ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ:

фармакодинаміка. Дексмедетомідин є селективним агоністом α₂-адренорецепторів із широким спектром фармакологічних властивостей. Він зумовлює симпатолітичний ефект завдяки зниженню вивільнення норадреналіну із закінчень симпатичних нервів. Седативні ефекти зумовлені зниженням збудження у блакитній плямі, ядрі з переважанням норадренергічних нейронів, яке знаходиться у стовбурі головного мозку.
Дексмедетомідин чинить анальгезивну дію і сприяє зниженню доз застосовуваних анестетиків та анальгетиків. Серцево-судинні ефекти мають дозозалежний характер. При низькій швидкості інфузії переважають центральні ефекти, що зумовлює зниження ЧСС і АТ. При застосуванні у вищих дозах переважають периферичні судинозвужувальні ефекти, що призводить до підвищення системного судинного опору й АТ, а також подальшого посилення брадикардії. Дексмедетомідин практично не пригнічує дихання при застосуванні в монотерапії у здорових добровольців.
Показання 1. Седація дорослих пацієнтів, які перебувають у відділеннях інтенсивної терапії (ВІТ).
У плацебо-контрольованих дослідженнях у пацієнтів, які перебували в післяопераційному ВІТ, раніше інтубованих і седованих за допомогою мідазоламу або пропофолу, дексмедетомідин значно знижував потребу як у додатковій седації (мідазолам або пропофол), так і в опіоїдах протягом до 24 год. Більшість пацієнтів, які отримували дексмедетомідин, не потребували додаткової седативної терапії. Пацієнти могли бути успішно екстубовані без припинення інфузії дексмедетомідину.
Дексмедетомідин був подібний до мідазоламу (відношення ризиків (ВР) 1,07; 95% довірчий інтервал (ДІ) 0,971–1,176) і пропофолу (ВР 1,00; 95% ДІ 0,922–1,075) за часом перебування в цільовому діапазоні седації у переважно терапевтичних пацієнтів ВІТ, які потребували тривалої седації від легкої до помірної глибини (від 0 до –3 балів за шкалою збудження-седації Річмонда (RASS)) протягом до 14 днів; скорочував тривалість штучної вентиляції легень порівняно з мідазоламом і зменшував час до екстубації трахеї порівняно з мідазоламом і пропофолом. Пацієнти, які отримували дексмедетомідин, легше прокидалися, краще співпрацювали з персоналом і краще повідомляли про інтенсивність болю порівняно з пацієнтами, які отримували мідазолам або пропофол. У пацієнтів, які отримували дексмедетомідин, частіше розвивалися артеріальна гіпотензія і брадикардія, але рідше — тахікардія порівняно з пацієнтами, які отримували мідазолам. Порівняно з групою, яка отримувала пропофол, частота розвитку тахікардії у пацієнтів, які отримували дексмедетомідин, була вищою, а частота розвитку артеріальної гіпотензії — приблизно однаковою. Оцінка за шкалою CAM-ICU показала, що частота розвитку делірію у пацієнтів, які отримували дексмедетомідин, була нижчою порівняно з мідазоламом, а небажані явища, пов’язані з делірієм, розвивалися рідше у групі дексмедетомідину порівняно з пропофолом. Ті пацієнти, яким припинили терапію дексмедетомідином у зв’язку з недостатньою глибиною седації, були переведені на пропофол або мідазолам. Ризик недостатнього рівня седації був вищим у пацієнтів, яких було тяжко седувати стандартними засобами негайно перед переведенням на інший седативний метод.
Докази ефективності в педіатричній групі були отримані в дозоконтрольованому дослідженні у ВІТ на великій післяопераційній популяції віком від 1 міс до 17 років. Близько 50% пацієнтів, які отримували дексмедетомідин, не потребували додаткової седації за допомогою мідазоламу протягом лікувального періоду тривалістю в середньому 20,3 год, але не більше 24 год. Дані щодо лікування препаратом дітей більше ніж 24 год відсутні. Дані для новонароджених (після 28–44 тиж вагітності) дуже обмежені й стосуються лише низьких доз (≤0,2 мкг/кг/год). Новонароджені можуть бути особливо чутливими до брадикардичних ефектів дексмедетомідину за наявності гіпотермії та при станах, коли серцевий викид залежить від ЧСС.
У подвійних сліпих контрольованих дослідженнях у ВІТ частота пригнічення вироблення кортизолу у пацієнтів, які отримували дексмедетомідин (n=778), становила 0,5% порівняно з 0% у пацієнтів, які отримували мідазолам (n=338) або пропофол (n=275). Цей ефект був відзначений як легкий в 1 випадку і середньої тяжкості — у 3 випадках.
Показання 2. Процедурна седація зі збереженням свідомості.
Два рандомізовані подвійні сліпі плацебо-контрольовані багатоцентрові клінічні дослідження продемонстрували безпеку та ефективність застосування дексмедетомідину для седації неінтубованих дорослих пацієнтів до та/або під час діагностичних або хірургічних процедур.
У першому дослідженні 54% пацієнтів, які отримували дексмедетомідин у дозі 1 мкг/кг маси тіла, і 40% пацієнтів, які отримували дексмедетомідин у дозі 0,5 мкг/кг маси тіла, не потребували додаткової седації мідазоламом порівняно з 3% пацієнтів у групі плацебо.
У другому дослідженні 53% пацієнтів, які отримували дексмедетомідин у дозі 1 мкг/кг маси тіла, не потребували додаткової седації мідазоламом порівняно з 14% пацієнтів у групі плацебо.
Фармакокінетика. Фармакокінетику дексмедетомідину вивчали у здорових добровольців при короткостроковому в/в введенні й у пацієнтів ВІТ при тривалому інфузійному введенні препарату.
Розподіл. Фармакокінетика дексмедетомідину описується двокамерною моделлю. У здорових добровольців спостерігається швидка фаза розподілу із середнім періодом напіврозподілу (Т_½α) близько 6 хв. Середній Т_½ в термінальній фазі становить близько 1,9–2,5 год (мінімальне значення — 1,35 год, максимальне — 3,68 год), а середній рівноважний об’єм розподілу (Vss) — близько 1,16–2,16 л/кг (90–151 л). Середній плазмовий кліренс (Cl) становить 0,46–0,73 л/год/кг (35,7–51,1 л/год). Середня маса тіла пацієнтів, за допомогою якої розраховували показники Vss і Cl, становила 69 кг.
Плазмова фармакокінетика дексмедетомідину у пацієнтів ВІТ при введенні препарату шляхом інфузій тривалістю більше ніж 24 год була подібною. Розрахункові фармакокінетичні параметри становили: Т_½ — близько 1,5 год, Vss — близько 93 л і Cl — близько 43 л/год. У діапазоні доз 0,2–1,4 мкг/кг/год фармакокінетика дексмедетомідину є лінійною, він не кумулюється при лікуванні тривалістю до 14 днів. 94% дексмедетомідину зв’язується з білками плазми крові. Ступінь зв’язування з білками плазми крові постійний у діапазоні концентрацій 0,85–85 нг/мл. Дексмедетомідин зв’язується як з альбуміном людини в сироватці крові, так і з α₁-кислим глікопротеїном, переважно з альбуміном у сироватці крові.
Біотрансформація і виведення. Дексмедетомідин повністю метаболізується в печінці. Існують три типи початкових метаболічних реакцій: безпосередня N-глюкуронізація, безпосереднє N-метилювання і каталізоване цитохромом Р450 окиснення. Головними метаболітами дексмедетомідину у крові є два ізомерних N-глюкуроніди. Метаболіт H-1 (N-метил-3-гідроксиметилдексмедетомідину О-глюкуронід) також є важливим продуктом біотрансформації дексмедетомідину. Ферменти системи цитохрому Р450 каталізують утворення двох другорядних циркулюючих метаболітів: 3-гідроксиметилдексмедетомідину (утворюється шляхом гідроксилювання 3-метильної групи дексмедетомідину) і Н-3 (утворюється шляхом окиснення імідазольного кільця). Наявні дані свідчать, що утворення окиснених метаболітів відбувається за участю ряду ізоферментів цитохрому Р450 (CYP 2A6, CYP 1A2, CYP 2E1, CYP 2D6 і CYP 2C19). Ці метаболіти не виявляють суттєвої фармакологічної активності.
Через 9 днів після в/в введення міченого радіоактивним ізотопом дексмедетомідину близько 95% радіоактивності виявлено в сечі й 4% — у калі. Головними метаболітами в сечі є два ізомерних N-глюкуроніди, які разом відповідають близько 34% введеної дози, і N-метил-3-гідроксиметилдексмедетомідину О-глюкуронід, який відповідає 14,51% дози. Другорядні метаболіти дексмедетомідинкарбонова кислота, 3-гідроксиметилдексмедетомідин і його О-глюкуронід відповідають 1,11–7,66% дози кожен. Менше 1% дексмедетомідину виявляється в сечі у незміненому вигляді. Близько 28% метаболітів у сечі є неідентифікованими другорядними метаболітами.
Фармакокінетика в особливих групах пацієнтів. Значних відмінностей фармакокінетики дексмедетомідину у пацієнтів різного віку і статі не відзначено.
Зв’язування дексмедетомідину з білками плазми крові знижене в осіб з порушеннями функції печінки порівняно зі здоровими добровольцями. Середня частка незв’язаного дексмедетомідину у плазмі крові варіювала від 8,5% у здорових добровольців до 17,9% у хворих із тяжкими порушеннями функції печінки. У пацієнтів із різним ступенем порушення функції печінки (класів A, B або C за шкалою Чайлда — П’ю) печінковий кліренс дексмедетомідину був знижений, а Т_½ з плазми крові — триваліший. Середні значення плазмового кліренсу незв’язаного дексмедетомідину у пацієнтів із легкими, помірними та тяжкими порушеннями функції печінки становили відповідно 59; 51 і 32% показників у здорових добровольців. Середній Т_½ з плазми крові у пацієнтів з легкими, помірними і тяжкими порушеннями функції печінки подовжувався до 3,9; 5,4 і 7,4 год відповідно. Хоча підбір дози дексмедетомідину здійснюється за ступенем седативного ефекту, слід розглянути доцільність зниження початкової чи підтримувальної дози препарату для пацієнтів із порушеннями функції печінки залежно від ступеня порушення та клінічної відповіді на терапію.
Фармакокінетика дексмедетомідину у пацієнтів із тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну <30 мл/хв) не змінюється порівняно зі здоровими добровольцями.
Дані щодо застосування у дітей від новонароджених (після 28–44 тиж вагітності) до дітей віком 17 років обмежені. Т_½ дексмедетомідину у дітей (віком від 1 міс до 17 років) порівнянний із відповідним показником у дорослих, але у новонароджених (віком до 1 міс) він дещо триваліший. У вікових групах від 1 міс до 6 років плазмовий кліренс з поправкою на масу тіла був вищим, але у дітей старшого віку знижувався. Внаслідок незрілості у новонароджених дітей (віком до 1 міс) плазмовий кліренс із поправкою на масу тіла є нижчим (0,9), ніж у старших вікових групах.

