масу тіла (див. ПОБІЧНІ РЕАКЦІЇ).

Допоміжні речовини. Реагіла, капсули тверді по 3; 4,5 та 6 мг, містять барвник спеціальний червоний АС (Е129), що може спричиняти алергічні реакції.

Застосування у період вагітності чи годування грудьми

Жінки дітородного віку/жінки, які використовують контрацепцію. Жінкам дітородного віку потрібно уникати вагітності під час прийому лікарського засобу Реагіла. Пацієнтки дітородного віку мають використовувати високоефективні методи контрацепції під час лікування та щонайменше протягом 10 тиж після прийому останньої дози препарату Реагіла. Наразі невідомо, чи може карипразин знижувати ефективність гормональних контрацептивів, тому жінки, які застосовують їх систематично, мають додатково застосовувати бар’єрний метод (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).

Вагітність. Дані щодо застосування карипразину вагітними відсутні або обмежені.

Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність, включно з вадами розвитку у щурів.

Застосування препарату Реагіла не рекомендується у період вагітності, а також жінкам дітородного віку, які не використовують ефективну контрацепцію. Після припинення лікування карипразином у зв’язку з повільним виведенням активних компонентів методи контрацепції потрібно застосовувати щонайменше протягом 10 тиж.

Новонароджені, на яких впливали антипсихотики (включно з карипразином) у ІІІ триместр вагітності, перебувають у групі ризику розвитку таких побічних реакцій, як ЕПС та/чи симптоми відміни, які можуть бути різної тяжкості та тривалості. Повідомлялося про збудження, гіпертонію, гіпотонію, тремор, сонливість, респіраторний дистрес-синдром та порушення вживання їжі. Ці ускладнення відрізнялися за тяжкістю; якщо у деяких випадках симптоми зникали самі собою, то в інших випадках новонароджені потребували лікування у відділенні інтенсивної терапії та тривалої госпіталізації. Тому за новонародженими потрібно ретельно спостерігати.

Годування грудьми. Досі невідомо, чи виділяються карипразин та його основні метаболіти з молоком людини. Карипразин та його метаболіти виділяються з молоком щурів під час лактації. Не можна виключати впливу на новонароджених/немовлят. Під час лікування карипразином потрібно перервати годування грудьми.

Фертильність. Ефект карипразину на фертильність людини не вивчений. У дослідженнях на щурах спостерігалися зниження фертильності та показників запліднення у самок.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами чи роботі з іншими механізмами. Карипразин має слабкий або помірний вплив на здатність пацієнтів керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Пацієнтів потрібно застерегти від роботи з небезпечними механізмами, включно із транспортними засобами, допоки вони не будуть цілком впевнені, що лікарський засіб Реагіла не має на них негативного впливу.

Діти. Безпеку та ефективність застосування карипразину для дітей (віком до 18 років) не встановлено. Немає даних.

ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ

потенційний вплив інших препаратів на карипразин

Метаболізм карипразину та його основних активних метаболітів — DCAR та DDCAR, переважно опосередковується CYP 3A4 з мінімальним впливом CYP 2D6.

Інгібітори CYP 3A4. Кетоконазол, сильний інгібітор CYP 3A4, спричиняє підвищення вмісту загального карипразину (сума карипразину та його активних метаболітів) у плазмі крові в 2 рази протягом нетривалого (4 дні) супутнього застосування, якщо враховуються незв’язані або незв’язані + зв’язані компоненти.

У зв’язку з довгим Т½ активних компонентів карипразину подальше підвищення вмісту загального карипразину в плазмі крові може очікуватися під час тривалішого комбінованого прийому. Тому комбінований прийом карипразину з потужними або помірними інгібіторами CYP 3A4 (наприклад боцепревір, кларитроміцин, кобіцистат, індинавір, ітраконазол, кетоконазол, нефазодон, нелфінавір, позаконазол, ритонавір, саквінавір, телапревір, телітроміцин, вориконазол, дилтіазем, еритроміцин, флуконазол, верапаміл) протипоказаний (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ). Слід уникати вживання грейпфрутового соку.

Індуктори CYP 3A4. Комбінований прийом карипразину з потужними або помірними індукторами CYP 3A4 може спричиняти значне підвищення впливу загального карипразину, тому комбінований прийом карипразину та потужних або помірних індукторів CYP 3A4 (наприклад карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн, рифампіцин, звіробій звичайний (Hypericum perforatum), бозентан, ефавіренц, етравірин, модафініл, нафцилін) протипоказаний (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).

Інгібітори CYP 2D6. Опосередковані CYP 2D6 шляхи відіграють незначну роль у метаболізмі карипразину, головний шлях — через CYP 3A4 (див. Фармакокінетика). Тому малоймовірно, що інгібітори CYP 2D6 матимуть клінічно значущий вплив на метаболізм карипразину.

Потенційний вплив карипразину на інші препарати

Субстрати P-gp. Карипразин — це інгібітор P-gp in vitro у його теоретично найвищій кишковій концентрації. Клінічні наслідки цього ефекту ще не повністю зрозумілі, проте для використання таких субстратів P-gp із вузьким терапевтичним індексом, як дабігатран та дигоксин, може знадобитися посилений моніторинг та коригування дози.

Гормональні контрацептиви. Наразі невідомо, чи може карипразин знижувати ефективність гормональних контрацептивів, тому жінки, які застосовують їх систематично, мають додатково застосувати бар’єрний метод.

Фармакодинамічні взаємодії

Беручи до уваги первинні ефекти щодо ЦНС, препарат Реагіла необхідно обережно застосовувати в комбінації з іншими лікарськими засобами центральної дії та алкоголем.

ПЕРЕДОЗУВАННЯ

симптоми. Повідомлялося про випадкове гостре передозування (48 мг/добу) в одного пацієнта. У цього пацієнта з’явилися ортостаз та седативний ефект. Стан пацієнта повністю відновився в той же день.

Лікування при передозуванні. Лікування при передозуванні має бути підтримувальне, включно з підтримкою вільної прохідності дихальних шляхів, насиченням киснем та вентиляцією, а також симптоматичне. Спостереження за серцево-судинною системою має розпочинатися негайно та включати електрокардіографічний моніторинг для виявлення можливих аритмій. У разі виникнення тяжких ЕПС слід застосувати антихолінергічні препарати. Оскільки карипразин тісно зв’язується з білками плазми крові, гемодіаліз не буде корисним для лікування передозування. Пильне медичне спостереження та моніторинг мають тривати доти, доки стан пацієнта не відновиться.

Карипразин не має специфічного антидоту.

УМОВИ ЗБЕРІГАННЯ

в оригінальній упаковці для захисту від впливу світла. Лікарський засіб не потребує спеціальних температурних умов зберігання. Зберігати в недоступному для дітей місці.

ІНСТРУКЦІЯ МОЗ

Дата додавання: 20.05.2020 р.

© Компендиум 2019

Ціни на РЕАГІЛА в містах України

Дніпро 1959.02 грн./уп.

РЕАГІЛА капс. тверд. 1.5 мг блістер № 28, Gedeon Richter ..... 1959.02 грн./уп.
«АПТЕКИ МЕДИЧНОЇ АКАДЕМІЇ» Дніпро, пл. Соборна, 4, тел.: +380563702492

Developed by Maxim Levchenko