АТОРВАСТАТИН-ТЕВА (ATORVASTATIN-TEVA)

Склад і форма випуску

таблетки, вкриті плівковою оболонкою 10 мг блістер, № 30, 90Ціни в аптеках
№ UA/16377/01/01 від 25.10.2017 до 25.10.2022
B За рецептом
таблетки, вкриті плівковою оболонкою 20 мг блістер, № 30, 90Ціни в аптеках
№ UA/16377/01/02 від 25.10.2017 до 25.10.2022
B За рецептом

Фармакологічні властивості

фармакодинаміка. Аторвастатин є селективним конкурентним інгібітором ГМГ-КоА-редуктази — ферменту, який регулює швидкість перетворення 3-гідрокси-3-метилглутарил-коферменту А в мевалонат — речовину-попередник стеролів, у тому числі ХС. ХС і ТГ циркулюють у кровотоку в комплексі з ліпопротеїнами. Ці комплекси розділяються за допомогою ультрацентрифугування на фракції ЛПВЩ, ЛППЩ, ЛПНЩ та ЛПДНЩ. ТГ та ХС у печінці включаються до складу ЛПДНЩ та вивільняються у плазму крові для транспортування у периферичні тканини. ЛПНЩ формуються з ЛПДНЩ та катаболізуються шляхом взаємодії з високоафінними рецепторами ЛПНЩ. Результати клінічних та патологоанатомічних досліджень свідчать, що підвищені рівні загального ХС, ХС ЛПНЩ та аполіпопротеїну В (апо B) у плазмі крові сприячиють розвиток атеросклерозу у людини та є факторами ризику розвитку серцево-судинних захворювань, у той час як підвищені рівні ХС ЛПВЩ пов’язані зі зниженим ризиком серцево-судинних захворювань.

Аторвастатин знижує рівень ХС та ліпопротеїнів у плазмі крові шляхом інгібування у печінці ГМГ-КоА-редуктази і синтезу ХС та збільшення кількості печінкових рецепторів ЛПНЩ на поверхні клітин для посилення поглинання та катаболізму ЛПНЩ; аторвастатин також зменшує продукування ЛПНЩ та кількість цих частинок. Аторвастатин знижує рівень ХС ЛПНЩ у деяких пацієнтів з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією, тобто групи людей, які рідко відповідають на лікування іншими гіполіпідемічними лікарськими засобами.

Численні клінічні дослідження показали, що підвищені рівні загального ХС, ХС ЛПНЩ та апо B (мембранний комплекс для ХС ЛПНЩ) провокують розвиток атеросклерозу. Подібним чином знижені рівні ХС ЛПВЩ (та його транспортного комплексу — апо A) пов’язані з розвитком атеросклерозу. Епідеміологічні дослідження встановили, що серцево-судинна захворюваність і летальність змінюються прямо пропорційно до рівня загального ХС та ХС ЛПНЩ та обернено пропорційно до рівня ХС ЛПВЩ.

Аторвастатин знижує рівні загального ХС, ХС ЛПНЩ та апо В у пацієнтів із гомо- та гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією, несімейними формами гіперхолестеринемії та змішаною дисліпідемією. Аторвастатин також знижує рівні ХС ЛПДНЩ та ТГ, а також зумовлює нестійке підвищення рівня ХС ЛПВЩ та аполіпопротеїну A-1. Аторвастатин знижує рівень загального ХС, ХС ЛПНЩ, ХС ЛПДНЩ, апо В, ТГ та ХС не-ЛПВЩ, а також підвищує рівень ХС ЛПВЩ у пацієнтів з ізольованою гіпертригліцеридемією. Аторвастатин знижує ХС ЛППЩ у пацієнтів із дисбеталіпопротеїнемією.

Подібно до ЛПНЩ ліпопротеїни, збагачені ХС та ТГ, у тому числі ЛПДНЩ, ЛППЩ тощо, також можуть спричиняти розвиток атеросклерозу. Підвищені рівні ТГ у плазмі крові часто виявляються у тріаді з низькими рівнями ХС ЛПВЩ та маленькими часточками ЛПНЩ, а також у поєднанні з неліпідними метаболічними факторами ризику розвитку ІХС. Не було послідовно доведено, що загальний рівень ТГ у плазмі крові як такий є незалежним фактором ризику розвитку ІХС. Крім того, не встановлено незалежного впливу підвищення рівня ЛПВЩ або зниження рівня ТГ на ризик коронарної та серцево-судинної захворюваності та летальності.

Аторвастатин, як і його деякі метаболіти, є фармакологічно активними у людини. Центральним місцем дії аторвастатину є печінка, яка відіграє головну роль у синтезі ХС та кліренсі ЛПНЩ. Доза препарату, на відміну від системної концентрації препарату, краще корелює зі зниженням рівня ХС ЛПНЩ. Індивідуальний підбір дози препарату слід здійснювати залежно від терапевтичної відповіді (див. ЗАСТОСУВАННЯ).