ПОКАЗАННЯ:

1. Седація дорослих пацієнтів, які перебувають у ВІТ, анестезіології та реанімації й потребують рівня седації не глибше, ніж пробудження у відповідь на голосову стимуляцію (відповідає діапазону від 0 до –3 балів за шкалою RASS).
2. Седація неінтубованих дорослих пацієнтів до та/або під час діагностичних чи хірургічних процедур, які потребують седації, тобто процедурна седація зі збереженням свідомості.

ЗАСТОСУВАННЯ:

показання 1. Седація дорослих пацієнтів, які перебувають у ВІТ, анестезіології та реанімації та потребують рівня седації не глибше, ніж пробудження у відповідь на голосову стимуляцію (відповідає діапазону від 0 до –3 балів за шкалою RASS).
Дози для седації пацієнтів, які перебувають у ВІТ. Дексмедетомідин Евер Фарма призначений для застосування лише в умовах стаціонару. Терапію препаратом слід проводити під наглядом кваліфікованих лікарів, які мають досвід лікування хворих в умовах ВІТ.
Попередньо інтубованих і седованих пацієнтів можна переводити на дексмедетомідин із початковою швидкістю інфузії 0,7 мкг/кг/год з подальшим коригуванням дози в межах діапазону 0,2–1,4 мкг/кг/год для досягнення бажаного рівня седації, залежно від реакції хворого. Слід розглянути доцільність нижчої початкової швидкості інфузії для ослаблених пацієнтів. Необхідно зазначити, що дексмедетомідин є дуже сильнодіючим засобом, тому швидкість інфузії наводиться в розрахунку на 1 год. Після корекції дози новий рівноважний рівень седації може досягатися протягом 1 год.
Максимальна доза. Не слід перевищувати максимальну дозу препарату 1,4 мкг/кг/год. Пацієнтів, які не досягають необхідного рівня седації при максимальній дозі Дексмедетомідину Евер Фарма, необхідно перевести на альтернативний седативний препарат.
Введення навантажувальної дози дексмедетомідину при седації в умовах ВІТ не рекомендується, оскільки при цьому зростає частота побічних реакцій. При потребі можна застосовувати пропофол або мідазолам, доки не буде досягнутий необхідний клінічний ефект Дексмедетомідину Евер Фарма.
Тривалість терапії. Досвід застосування препарату Дексмедетомідин Евер Фарма понад 14 днів відсутній. При застосуванні препарату триваліший час необхідно регулярно оцінювати стан самопочуття пацієнта.
Показання 2. Седація неінтубованих дорослих пацієнтів до та/або під час діагностичних чи хірургічних процедур, які потребують седації, тобто процедурна седація зі збереженням свідомості.
Дексмедетомідин Евер Фарма повинні застосовувати лише кваліфіковані лікарі, які мають досвід проведення анестезії пацієнтів в умовах операційної або під час діагностичних процедур.
Якщо Дексмедетомідин Евер Фарма призначають для седації зі збереженням свідомості, необхідний безперервний моніторинг стану пацієнта. Його повинні здійснювати особи, які не беруть участі у проведенні діагностичної чи хірургічної процедури. Необхідно безперервно стежити за появою ранніх ознак артеріальної гіпотензії, АГ, брадикардії, пригнічення функції дихання, апное, задишки та/або кисневої десатурації (див. ПОБІЧНІ РЕАКЦІЇ). Має бути наявна і готова до використання за необхідності система подачі кисню. Необхідний моніторинг насичення крові киснем.
Спочатку слід вводити навантажувальну дозу Дексмедетомідину Евер Фарма, а потім підтримувальні дози. Залежно від процедури для досягнення бажаного клінічного ефекту може бути необхідною поєднана місцева анестезія. У разі болючих процедур або за необхідності глибокої седації рекомендуються додаткова анальгезія або седативні засоби (наприклад мідазолам, пропофол та опіоїди).
Початкові дози при процедурній седації. Для дорослих пацієнтів: навантажувальна інфузія дози 1,0 мкг/кг маси тіла протягом 10 хв. Для менш інвазивних процедур, наприклад при офтальмологічній хірургії, може бути показана навантажувальна інфузія дози 0,5 мкг/кг протягом 10 хв.
При волоконно-оптичній інтубації притомних дорослих пацієнтів: навантажувальна інфузія дози 1 мкг/кг протягом 10 хв.
Для пацієнтів віком від 65 років: слід розглянути доцільність зниження дози препарату.
Для дорослих пацієнтів із порушеннями функції печінки: слід розглянути доцільність зниження дози препарату.
Підтримувальні дози при процедурній седації. Для дорослих пацієнтів: підтримувальна інфузія зазвичай починається з дози 0,6 мкг/кг/год і титрується для досягнення бажаного клінічного ефекту в діапазоні доз 0,2–1 мкг/кг/год. Швидкість підтримувальної інфузії має бути скоригована для досягнення бажаного рівня седації.
При волоконно-оптичній інтубації притомних дорослих пацієнтів: підтримувальна інфузія зі швидкістю 0,7 мкг/кг/год протягом усього періоду до видалення ендотрахеальної трубки.
Для пацієнтів віком від 65 років: слід розглянути доцільність зниження дози препарату.
Для дорослих хворих із порушеннями функції печінки: слід розглянути доцільність зниження дози препарату.
Дози для особливих груп пацієнтів. Пацієнти літнього віку: слід розглянути доцільність зниження дози препарату (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Хворі з порушеннями функції нирок: пацієнтам із порушеннями функції нирок корекції доз не потрібно.
Хворі з порушеннями функції печінки: дексмедетомідин метаболізується в печінці, тому при лікуванні пацієнтів із порушеннями функцій печінки необхідна обережність. Слід розглянути доцільність зниження підтримувальних доз препарату (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ та Фармакокінетика).
Спосіб застосування. Дексмедетомідин Евер Фарма необхідно вводити лише після розведення шляхом в/в інфузій за допомогою спеціального обладнання (інфузомата). Дексмедетомідин Евер Фарма не слід вводити болюсно (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Ампули та флакони призначені тільки для індивідуального застосування одному пацієнту.
Приготування р-нів для інфузій. Перед застосуванням Дексмедетомідин Евер Фарма слід розводити 5 % р-ном глюкози, р-ном Рінгера, р-ном маніту або 0,9% р-ном натрію хлориду для досягнення необхідної концентрації 4 або 8 мкг/мл. У таблицях нижче наведені об’єми, необхідні для приготування р-нів для інфузій.
Р-н для інфузій з концентрацією 4 мкг/мл

Дексмедетомідин Евер Фарма, концентрат для р-ну для інфузій, 100 мкг/мл	Об’єм розчинника, мл	Загальний об’єм р-ну для інфузій, мл
2 мл	48	50
4 мл	96	100
10 мл	240	250
20 мл	480	500

Р-н для інфузій з концентрацією 8 мкг/мл

Дексмедетомідин Евер Фарма, концентрат для р-ну для інфузій, 100 мкг/мл	Об’єм розчинника, мл	Загальний об’єм р-ну для інфузій, мл
4 мл	46	50
8 мл	92	100
20 мл	230	250
40 мл	460	500

Приготовлений р-н слід обережно струшувати для повного змішування його компонентів.
Перед застосуванням препарат необхідно перевірити візуально. Можна вводити лише прозорі, безбарвні р-ни, які не містять видимих механічних включень.
Встановлено, що р-ни для інфузій, приготовлені шляхом розведення препарату, є хімічно і фізично стабільними протягом 48 год у разі зберігання при температурі 25 °C або в холодильнику (при температурі 2–8 °C).
З мікробіологічної точки зору розведений препарат слід використовувати негайно. Якщо р-н для інфузій не використали одразу ж, за тривалістю й умовами його зберігання має стежити відповідальна особа. Зазвичай час зберігання р-нів не повинен перевищувати 24 год при температурі 2–8 °C, за винятком тих випадків, коли розведення р-нів проводили в контрольованих і валідованих асептичних умовах.
Дексмедетомідин Евер Фарма є фармацевтично сумісним із такими р-нами і лікарськими засобами: лактатним р-ном Рінгера, 5% р-ном глюкози, 0,9% р-ном натрію хлориду, 20% р-ном маніту, тіопенталом натрію, етомідатом, векуронію бромідом, панкуронію бромідом, сукцинілхоліном, атракурію безилатом, мівакурію хлоридом, рокуронію бромідом, глікопіролату бромідом, фенілефрину гідрохлоридом, атропіну сульфатом, допаміном, норадреналіном, добутаміном, мідазоламом, морфіну сульфатом, фентанілу цитратом і замінниками плазми крові.
Невикористані залишки препарату і відходи утилізують згідно з чинними вимогами.

ПРОТИПОКАЗАННЯ:

– підвищена чутливість до дексмедетомідину або будь-яких компонентів препарату.
– AV-блокада II–III ступеня (за відсутності штучного водія ритму).
– Неконтрольована артеріальна гіпотензія.
– Гостра цереброваскулярна патологія.

ПОБІЧНА ДІЯ:

профіль безпеки. Показання 1. Седація дорослих пацієнтів, які перебувають у ВІТ.
При застосуванні дексмедетомідину для седації у ВІТ найчастіше відзначали такі побічні реакції, як артеріальна гіпотензія, АГ і брадикардія, які розвивалися приблизно у 25; 15 та 13% пацієнтів відповідно. Артеріальна гіпотензія та брадикардія також були найчастішими серйозними побічними реакціями, пов’язаними з лікуванням дексмедетомідином, які виникали у 1,7 та 0,9% рандомізованих пацієнтів ВІТ відповідно.
Показання 2. Процедурна седація зі збереженням свідомості.
При застосуванні дексмедетомідину для процедурної седації найчастіше відзначали такі побічні реакції, як артеріальна гіпотензія (54% у групі дексмедетомідину і 30% — у групі плацебо), пригнічення функції дихання (37% у групі дексмедетомідину і 32% — у групі плацебо) та брадикардія (14% у групі дексмедетомідину і 4% — у групі плацебо).
Залежно від частоти побічні реакції розподілені на такі категорії: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1 000, <1/100), рідко (≥1/10 000, <1/1 000), дуже рідко (<1/10 000), частота невідома (не може бути оцінена за наявними даними).
З боку метаболізму та харчування: часто — гіперглікемія, гіпоглікемія*; нечасто — метаболічний ацидоз*, гіпоальбумінемія*.
З боку психіки: часто — ажитація*; нечасто — галюцинації*.
З боку серця: дуже часто — брадикардія; часто — ішемія міокарда або інфаркт міокарда*, тахікардія; нечасто — AV-блокада, зменшення хвилинного серцевого викиду*, зупинка серця.
З боку судинної системи: дуже часто — артеріальна гіпотензія, АГ.
З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: дуже часто — пригнічення функції дихання: нечасто — задишка*, апное*.
З боку травної системи: часто — нудота, блювання, сухість у роті; нечасто — здуття живота*.
З боку нирок та сечовивідних шляхів: частота невідома — поліурія.
Ефекти загального характеру і місцеві реакції: часто — синдром відміни, гіпертермія*; нечасто — неефективність препарату, спрага*.
*Побічні реакції, відзначені при лікуванні лише за показанням 1.
Опис окремих побічних реакцій. Клінічно значущу артеріальну гіпотензію чи брадикардію необхідно лікувати згідно з рекомендаціями в розділі ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ.
У відносно здорових осіб, які не перебували у ВІТ, введення дексмедетомідину іноді спричиняло брадикардію і зупинку синусного вузла. Симптоми усувалися шляхом підйому ніг вище рівня голови та застосування антихолінергічних засобів, таких як атропін або глікопіролат. У поодиноких випадках у пацієнтів із наявною брадикардією вона прогресувала до епізодів асистолії. Також повідомлялося про випадки зупинки серця, яким часто передувала брадикардія або AV-блокада. При введенні навантажувальної дози дексмедетомідину в умовах ВІТ відзначалася АГ. Для зниження частоти цієї побічної реакції слід уникати навантажувальної дози, знижувати швидкість інфузії або навантажувальну дозу препарату.
Побічні реакції у дітей. Профіль безпеки дексмедетомідину у дітей віком від 1 міс, переважно післяопераційних, був подібний до профілю безпеки у дорослих при тривалості введення дексмедетомідину до 24 год у ВІТ. Дані для новонароджених (після 28–44 тиж вагітності) дуже обмежені й стосуються лише низьких підтримувальних доз (≤0,2 мкг/кг/год). У літературних джерелах описаний один випадок розвитку гіпотермічної брадикардії у новонародженого.

ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ:

моніторинг. Дексмедетомідин Евер Фарма призначений для застосування в умовах стаціонару, у ВІТ, анестезіології та реанімації, його застосування в інших умовах не рекомендується. Під час інфузії дексмедетомідину у всіх пацієнтів слід безперервно контролювати функцію серця.
Час відновлення нормального стану організму після застосування дексмедетомідину становить приблизно 1 год. При застосуванні препарату амбулаторним пацієнтам має здійснюватися ретельний моніторинг їх стану щонайменше протягом цього часу, а потім пацієнт має перебувати під медичним наглядом принаймні ще 1 год, щоб гарантувати його безпеку.
Загальні застереження. Дексмедетомідин Евер Фарма не слід вводити болюсно. В умовах ВІТ також не рекомендується вводити препарат у навантажувальній дозі. Медичний персонал має бути готовий до використання альтернативних седативних засобів для негайного контролю збудження у пацієнтів ВІТ, особливо протягом перших годин застосування препарату.
У деяких пацієнтів, які отримували дексмедетомідин, спостерігалося легке пробудження і вони швидко приходили до пам’яті після стимуляції. За відсутності інших клінічних симптомів ця ознака окремо не повинна розглядатися як свідчення неефективності препарату.
Дексмедетомідин Евер Фарма не слід застосовувати як засіб індукції анестезії при інтубації або для забезпечення седації при застосуванні міорелаксантів.
На відміну від деяких інших седативних засобів, дексмедетомідин не зумовлює антиконвульсивної дії, не пригнічує наявну судомну активність, і тому його не слід застосовувати в монотерапії при епілептичному статусі.
Необхідно бути обережним при одночасному застосуванні дексмедетомідину з лікарськими засобами, які виявляють седативний ефект або впливають на серцево-судинну систему у зв’язку з можливим адитивним ефектом.
Дексмедетомідин Евер Фарма не рекомендується застосовувати для контрольованої пацієнтом седації. Відповідні дані відсутні.
При застосуванні препарату в амбулаторних пацієнтів слід враховувати ефекти дексмедетомідину, процедуру, поєднаний прийом лікарських засобів, вік та стан пацієнта при наданні кінцевих рекомендацій щодо:
– доцільності супроводження при залишенні пацієнтом стаціонару;
– часу відновлення здатності виконувати складні або небезпечні завдання, такі як керування транспортними засобами;
– застосування інших засобів із седативною дією (наприклад бензодіазепінів, опіоїдів, алкоголю).
Пацієнти літнього віку. Необхідна обережність при застосуванні дексмедетомідину у пацієнтів літнього віку. Пацієнти віком від 65 років більш схильні до гіпотензії при введенні дексмедетомідину, тому в таких випадках слід розглянути доцільність зниження доз препарату (див. ЗАСТОСУВАННЯ).
Серцево-судинні ефекти і застереження. Дексмедетомідин Евер Фарма знижує ЧСС і АТ завдяки центральній симпатолітичній дії, але у вищих концентраціях спричиняє периферичні судинозвужувальні ефекти, що призводить до підвищення АТ (див. Фармакодинаміка). Зазвичай дексмедетомідин не спричиняє глибокої седації і пацієнтів можна легко розбудити. Тому Дексмедетомідин Евер Фарма не підходить пацієнтам, для яких непридатний такий профіль дії, наприклад тим, які потребують глибокої седації, або особам із тяжкими серцево-судинними захворюваннями.
При введенні дексмедетомідину пацієнтам із наявною брадикардією необхідна обережність. Дані щодо впливу препарату на пацієнтів із ЧСС <60 уд./хв дуже обмежені, тому такі хворі потребують особливо пильного спостереження. Брадикардія зазвичай не потребує лікування, але за необхідності можна застосовувати антихолінергічні засоби або знижувати дозу препарату. Молоді та дорослі пацієнти, які займаються спортом і мають високий тонус блукаючого нерва та низьку ЧСС у стані спокою, можуть бути особливо чутливими до негативного хронотропного ефекту агоністів α₂-адренорецепторів, були описані випадки транзиторної зупинки синусного вузла, переважно при нерекомендованих способах введення дексмедетомідину, зокрема швидкому в/в та болюсному.
Гіпотензивний ефект препарату Дексмедетомідин Евер Фарма може бути більш вираженим у пацієнтів із наявною артеріальною гіпотензією (особливо рефрактерною до вазопресорних препаратів), гіповолемією, цукровим діабетом, хронічною гіпотензією або зниженими функціональними резервами, наприклад в осіб з тяжкою шлуночковою дисфункцією і хворих літнього віку, що потребує особливої уваги у таких випадках (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ). Гіпотензія, як правило, не потребує специфічного лікування, але за необхідності медичного втручання можна зменшувати швидкість введення чи призупиняти інфузію, вводити р-ни для поповнення ОЦК та/або судинозвужувальні препарати, піднімати ноги пацієнта вище рівня голови.
У пацієнтів з ураженням периферичної автономної нервової системи (наприклад внаслідок травми спинного мозку) гемодинамічні ефекти після початку лікування дексмедетомідином можуть бути більш вираженими, тому в таких випадках необхідна обережність.
При введенні навантажувальної дози дексмедетомідину відмічалася транзиторна АГ з одночасною периферичною вазоконстрикцією, тому введення навантажувальної дози при седації в умовах ВІТ не рекомендується. Лікування підвищеного АТ зазвичай не потрібне, однак може бути доцільним зниження швидкості введення препарату.
Локальна вазоконстрикція при вищих концентраціях дексмедетомідину може бути більш значущою у пацієнтів з ІХС або тяжкими цереброваскулярними захворюваннями, у таких випадках необхідний безперервний моніторинг стану пацієнта. При появі у хворого ознак ішемії міокарда чи головного мозку слід розглянути доцільність зниження дози або відміни препарату.
Пацієнти з порушенням функції печінки. При лікуванні хворих із тяжкою печінковою недостатністю необхідна обережність, оскільки внаслідок зниженого кліренсу дексмедетомідину надмірне введення препарату може призводити до підвищення ризику побічних реакцій, надмірної седації чи тривалого ефекту.
Пацієнти з неврологічними розладами. Досвід застосування препарату Дексмедетомідин Евер Фарма при тяжких неврологічних порушеннях, наприклад при травмі голови й у післяопераційний період після нейрохірургічних операцій, обмежений, тому його слід застосовувати при таких станах з обережністю, особливо в разі необхідності глибокої седації. При виборі терапії слід враховувати, що дексмедетомідин може знижувати церебральний кровообіг і внутрішньочерепний тиск.
Інші застереження. При раптовій відміні агоністів α₂-адренорецепторів після тривалого їх застосування в поодиноких випадках виникав синдром відміни. Цю можливість слід враховувати при розвитку у пацієнта ажитації та підвищенні АТ одразу ж після відміни дексмедетомідину. У дорослих пацієнтів тахікардія та АГ, які потребують лікування, виникали протягом 48 год після припинення введення препарату менше ніж у 5% випадків. У цьому разі призначають підтримувальну терапію. При процедурній седації у дорослих симптоми відміни не відмічали після припинення короткочасних інфузій дексмедетомідину (<6 год).
Дексмедетомідин може спричиняти гіпертермію, яка може бути стійкою до традиційних методів охолодження. Слід припинити застосування дексмедетомідину при розвитку стійкої лихоманки нез’ясованої етіології. Дексмедетомідин не рекомендується застосовувати пацієнтам, схильним до злоякісної гіпертермії.
Застосування дексмедетомідину понад 24 год було пов’язане з розвитком звикання і тахіфілаксії та дозозалежним підвищенням частоти побічних реакцій.
Введення препарату шляхом безперервної інфузії не повинно перевищувати 24 год.
Допоміжні речовини з відомою дією. 1 мл концентрату містить менше 1 ммоль (близько 3,5 мг) натрію.
Застосування у період вагітності чи годування грудьми. Адекватні дані щодо застосування дексмедетомідину у вагітних відсутні. Дослідження на тваринах виявили репродуктивну токсичність дексмедетомідину. Дексмедетомідин Евер Фарма не рекомендується застосовувати вагітним і пацієнткам репродуктивного віку, які не користуються ефективними контрацептивними засобами.
Згідно з наявними даними дексмедетомідин або його метаболіти проникають у грудне молоко щурів. Тому не виключений ризик для дітей, які перебувають на грудному вигодовуванні. Необхідно або відмовитися від годування грудьми, або припинити введення препарату, зваживши співвідношення користі грудного вигодовування для дитини і користі лікування для матері.
Дослідження на тваринах не виявили впливу дексмедетомідину на чоловічу і жіночу фертильність.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами чи роботі з іншими механізмами. Дексмедетомідин Евер Фарма сильно впливає на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами.
Діти. Безпека та ефективність лікування Дексмедетомідином Евер Фарма дітей віком до 18 років не встановлені.
Наявні дані щодо застосування у дітей наведені в розділах ПОБІЧНІ РЕАКЦІЇ, Фармакодинаміка та Фармакокінетика, однак рекомендацій щодо доз для дітей на сьогодні не можна надати.

ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ:

дослідження взаємодії з іншими лікарськими засобами проводили тільки у дорослих.
Одночасне застосування дексмедетомідину з анестетиками, седативними, снодійними засобами та опіоїдами може призводити до потенціювання їх ефектів, таких як седація, анестезія, анальгезія та кардіореспіраторні ефекти. Дослідження підтвердили посилення ефектів при застосуванні із севофлураном, ізофлураном, пропофолом, альфентанілом і мідазоламом.
Фармакокінетичні взаємодії між дексмедетомідином та ізофлураном, пропофолом, альфентанілом і мідазоламом не виявлені. Проте у зв’язку з можливими фармакодинамічними взаємодіями при застосуванні цих засобів у комбінації з дексмедетомідином може бути необхідним зниження дози дексмедетомідину або супутнього анестетика, седативного, снодійного засобу чи опіоїду.
У дослідженнях із використанням мікросом печінки людини вивчали здатність дексмедетомідину інгібувати ізоферменти CYP, зокрема CYP 2B6. Згідно з дослідженнями in vitro існує потенційна можливість взаємодії in vivo між дексмедетомідином і субстратами, які метаболізуються переважно за участю CYP 2B6.
In vitro виявлено індукування дексмедетомідину ізоферментами CYP 1A2, CYP 2B6, CYP 2C8, CYP 2C9 і CYP 3A4, тому не виключена ймовірність такої взаємодії in vivo. Клінічна значущість цього ефекту невідома.
У пацієнтів, які приймають лікарські засоби, що спричиняють зниження АТ і брадикардію, наприклад блокатори β-адренорецепторів, слід враховувати можливість посилення зазначених ефектів (хоча додаткове посилення цих ефектів у дослідженні взаємодії з есмололом було помірним).
В одному дослідженні за участю 10 здорових дорослих добровольців введення дексмедетомідину протягом 45 хв з концентрацією у плазмі крові 1 нг/мл не спричинило клінічно значущого підвищення показників нейром’язової блокади, пов’язаної із введенням рокуронію.

ПЕРЕДОЗУВАННЯ:

симптоми передозування. Повідомляли про декілька випадків передозування дексмедетомідину під час клінічних досліджень і післяреєстраційного застосування. Найвища швидкість введення в цих випадках досягала 60 мкг/кг/год протягом 36 хв і 30 мкг/кг/год — протягом 15 хв у 20-місячної дитини і дорослого відповідно. При передозуванні найчастіше відзначали такі побічні реакції, як брадикардія, артеріальна гіпотензія, АГ, надмірна седація, пригнічення дихання та зупинка серця.
Лікування при передозуванні. У разі передозування з клінічними симптомами швидкість інфузії дексмедетомідину слід знизити або припинити введення. Очікуються переважно серцево-судинні ефекти, які необхідно усувати за клінічними показаннями (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ). При високих дозах АГ може бути більш вираженою, ніж артеріальна гіпотензія. Під час клінічних досліджень зупинка синусного вузла минала самостійно чи піддавалася лікуванню атропіном і глікопіролатом. У поодиноких випадках тяжкого передозування, яке спричиняло зупинку серця, були необхідні реанімаційні заходи.

УМОВИ ЗБЕРІГАННЯ:

в оригінальній упаковці в недоступному для дітей місці. Для цього лікарського препарату не потрібні будь-які спеціальні температурні умови зберігання.

ІНСТРУКЦІЯ МОЗ:

Дексмедетомідин Евер Фарма концентрат для розчину для інфузій 100 мкг/мл, EVER Valinject GmbH (Австрія)

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ДЕКСМЕДЕТОМІДИН ЕВЕР ФАРМА

(DEXMEDETOMIDINE EVER PHARMA)

Склад

діюча речовина: дексмедетомідин;

1 мл розчину містить 118,2 мкг дексмедетомідину гідрохлориду, що еквівалентно 100 мкг дексмедетомідину;

допоміжні речовини: натрію хлорид, вода для ін’єкцій.

Лікарська форма

Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий безбарвний розчин.

Фармакотерапевтична група

Психолептичні засоби. Снодійні та седативні препарати. Інші снодійні та седативні засоби. Код АТХ N05C M18.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Дексмедетомідин є селективним агоністом α₂-адренорецепторів зі широким спектром фармакологічних властивостей. Він виявляє симпатолітичний ефект завдяки зниженню вивільнення норадреналіну із закінчень симпатичних нервів. Седативні ефекти зумовлені зниженням збудження у блакитній плямі, ядрі з переважанням норадренергічних нейронів, яке знаходиться у стовбурі головного мозку.

Дексмедетомідин чинить аналгетичну дію і дає можливість знижувати дози анестетиків та аналгетиків, які застосовуються. Серцево-судинні ефекти мають дозозалежний характер. При низькій швидкості інфузії переважають центральні ефекти, що призводить до зниження частоти серцевих скорочень та артеріального тиску. При застосуванні вищих доз переважають периферичні судинозвужувальні ефекти, що призводить до підвищення системного судинного опору та артеріального тиску, а також подальшого посилення брадикардії. Дексмедетомідин практично не пригнічує дихання при застосуванні як монотерапії здоровим добровольцям.

Фізіологічні реакції, опосередковані α₂-адренорецепторами, змінюються залежно від локалізації. З точки зору анестезіології, гіперполяризація нейронів є основним елементом механізму дії агоністів α₂-адренорецепторів на центральному та периферичному рівнях. Загалом пресинаптична активація α₂-адренорецепторів пригнічує вивільнення норадреналіну, припиняючи поширення больових сигналів.

Постсинаптична активація α₂-адренорецепторів у центральній нервовій системі (ЦНС) пригнічує симпатичну активність і таким чином сприяє зниженню артеріального тиску та частоти серцевих скорочень. У поєднанні ці ефекти можуть забезпечувати аналгезію, седацію та анксіолітичний ефект. Дексмедетомідин поєднує всі ці ефекти, що дає змогу уникнути деяких побічних реакцій багатокомпонентної терапії. Щонайменше 3 різні ізоформи α₂-адренорецепторів були визначені як у фармакологічних дослідженнях (афінність до різних антагоністів α₂-адренорецепторів), так і за допомогою біологічних зондів.

Ефекти α₂-адренорецепторів опосередковуються шляхом активації регуляторних білків, що зв’язують нуклеотиди гуаніну (G-білки). Активовані G-білки модулюють клітинну активність шляхом передачі сигналів системі вторинного месенджера або модулюючи активність іонних каналів. Активація системи вторинного месенджера призводить до пригнічення аденілатциклази, що, зі свого боку, призводить до зменшення утворення 3,5-циклічного аденозинмонофосфату (цАМФ). Специфічні цАМФ-залежні кінази змінюють активність білків-мішеней, контролюючи стан їхнього фосфорилювання.

Модуляція активності іонних каналів призводить до гіперполяризації клітинної мембрани. Потік калію через активований канал збільшує поляризацію збудливої мембрани і є ефективним засобом пригнічення нейрональної активності. Стимуляція α₂-адренорецепторів також пригнічує надходження кальцію в нервове закінчення, що може бути причиною його інгібуючого впливу на секрецію нейромедіаторів.

Дексмедетомідин є агоністом α₂-адренорецепторів із дозозалежною селективністю до α₂-адренорецепторів.

Показання 1. Седація дорослих пацієнтів, які перебувають у відділеннях інтенсивної терапії (ВІТ)

У плацебо-контрольованих дослідженнях у пацієнтів, які перебували у післяопераційному відділенні інтенсивної терапії, раніше інтубованих і седованих за допомогою мідазоламу або пропофолу, дексмедетомідин значно знижував потребу як у додатковій седації (мідазолам або пропофол), так і в опіоїдах протягом до 24 годин. Більшість пацієнтів, які отримували дексмедетомідин, не потребували додаткової седативної терапії. Пацієнти могли бути успішно екстубовані без припинення інфузії дексмедетомідину.

Дексмедетомідин був подібний до мідазоламу (відношення ризиків 1,07; 95% довірчий інтервал (ДІ) 0,971; 1,176) і пропофолу (відношення ризиків 1,00; 95% ДІ 0,922; 1,075) за часом перебування у цільовому діапазоні седації у переважно терапевтичних пацієнтів ВІТ, які потребували тривалої седації від легкої до помірної глибини (від 0 до -3 балів за шкалою збудження-седації Річмонда (RASS)) протягом до 14 днів; скорочував тривалість штучної вентиляції легенів порівняно з мідазоламом і зменшував час до екстубації трахеї порівняно з мідазоламом і пропофолом. Пацієнти, які отримували дексмедетомідин, легше прокидалися, краще співпрацювали з персоналом і краще повідомляли про наявність болю порівняно з пацієнтами, які отримували мідазолам або пропофол. У пацієнтів, які отримували дексмедетомідин, частіше розвивалися артеріальна гіпотензія і брадикардія, але рідше — тахікардія порівняно з пацієнтами, які отримували мідазолам. Порівняно з групою, яка застосовувала пропофол, частота розвитку тахікардії у пацієнтів, які отримували дексмедетомідин, була вищою, а частота розвитку артеріальної гіпотензії — приблизно однаковою. Оцінка за шкалою CAM-ICU показала, що частота розвитку делірію у пацієнтів, які отримували дексмедетомідин, була нижчою порівняно з мідазоламом, а побічні реакції, пов'язані з делірієм, розвивалися рідше у групі дексмедетомідину порівняно з пропофолом. Ті пацієнти, яким припинили терапію дексмедетомідином у зв’язку з недостатньою глибиною седації, були переведені на пропофол або мідазолам. Ризик недостатнього рівня седації був вищим у пацієнтів, яких було тяжко седувати стандартними засобами негайно перед переключенням на інший седативний метод.

Докази ефективності у педіатричній групі були отримані в дозоконтрольованому дослідженні у ВІТ на великій післяопераційній популяції віком від 1 місяця до 17 років. Приблизно 50% пацієнтів, які отримували дексмедетомідин, не потребували додаткової седації за допомогою мідазоламу протягом лікувального періоду тривалістю в середньому 20,3 години, але не більше 24 годин. Дані щодо лікування препаратом дітей понад 24 години відсутні. Дані для новонароджених (після 28–44 тижнів вагітності) дуже обмежені та стосуються лише низьких доз (≤ 0,2 мкг/кг/год) (див. розділи «Фармакокінетика» та «Особливості застосування»). Новонароджені можуть бути особливо чутливими до брадикардичних ефектів дексмедетомідину при наявності гіпотермії і при станах, коли серцевий викид залежить від частоти серцевих скорочень.

У подвійних сліпих контрольованих дослідженнях у ВІТ частота пригнічення вироблення кортизолу у пацієнтів, які отримували дексмедетомідин (n = 778), становила 0,5% порівняно з 0% у пацієнтів, які отримували мідазолам (n = 338) або пропофол (n = 275). Цей ефект був відзначений як легкий в 1-му випадку і середньої тяжкості у 3-х випадках.

Показання 2. Процедурна седація зі збереженням свідомості

Два рандомізовані подвійні сліпі плацебо-контрольовані багатоцентрові клінічні дослідження продемонстрували безпечність та ефективність застосування дексмедетомідину для седації неінтубованих дорослих пацієнтів до та/або під час діагностичних або хірургічних процедур.

У дослідженні 1 оцінювали седативні властивості дексмедетомідину при застосуванні пацієнтам, яким проводили різноманітні планові операції/процедури під анестезією з моніторингом, порівнюючи відсоток пацієнтів, які не потребували додаткового введення мідазоламу для досягнення заданого рівня седації, за стандартизованою шкалою оцінки спостерігачем активності/седації.

Пацієнти були рандомізовані для отримання інфузії навантажувальної дози дексмедетомідину 1 мкг/кг (n = 129), дексмедетомідину 0,5 мкг/кг (n = 134) або плацебо (фізіологічний розчин) (n = 63) протягом 10 хвилин з подальшою інфузією підтримувальної дози, починаючи з 0,6 мкг/кг/год. Інфузію підтримувальної дози досліджуваного препарату можна було титрувати від 0,2 мкг/кг/год до 1 мкг/кг/год для досягнення цільового показника седативного ефекту (за шкалою оцінки спостерігачем активності/седації ≤ 4 балів). За необхідності пацієнти мали змогу додатково отримати мідазолам для досягнення та/або підтримання показника за шкалою оцінки спостерігачем активності/седації ≤ 4 балів. Після досягнення бажаного рівня седації виконували місцеву або регіонарну анестезію. Демографічні характеристики в групах дексмедетомідину та плацебо були подібними.

Результати щодо ефективності свідчили, що дексмедетомідин був більш ефективним, ніж плацебо, при застосуванні для седації неінтубованих пацієнтів. 54% пацієнтів, які отримували дексмедетомідин у дозі 1 мкг/кг, і 40% пацієнтів, які отримували дексмедетомідин у дозі 0,5 мкг/кг, не потребували додаткової седації мідазоламом порівняно з 3% пацієнтів у групі плацебо.

У дослідженні 2 оцінювали дексмедетомідин при застосуванні пацієнтам, яким перед хірургічною або діагностичною процедурою проводили волоконно-оптичну інтубацію у стані збереженої свідомості.

Седативні властивості дексмедетомідину оцінювали, порівнюючи відсоток пацієнтів, які потребували додаткового введення мідазоламу для досягнення або підтримання заданого рівня седації за шкалою седації Рамсея ≥ 2 балів. Пацієнти були рандомізовані для отримання інфузії навантажувальної дози дексмедетомідину 1 мкг/кг (n = 55) або плацебо (фізіологічний розчин) (n = 50) протягом 10 хвилин з подальшою інфузією фіксованої підтримувальної дози 0,7 мкг/кг/год. Після досягнення бажаного рівня седації проводили місцеву анестезію дихальних шляхів. За необхідності пацієнти мали змогу додатково отримати мідазолам для досягнення та/або підтримання рівня седації за шкалою седації Рамсея ≥ 2 балів. Демографічні характеристики були подібними між групами дексмедетомідину та плацебо. Результати щодо ефективності свідчили, що дексмедетомідин був більш ефективним, ніж плацебо, при застосуванні для седації неінтубованих пацієнтів. 53% пацієнтів, які отримували дексмедетомідин у дозі 1 мкг/кг, не потребували додаткової седації мідазоламом порівняно з 14% пацієнтів у групі плацебо.

Фармакокінетика.

Фармакокінетику дексмедетомідину вивчали у здорових добровольців при короткостроковому внутрішньовенному введенні та у пацієнтів відділення інтенсивної терапії при тривалому інфузійному введенні препарату.

Розподіл

Фармакокінетика дексмедетомідину описується двокамерною моделлю. У здорових добровольців спостерігається швидка фаза розподілу зі середнім періодом напіврозподілу (t_1/2α) приблизно 6 хвилин. Середній період напіввиведення у термінальній фазі (t_1/2) становить приблизно 1,9–2,5 години (мінімальне значення становить 1,35 години, максимальне — 3,68 години), а середній рівноважний об’єм розподілу (Vss) — приблизно 1,16–2,16 л/кг (90–151 л). Середній плазмовий кліренс (Cl) становить 0,46–0,73 л/год/кг (35,7–51,1 л/год). Середня маса тіла пацієнтів, з допомогою якої розраховували показники Vss і Cl, становила 69 кг.

Плазмова фармакокінетика дексмедетомідину у пацієнтів ВІТ при введенні препарату шляхом інфузій тривалістю понад 24 години була подібною. Розрахункові фармакокінетичні параметри становили: t_1/2 — приблизно 1,5 години, Vss — приблизно 93 л і Cl — приблизно 43 л/год. В діапазоні доз від 0,2 до 1,4 мкг/кг/годину фармакокінетика дексмедетомідину є лінійною, він не кумулюється при лікуванні тривалістю до 14 днів. 94% дексмедетомідину зв’язується з білками плазми крові. Ступінь зв’язування з білками плазми крові постійний у діапазоні концентрацій від 0,85 до 85 нг/мл. Дексмедетомідин зв’язується як зі сироватковим альбуміном людини, так і з α1-кислим глікопротеїном, переважно зі сироватковим альбуміном.

Біотрансформація і виведення

Дексмедетомідин повністю метаболізується у печінці. Існує три типи початкових метаболічних реакцій: безпосередня N-глюкуронізація, безпосереднє N-метилювання і каталізоване цитохромом Р450 окиснення. Головними метаболітами дексмедетомідину у крові є два ізомерних N-глюкуроніди. Метаболіт H-1 (N-метил-3-гідроксиметилдексмедетомідину О-глюкуронід) також є важливим продуктом біотрансформації дексмедетомідину. Ферменти системи цитохрому Р450 каталізують утворення двох другорядних циркулюючих метаболітів: 3-гідроксиметилдексмедетомідину (утворюється шляхом гідроксилювання 3-метильної групи дексмедетомідину) і Н-3 (утворюється шляхом окиснення імідазольного кільця). Наявні дані свідчать, що утворення окиснених метаболітів відбувається з участю низки ізоферментів цитохрому Р450 (CYP2A6, CYP1A2, CYP2E1, CYP2D6 і CYP2C19). Ці метаболіти не мають суттєвої фармакологічної активності.

Через 9 днів після внутрішньовенного введення поміченого радіоактивним ізотопом дексмедетомідину приблизно 95% радіоактивності було виявлено у сечі і 4% — у фекаліях. Головними метаболітами у сечі є два ізомерних N-глюкуроніди, які разом відповідають приблизно 34% введеної дози, і N-метил-3-гідроксиметилдексмедетомідину О-глюкуронід, який відповідає 14,51% дози. Другорядні метаболіти дексмедетомідин-карбонова кислота, 3-гідроксиметилдексмедетомідин і його О-глюкуронід відповідають 1,11–7,66% дози кожен. Менше 1% дексмедетомідину виявляється у сечі у незміненому вигляді. Приблизно 28% метаболітів у сечі є неідентифікованими другорядними метаболітами.

Фармакокінетика в особливих груп пацієнтів.

Значні відмінності фармакокінетики дексмедетомідину у пацієнтів різного віку та статі не були зафіксовані.

Зв’язування дексмедетомідину з білками плазми крові є зниженим в осіб із порушеннями функції печінки порівняно зі здоровими добровольцями. Середня частка незв’язаного дексмедетомідину у плазмі крові варіювала від 8,5% у здорових добровольців до 17,9% у хворих із тяжкими порушеннями функції печінки. У пацієнтів з різним ступенем порушення функції печінки (класів A, B або C за шкалою Чайлда–П’ю) печінковий кліренс дексмедетомідину був знижений, а період напіввиведення з плазми крові (t_1/2) — триваліший. Середні значення плазмового кліренсу незв’язаного дексмедетомідину у пацієнтів з легкими, помірними та тяжкими порушеннями функції печінки становили відповідно 59%, 51% і 32% від показників у здорових добровольців. Середній t_1/2 у пацієнтів з легкими, помірними та тяжкими порушеннями функції печінки подовжувався відповідно до 3,9, 5,4 і 7,4 години. Хоча підбір дози дексмедетомідину здійснюється за ступенем седативного ефекту, слід розглянути доцільність зниження початкової або підтримувальної дози препарату для пацієнтів з порушеннями функції печінки залежно від ступеня порушення та клінічної відповіді на терапію.

Фармакокінетика дексмедетомідину у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) не змінюється порівняно зі здоровими добровольцями.

Дані щодо застосування лікарського засобу дітям від новонароджених (після 28–44 тижнів вагітності) до дітей віком 17 років обмежені. Період напіввиведення дексмедетомідину у дітей (віком від 1 місяця до 17 років) порівнянний із відповідним показником у дорослих, але у новонароджених (віком до 1 місяця) він дещо довший. У вікових групах від 1 місяця до 6 років плазмовий кліренс із поправкою на масу тіла був вищим, але у дітей старшого віку знижувався. Внаслідок незрілості у новонароджених дітей (віком до 1 місяця) плазмовий кліренс із поправкою на масу тіла є нижчим (0,9), ніж у старших вікових групах. Наявні дані підсумовані у таблиці 1.

Таблиця 1

Фармакокінетика дексмедетомідину у дітей

		Середнє значення (95% ДІ)
Вік	N	Cl (л/год/кг)	t_1/2(год)
до 1 місяця	28	0,93 (0,76, 1,14)	4,47 (3,81, 5,25)
від 1 до < 6 місяців	14	1,21 (0,99, 1,48)	2,05 (1,59, 2,65)
від 6 до < 12 місяців	15	1,11 (0,94, 1,31)	2,01 (1,81, 2,22)
від 12 до < 24 місяців	13	1,06 (0,87, 1,29)	1,97 (1,62, 2,39)
від 2 до < 6 років	26	1,11 (1,00, 1,23)	1,75 (1,57, 1,96)
від 6 до < 17 років	28	0,80 (0,69, 0,92)	2,03 (1,78, 2,31)

Клінічні характеристики

Показання

Седація дорослих пацієнтів, які перебувають у відділеннях інтенсивної терапії, анестезіології та реанімації і потребують рівня седації не глибше, ніж пробудження у відповідь на голосову стимуляцію (відповідає діапазону від 0 до -3 балів за шкалою RASS).

Седація неінтубованих дорослих пацієнтів до та/або під час діагностичних або хірургічних процедур, які вимагають седації, тобто процедурна седація зі збереженням свідомості.

Протипоказання

Підвищена чутливість до дексмедетомідину або до будь-яких компонентів препарату.
Атріовентрикулярна блокада II-III ступеня (при відсутності штучного водія ритму).
Неконтрольована артеріальна гіпотензія.
Гостра цереброваскулярна патологія.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Дослідження взаємодії з іншими лікарськими засобами проводили тільки у дорослих.

Одночасне застосування дексмедетомідину з анестетиками, седативними, снодійними засобами та опіоїдами може призводити до потенціювання їх ефектів, таких як седація, анестезія, аналгезія та кардіореспіраторні ефекти. Дослідження підтвердили посилення ефектів при застосуванні з ізофлураном, пропофолом, альфентанілом і мідазоламом.

Фармакокінетичні взаємодії між дексмедетомідином та ізофлураном, пропофолом, альфентанілом і мідазоламом не виявлені. Проте через можливі фармакодинамічні взаємодії при застосуванні таких лікарських засобів у комбінації з дексмедетомідином може бути необхідним зниження дози дексмедетомідину або супутнього анестетика, седативного, снодійного засобу або опіоїду.

У дослідженнях з використанням мікросом печінки людини вивчали здатність дексмедетомідину інгібувати ізоферменти CYP, зокрема CYP2B6. Згідно з дослідженнями in vitro, існує потенційна можливість взаємодії in vivo між дексмедетомідином і субстратами, які метаболізуються переважно з участю CYP2B6.

In vitro спостерігалося індукування дексмедетомідину ізоферментами CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 і CYP3A4, тому не виключена імовірність такої взаємодії in vivo. Клінічна значущість цього ефекту невідома.

У пацієнтів, які приймають лікарські засоби, що спричиняють зниження артеріального тиску і брадикардію, наприклад β-адреноблокатори, слід враховувати можливість посилення зазначених ефектів (хоча додаткове посилення цих ефектів у дослідженні взаємодії з есмололом було помірним).

Особливості застосування

Моніторинг

Лікарський засіб Дексмедетомідин ЕВЕР Фарма призначений для застосування в умовах стаціонару, у відділеннях інтенсивної терапії, анестезіології та реанімації, операційної та під час діагностичних процедур. Його застосування в інших умовах не рекомендується. Під час інфузії дексмедетомідину у всіх пацієнтів слід безперервно контролювати функцію серця.

У пацієнтів, яким не проведена інтубація, слід контролювати дихальну функцію через ризик пригнічення дихання і у деяких випадках — розвитку апное.

Час відновлення нормального стану організму після застосування дексмедетомідину становить приблизно 1 годину. При застосуванні препарату амбулаторним пацієнтам потрібно здійснювати ретельний моніторинг їх стану щонайменше протягом цього часу, а потім пацієнт має перебувати під медичним наглядом принаймні ще 1 годину, щоб гарантувати його безпеку.

Загальні застереження

Дексмедетомідин ЕВЕР Фарма не слід вводити болюсно. В умовах ВІТ також не рекомендується вводити навантажувальну дозу препарату. Медичний персонал має бути готовий до застосування альтернативних седативних засобів для негайного контролю збудження у пацієнтів ВІТ, особливо протягом перших годин застосування препарату.

У деяких пацієнтів, які отримували дексмедетомідин, спостерігалося легке пробудження і вони швидко приходили до пам’яті після стимуляції. При відсутності інших клінічних симптомів ця ознака окремо не повинна розглядатися як свідчення неефективності препарату.

Зазвичай дексмедетомідин не спричиняє глибокої седації, тому пацієнтів можна легко пробудити. Отже, дексмедетомідин не можна застосовувати пацієнтам, яким потрібна постійна глибока седація.

Лікарський засіб Дексмедетомідин ЕВЕР Фарма не слід застосовувати як засіб індукції анестезії при інтубації або для забезпечення седації при застосуванні міорелаксантів.

На відміну від деяких інших седативних засобів, дексмедетомідин не чинить антиконвульсивної дії, не пригнічує наявну судомну активність, тому його не слід застосовувати як монотерапію при епілептичному статусі.

Слід бути обережним при одночасному застосуванні дексмедетомідину з лікарськими засобами, які виявляють седативний ефект або впливають на серцево-судинну систему, внаслідок можливого адитивного ефекту.

Дексмедетомідин ЕВЕР Фарма не рекомендується застосовувати для контрольованої пацієнтом седації. Відповідні дані відсутні.

При застосуванні препарату амбулаторним пацієнтам слід враховувати ефекти дексмедетомідину, процедуру, супутній прийом лікарських засобів, вік та стан пацієнта при наданні кінцевих рекомендацій щодо:

доцільності супроводження при залишенні пацієнтом стаціонару;
часу відновлення здатності виконувати складні або небезпечні завдання, такі як керування автотранспортом;
застосування інших лікарських засобів із седативною дією (наприклад, бензодіазепінів, опіоїдів) або алкоголю.

Пацієнти літнього віку

Необхідна обережність при застосуванні дексмедетомідину пацієнтам літнього віку. Пацієнти віком від 65 років більш схильні до артеріальної гіпотензії при введенні дексмедетомідину, тому в таких випадках слід розглянути доцільність зниження доз препарату (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Смертність серед пацієнтів ВІТ віком ≤ 65 років

У прагматичному рандомізованому контрольованому дослідженні SPICE III за участю 3904 тяжкохворих дорослих пацієнтів ВІТ дексмедетомідин застосовували як основний седативний засіб і порівнювали зі звичайним лікуванням. Загалом не було виявлено відмінностей за 90-денною смертністю між групою дексмедетомідину та групою звичайного лікування (смертність 29,1% в обох групах), але спостерігалася гетерогенність впливу віку на смертність. Дексмедетомідин асоціювався з підвищеною смертністю у віковій групі ≤ 65 років (співвідношення шансів 1,26; 95% ДІ 1,02–1,56) порівняно з альтернативними седативними засобами. Хоча механізм не з’ясований, ця неоднорідність впливу на смертність залежно від віку була найбільш помітною у пацієнтів, госпіталізованих із причин, не пов'язаних із післяопераційним лікуванням, і збільшувалася зі збільшенням оцінки за шкалою APACHE II (шкала оцінки гострих функціональних та хронічних змін) та зі зменшенням віку. Ці дані слід зважувати з очікуваною клінічною користю дексмедетомідину порівняно з альтернативними седативними засобами у пацієнтів молодшого віку.

Серцево-судинні ефекти і застереження

Лікарський засіб Дексмедетомідин ЕВЕР Фарма знижує частоту серцевих скорочень і артеріальний тиск завдяки центральній симпатолітичній дії, але у більш високих концентраціях спричиняє периферичні судинозвужувальні ефекти, що призводить до підвищення артеріального тиску (див. розділ «Фармакодинаміка»). Зазвичай дексмедетомідин не спричиняє глибоку седацію і пацієнтів можна легко розбудити. Тому лікарський засіб Дексмедетомідин ЕВЕР Фарма не можна застосовувати пацієнтам, для яких непридатний такий профіль дії, наприклад тим, які потребують глибокої седації або хворим із тяжкими серцево-судинними захворюваннями.

При введенні дексмедетомідину пацієнтам із наявною брадикардією необхідна обережність. Дані щодо впливу препарату на пацієнтів із частотою серцевих скорочень < 60 уд/хв дуже обмежені, тому такі хворі потребують особливо пильного нагляду. Брадикардія зазвичай не потребує лікування, але при необхідності можна застосовувати антихолінергічні засоби або знижувати дозу препарату. Пацієнти, які займаються спортом і мають низьку частоту серцевих скорочень у стані спокою, можуть бути особливо чутливими до брадикардичного ефекту агоністів α₂-адренорецепторів; були описані випадки транзиторної зупинки синусового вузла. Також повідомлялося про випадки зупинки серця, яким часто передувала брадикардія або атріовентрикулярна блокада (див. розділ «Побічні реакції»).

Гіпотензивний ефект препарату Дексмедетомідин ЕВЕР Фарма може бути більш вираженим у пацієнтів із наявною артеріальною гіпотензією (особливо рефрактерною до вазопресорних препаратів), гіповолемією, хронічною гіпотензією або зниженими функціональними резервами, наприклад у пацієнтів з тяжкою шлуночковою дисфункцією і хворих літнього віку, що вимагає особливої уваги у таких випадках (див. розділ «Протипоказання»). Артеріальна гіпотензія зазвичай не вимагає специфічного лікування, але при необхідності слід бути готовим зменшувати дозу, вводити розчини для поповнення об’єму циркулюючої крові та/або судинозвужувальні препарати.

У пацієнтів з ураженням периферичної автономної нервової системи (наприклад, внаслідок травми спинного мозку) гемодинамічні ефекти після початку лікування дексмедетомідином можуть бути більш вираженими, тому в таких випадках необхідна обережність.

При введенні навантажувальної дози дексмедетомідину спостерігалася транзиторна артеріальна гіпертензія з одночасною периферичною вазоконстрикцією, тому введення навантажувальної дози при седації в умовах ВІТ не рекомендується. Лікування підвищеного артеріального тиску зазвичай не потрібне, однак може бути доцільним зниження швидкості введення препарату.

Локальна вазоконстрикція при вищих концентраціях дексмедетомідину може бути більш значущою у пацієнтів з ішемічною хворобою серця або тяжкими цереброваскулярними захворюваннями, в таких випадках необхідний безперервний моніторинг стану пацієнта. При появі у хворого ознак ішемії міокарда або головного мозку слід розглянути доцільність зниження дози або відміни препарату.

Пацієнти з порушеннями функції печінки

При лікуванні хворих із тяжкою печінковою недостатністю необхідна обережність, оскільки внаслідок зниженого кліренсу дексмедетомідину надлишкове введення препарату може призводити до підвищення ризику побічних реакцій, надмірної седації або тривалого ефекту.

Пацієнти з неврологічними розладами

Досвід застосування препарату Дексмедетомідин ЕВЕР Фарма при тяжких неврологічних порушеннях, наприклад при травмі голови та у післяопераційний період після нейрохірургічних операцій, обмежений, тому його слід застосовувати при таких станах з обережністю, особливо у разі необхідності глибокої седації. При виборі терапії потрібно враховувати, що дексмедетомідин може знижувати церебральний кровообіг і внутрішньочерепний тиск.

Інші застереження

При раптовій відміні агоністів α₂-адренорецепторів після тривалого їх застосування у поодиноких випадках виникав синдром відміни. Цю можливість слід враховувати при розвитку у пацієнта ажитації та підвищенні артеріального тиску одразу ж після відміни дексмедетомідину.

Дексмедетомідин може спричиняти гіпертермію, яка може бути стійкою до традиційних методів охолодження. Слід припинити застосування дексмедетомідину при розвитку стійкої гарячки нез’ясованої етіології. Дексмедетомідин не рекомендується застосовувати пацієнтам, схильним до злоякісної гіпертермії.

Повідомлялося про випадки нецукрового діабету у зв’язку з лікуванням дексмедетомідином. У разі виникнення поліурії рекомендується відмінити дексмедетомідин і перевірити рівень натрію в сироватці крові та осмоляльність сечі.

Допоміжні речовини з відомою дією

1 мл концентрату містить менше 1 ммоль (приблизно 3,5 мг) натрію.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність

Адекватні дані щодо застосування дексмедетомідину вагітним відсутні. Дослідження на тваринах виявили репродуктивну токсичність дексмедетомідину. Лікарський засіб Дексмедетомідин ЕВЕР Фарма не рекомендується застосовувати вагітним, якщо клінічний стан жінки не вимагає лікування дексмедетомідином.

Період годування груддю

Згідно з наявними даними дексмедетомідин або його метаболіти проникають у грудне молоко щурів. Тому не виключений ризик для дітей на грудному вигодовуванні. Необхідно або відмовитися від годування груддю, або припинити введення препарату, зваживши користь грудного вигодовування для дитини і користь лікування для матері.

Фертильність

Дослідження на щурах не виявили впливу дексмедетомідину на фертильність самців або самок. Дані щодо впливу на фертильність людини відсутні.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Пацієнтам рекомендується утриматися від керування транспортними засобами або виконання інших небезпечних завдань протягом певного часу після введення препарату Дексмедетомідин ЕВЕР Фарма для процедурної седації.

Спосіб застосування та дози

Седація дорослих пацієнтів, які перебувають у ВІТ, анестезіології та реанімації і потребують рівня седації не глибше, ніж пробудження у відповідь на голосову стимуляцію (відповідає діапазону від 0 до -3 балів за шкалою RASS).

Тільки для госпітального застосування.

Дозування для дорослих

Пацієнтів, яким вже проведена інтубація та які знаходяться у стані седації, можна переводити на лікарський засіб Дексмедетомідин ЕВЕР Фарма із початковою швидкістю інфузії 0,7 мкг/кг/год, яку можна поступово корегувати в межах дози 0,2–1,4 мкг/кг/год для досягнення бажаного рівня седації. Для ослаблених пацієнтів слід розглянути доцільність застосування найнижчої початкової швидкості інфузії. Дексмедетомідин є дуже сильнодіючим, отже, швидкість інфузії вказується на одну годину. Після корекції дози для встановлення стабільного рівня седації може бути потрібен час до 1 години.

Не можна перевищувати максимальну дозу 1,4 мкг/кг/год. Пацієнтів, які не змогли досягти належного рівня седації при максимальній дозі лікарського засобу Дексмедетомідин ЕВЕР Фарма, необхідно перевести на альтернативний седативний засіб.

Застосування навантажувальної дози Дексмедетомідину ЕВЕР Фарма для седації не рекомендується, оскільки це пов’язано з підвищеним рівнем побічних реакцій. За необхідності можна застосовувати пропофол або мідазолам до досягнення клінічного ефекту дексмедетомідину.

Тривалість курсу застосування залежить від необхідності перебування пацієнта у стані седації. Немає досвіду застосування лікарського засобу Дексмедетомідин ЕВЕР Фарма протягом періоду більше 14 днів. При застосуванні препарату більше 14 днів необхідно регулярно оцінювати стан пацієнта.

Седація неінтубованих дорослих пацієнтів до та/або під час діагностичних або хірургічних процедур, які вимагають седації, тобто процедурна седація зі збереженням свідомості. Лікарський засіб Дексмедетомідин ЕВЕР Фарма повинні вводити лише медичні працівники, які володіють необхідною кваліфікацією у проведенні анестезії пацієнтам в операційних або під час діагностичних процедур. Коли вводять лікарський засіб Дексмедетомідин ЕВЕР Фарма для седації зі збереженням свідомості, пацієнти повинні постійно знаходитися під контролем осіб, не задіяних у виконанні діагностичної або хірургічної процедури. Необхідно здійснювати постійний нагляд за пацієнтами для виявлення ранніх ознак артеріальної гіпотензії, артеріальної гіпертензії, брадикардії, пригнічення дихання, обструкції дихальних шляхів, зупинки дихання, задишки і/або кисневої десатурації (див. розділ «Побічні реакції»).

Необхідно забезпечити наявність додаткового кисню, який повинен бути негайно застосований за наявності показань. Сатурацію киснем потрібно контролювати за допомогою пульсової оксиметрії.

Лікарський засіб Дексмедетомідин ЕВЕР Фарма вводять у вигляді навантажувальної інфузії, за якою слідує підтримуюча інфузія. Залежно від процедури може знадобитися супутня місцева анестезія або аналгезія для досягнення бажаного клінічного ефекту. Рекомендується застосовувати додаткову аналгезію або седативні засоби (наприклад, опіоїди, мідазолам або пропофол) у разі проведення болісних процедур або за необхідності більшої глибини седації. Фармакокінетичний період напіврозподілу лікарського засобу Дексмедетомідин ЕВЕР Фарма становить приблизно 6 хвилин, що можна взяти до уваги разом з ефектами інших введених лікарських засобів для оцінки відповідного часу, необхідного для титрування до бажаного клінічного ефекту лікарського засобу Дексмедетомідин ЕВЕР Фарма.

Ініціювання процедурної седації

Навантажувальна інфузія становить 1,0 мкг/кг впродовж 10 хвилин. У разі менш інвазивних процедур, таких як офтальмологічні хірургічні операції, можна застосовувати навантажувальну інфузію 0,5 мкг/кг впродовж 10 хвилин.

Підтримання процедурної седації

Підтримувальну інфузію загалом розпочинають з 0,6–0,7 мкг/кг/год і титрують для досягнення бажаного клінічного ефекту у діапазоні доз від 0,2 до 1 мкг/кг/год. Швидкість підтримувальної інфузії потрібно коригувати до досягнення цільового рівня седації.

Пацієнти літнього віку. Для пацієнтів літнього віку зазвичай коригування дози не потрібне (див. розділ «Фармакокінетика»). У пацієнтів літнього віку можливий підвищений ризик розвитку артеріальної гіпотензії (див. розділ «Особливості застосування»), однак обмежені наявні дані результатів процедурної седації не вказують на чітку залежність від дози.

Порушення функції нирок. Пацієнтам із порушеннями функції нирок корегування дози зазвичай не потрібне.

Порушення функції печінки. Лікарський засіб Дексмедетомідин ЕВЕР Фарма метаболізується в печінці, тому його слід з обережністю застосовувати пацієнтам із порушеннями функції печінки. Слід розглянути доцільність застосування зниженої підтримуючої дози.

Спосіб застосування

Лікарський засіб Дексмедетомідин ЕВЕР Фарма повинні вводити особи, які мають досвід лікування пацієнтів, що потребують інтенсивної терапії. Препарат слід застосовувати лише у вигляді розведеної внутрішньовенної інфузії зі застосуванням контрольованого інфузійного пристрою.

Ампули та флакони призначені тільки для індивідуального застосування одному пацієнту.

Приготування розчину

Перед застосуванням лікарського засобу Дексмедетомідин ЕВЕР Фарма можна розбавляти у 5% розчині глюкози, розчині Рінгера, маніті або 0,9% розчині натрію хлориду для досягнення бажаної концентрації 4 мкг/мл або 8 мкг/мл. У таблиці 2 наведено об’єми, необхідні для приготування інфузії.

Таблиця 2

Для досягнення концентрації 4 мкг/мл:

Об’єм Дексмедетомідину ЕВЕР Фарма, концентрат для розчину для інфузій, мл	Об’єм розчинника, мл	Загальний об’єм інфузії, мл
2	48	50
4	96	100
10	240	250
20	480	500

Для досягнення концентрації 8 мкг/мл:

Об’єм Дексмедетомідину ЕВЕР Фарма, концентрату для розчину для інфузій, мл	Об’єм розчинника, мл	Загальний об’єм інфузії, мл
4	46	50
8	92	100
20	230	250
40	460	500

Обережно струсити, щоб добре перемішати розчин.

Перед застосуванням препарати для парентерального застосування слід візуально перевірити на наявність сторонніх часток та зміни кольору.

Лікарський засіб Дексмедетомідин ЕВЕР Фарма сумісний з такими внутрішньовенними рідинами та препаратами: лактатний розчин Рінгера, 5% розчин глюкози, 0,9% розчин натрію хлориду, 20% манітол, тіопентал натрію, етомідат, векуронію бромід, панкуронію бромід, сукцинілхолін, атракурію бесилат, мівакурію хлорид, рокуронію бромід, глікопіролату бромід, фенілефрину гідрохлорид, атропіну сульфат, допамін, норадреналін, добутамін, мідазолам, морфіну сульфат, фентанілу цитрат і замінники плазми крові.

Діти

Безпечність та ефективність лікування Дексмедетомідином ЕВЕР Фарма дітей віком до 18 років не встановлені.

Наявні дані щодо застосування дітям наведені у розділах «Фармакодинаміка», «Фармакокінетика» та «Побічні реакції», однак рекомендації щодо доз для дітей на даний час не можна надати.

Передозування

Симптоми передозування.

Повідомляли про декілька випадків передозування дексмедетомідину під час клінічних досліджень і післяреєстраційного застосування. Найвища швидкість введення в цих випадках досягала 60 мкг/кг/год протягом 36 хвилин і 30 мкг/кг/год протягом 15 хвилин у 20-місячної дитини і дорослого відповідно. При передозуванні найчастіше відзначалися такі побічні реакції як брадикардія, артеріальна гіпотензія, артеріальна гіпертензія, надмірна седація, пригнічення дихання та зупинка серця.

Лікування при передозуванні.

У разі передозування з клінічними симптомами швидкість інфузії дексмедетомідину слід зменшити або припинити введення. Очікуються переважно серцево-судинні ефекти, які слід лікувати за клінічними показаннями (див. розділ «Особливості застосування»). При високих дозах артеріальна гіпертензія може бути більш вираженою, ніж артеріальна гіпотензія. Під час клінічних досліджень зупинка синусового вузла минала самостійно або піддавалася лікуванню атропіном і глікопіролатом. У поодиноких випадках тяжкого передозування, яке спричиняло зупинку серця, були необхідні реанімаційні заходи.

Побічні реакції

Резюме профілю безпеки

Седація дорослих пацієнтів, які перебувають у відділеннях інтенсивної терапії (ВІТ)

При застосуванні дексмедетомідину для седації у ВІТ найчастіше спостерігалися такі побічні реакції як артеріальна гіпотензія, артеріальна гіпертензія і брадикардія, які розвивалися приблизно у 25%, 15% та 13% пацієнтів відповідно. Артеріальна гіпотензія та брадикардія також були найчастішими серйозними побічними реакціями, пов’язаними з лікуванням дексмедетомідином, які виникали у 1,7% та 0,9% рандомізованих пацієнтів ВІТ відповідно.

Процедурна седація зі збереженням свідомості

При застосуванні дексмедетомідину для процедурної седації найчастіше відзначалися такі побічні реакції як артеріальна гіпотензія (54% у групі дексмедетомідину і 30% у групі плацебо), пригнічення функції дихання (37% у групі дексмедетомідину і 32% у групі плацебо) та брадикардія (14% у групі дексмедетомідину і 4% у групі плацебо).

Побічні реакції, перелічені нижче, зібрані на основі об’єднаних даних клінічних досліджень інтенсивної терапії за участю 3137 рандомізованих пацієнтів (1879 отримували дексмедетомідин, 864 — активні препарати порівняння та 394 — плацебо) та на основі об’єднаних даних клінічних досліджень процедурної седації за участю 431 рандомізованого пацієнта (381 пацієнт отримуав дексмедетомідин та 113 — плацебо).

Залежно від частоти побічні реакції розподілені на такі категорії: дуже поширені (≥ 1/10), поширені (≥ 1/100, < 1/10), непоширені (≥ 1/1000, < 1/100), частота невідома (не може бути оцінена за наявними даними). У межах кожної групи побічні реакції представлені в порядку зменшення серйозності.

З боку метаболізму та харчування

Поширені: гіперглікемія, гіпоглікемія.

Непоширені: метаболічний ацидоз*, гіпоальбумінемія.

З боку психіки

Поширені: ажитація.

Непоширені: галюцинації.

З боку серця

Дуже поширені: брадикардія^1,2.

Поширені: ішемія міокарда або інфаркт міокарда, тахікардія.

Непоширені: атріовентрикулярна блокада, зменшення серцевого викиду, зупинка серця.

З боку судинної системи

Дуже поширені: артеріальна гіпотензія^1,2, артеріальна гіпертензія^1,2.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння

Дуже поширені: пригнічення функції дихання^2,3.

Непоширені: задишка, апное.

З боку травної системи

Поширені: нудота², блювання, сухість у роті².

Непоширені: здуття живота.

З боку нирок та сечовивідних шляхів

Частота невідома: поліурія.

З боку ендокринної системи

Частота невідома: нецукровий діабет.

Ефекти загального характеру і місцеві реакції

Поширені: синдром відміни, гіпертермія.

Непоширені: неефективність препарату, спрага.

¹Опис окремих побічних реакцій.

²Побічна реакція спостерігалася також у дослідженнях процедурної седації.

³Частота «часто» у дослідженнях в умовах відділення інтенсивної терапії.

Опис окремих побічних реакцій

Клінічно значущу артеріальну гіпотензію або брадикардію необхідно лікувати згідно з рекомендаціями, наведеними у розділі «Особливості застосування».

У відносно здорових осіб, які не перебували у ВІТ, введення дексмедетомідину іноді спричиняло брадикардію і зупинку синусового вузла. Симптоми усувалися шляхом підйому ніг вище рівня голови та застосування антихолінергічних засобів, таких як атропін або глікопіролат. У поодиноких випадках у пацієнтів з наявною брадикардією вона прогресувала до епізодів асистолії. Також повідомлялося про випадки зупинки серця, яким часто передувала брадикардія або атріовентрикулярна блокада.

При введенні навантажувальної дози дексмедетомідину в умовах ВІТ відзначалася артеріальна гіпертензія. Для зниження частоти цієї побічної реакції слід уникати навантажувальної дози, зменшувати швидкість інфузії або знижувати навантажувальну дозу препарату.

Побічні реакції у дітей

Профіль безпеки дексмедетомідину у дітей віком від 1 місяця, переважно післяопераційних, був подібний до профілю безпеки у дорослих при тривалості введення дексмедетомідину до 24 годин у ВІТ. Дані для новонароджених (після 28–44 тижнів вагітності) дуже обмежені і стосуються лише низьких підтримувальних доз (≤ 0,2 мкг/кг/год). У літературних джерелах описаний один випадок розвитку гіпотермічної брадикардії у новонародженого.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатності

Лікарський засіб в оригінальній упаковці — 4 роки.

Умови зберігання

Зберігати в оригінальній упаковці у недоступному для дітей місці. Для цього лікарського засобу не потрібні будь-які спеціальні температурні умови зберігання.

Несумісність

Препарат не слід змішувати з іншими лікарськими засобами, окрім зазначених у розділі «Спосіб застосування та дози».

Дослідження сумісності виявили потенційно можливу адсорбцію дексмедетомідину деякими видами натуральної гуми. Хоча дексмедетомідин вводиться у дозах, необхідних для досягнення бажаного клінічного ефекту, рекомендується використовувати інфузійні системи з компонентами зі синтетичної гуми або натуральної гуми з покриттям.

Упаковка

По 2 мл в ампулі; по 5 або 25 ампул у картонній коробці.

По 4 мл в ампулі, по 4 або 5 ампул у картонній коробці.

По 10 мл в ампулі, по 4 або 5 ампул у картонній коробці.

По 2 мл у флаконі; по 5 флаконів у картонній коробці.

По 4 мл у флаконі, по 4 або 5 флаконів у картонній коробці.

По 10 мл у флаконі, по 4 або 5 флаконів у картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

ЕВЕР Фарма Єна ГмбХ, Німеччина /

EVER Pharma Jena GmbH, Germany.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

Отто-Шотт-Штрассе 15, Південь, Єна, Тюрінгія, 07745, Німеччина /

Otto-Schott-Strasse 15, Sued, Jena, Thuringia, 07745, Germany.

Заявник

ЕВЕР Валінджект ГмбХ, Австрія /

EVER Valinject GmbH, Austria.

Місцезнаходження заявника

Обербургау 3, 4866 Унтерах-на-Аттерзеє, Австрія /

Oberburgau 3, 4866 Unterach am Attersee, Austria.