Фармакокінетика. Абсорбція. Аторвастатин швидко абсорбується після перорального прийому, його Cmax у плазмі крові досягаються протягом 1–2 год. Ступінь абсорбції зростає пропорційно до дози аторвастатину. Абсолютна біодоступність аторвастатину (вихідний лікарський засіб) становить приблизно 14%, а системна біодоступність інгібуючої активності щодо ГМГ-КоА-редуктази становить приблизно 30%. Низьку системну доступність препарату пов’язують із передсистемним кліренсом у слизовій оболонці ШКТ та/або передсистемною біотрансформацією у печінці. Хоча їжа зменшує швидкість та ступінь абсорбції лікарського препарату приблизно на 25 та 9% відповідно, з огляду на показники Cmax та AUC зниження рівня ХС ЛПНЩ є подібним незалежно від того, приймається аторвастатин з їжею чи окремо. При застосуванні аторвастатину ввечері його концентрація у плазмі крові була нижчою (приблизно на 30% для Cmax та AUC), ніж при ранковому прийомі. Однак зниження рівня ХС ЛПНЩ є однаковим незалежним від часу прийому препарату (див. ЗАСТОСУВАННЯ).

Розподіл. Середній Vd аторвастатину становить приблизно 381 л. Понад 98% препарату зв’язується з білками плазми крові. Концентраційне співвідношення кров/плазма крові, що становить приблизно 0,25, вказує на погане проникнення препарату в еритроцити. На підставі спостережень у щурів вважають, що аторвастатин здатний проникати у грудне молоко (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ, Застосування у період вагітності чи годування грудьми та ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).

Метаболізм. Аторвастатин інтенсивно метаболізується до орто- та парагідроксильованих похідних і різних продуктів бета-окиснення. Під час досліджень in vitro інгібування ГМГ-КоА-редуктази орто- та парагідроксильованими метаболітами було еквівалентним інгібуванню аторвастатином. Приблизно 70% циркулюючої інгібіторної активності щодо ГМГ-КоА-редуктази пов’язано з активними метаболітами. Дослідження in vitro свідчать про важливість метаболізму аторвастатину цитохромом P450 3A4, що узгоджується з підвищеними концентраціями аторвастатину у плазмі крові людини після одночасного застосування з еритроміцином, відомим інгібітором цього ізоферменту (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).

Екскреція. Аторвастатин та його метаболіти виводяться в основному з жовчю після печінкового та/чи позапечінкового метаболізму, однак цей препарат, очевидно, не зазнає кишково-печінкової рециркуляції. Середній Т½ аторвастатину з плазми крові людини становить приблизно 14 год, але період напівзниження інгібіторної активності щодо ГМГ-КоА-редуктази становить від 20 до 30 год внаслідок внеску активних метаболітів. Після перорального прийому препарату з сечею виводиться менше ніж 2% дози.

Популяції хворих

Пацієнти літнього віку. Концентрації аторвастатину у плазмі крові є вищими (Cmax — приблизно на 40%, AUC — на 30%) у здорових пацієнтів літнього віку (віком від 65 років), ніж у молодих дорослих людей. Клінічні дані свідчать про вищий ступінь зниження ЛПНЩ при застосуванні будь-якої дози препарату у пацієнтів літнього віку порівняно з молодими людьми (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).

Діти. Фармакокінетичні дані щодо групи пацієнтів дитячого віку відсутні.

Стать. Концентрації аторвастатину у плазмі крові жінок відрізняються від концентрацій у плазмі крові чоловіків (Cmax — приблизно на 20% вище, AUC — на 10% нижче). Однак немає клінічно значущої відмінності у зниженні рівня ХС ЛПНЩ при застосуванні препарату аторвастатину у чоловіків та жінок.

Порушення функції нирок. Захворювання нирок не мають впливу на концентрації аторвастатину у плазмі крові або зниження ХС ЛПНЩ, а отже, коригування дози препарату для пацієнтів із порушеннями функції нирок не потрібне (див. ЗАСТОСУВАННЯ, ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).

Гемодіаліз. Хоча у пацієнтів із термінальною стадією захворювання нирок дослідження не проводилися, вважається, що гемодіаліз не підвищує значним чином кліренс аторвастатину, оскільки препарат інтенсивно зв’язується з білками у плазмі крові.

Печінкова недостатність. Концентрації аторвастатину у плазмі крові помітно підвищені у пацієнтів із хронічною алкогольною хворобою печінки. Значення показників Cmax та AUC у 4 рази вищі у пацієнтів із захворюванням печінки класу А за шкалою Чайлда — П’ю. У пацієнтів із захворюванням печінки класу В за шкалою Чайлда — П’ю значення показників Cmax та AUC підвищуються приблизно 16-кратно та 11-кратно відповідно (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).

Таблиця 1

Вплив поєднано застосовуваних препаратів на фармакокінетику аторвастатину

Одночасно застосовувані препарати та режим дозування Аторвастатин
Доза Зміна AUC& Зміна Cmax&
#Циклоспорин 5,2 мг/кг/добу, стабільна доза 10 мг 1 раз на добу впродовж 28 днів 8,7 раза 10,7 раза
#Типранавір 500 мг 2 рази на добу/ритонавір 200 мг 2 рази на добу 7 днів 10 мг 1 раз на добу 9,4 раза 8,6 раза
#Телапревір 750 мг кожні 8 год 10 днів 20 мг 1 раз на добу 7,88 раза 10,6 раза
#,‡Саквінавір 400 мг 2 рази на добу/ритонавір 400 мг 2 рази на добу 15 днів 40 мг 1 раз на добу впродовж 4 днів 3,9 раза 4,3 раза
#Кларитроміцин 500 мг 2 рази на добу 9 днів 80 мг 1 раз на добу впродовж 8 днів 4,4 раза 5,4 раза
#Дарунавір 300 мг 2 рази на добу/ритонавір 100 мг 2 рази на добу 9 днів 10 мг 1 раз на добу впродовж 4 днів 3,4 раза 2,25 раза
#Ітраконазол 200 мг 1 раз на добу 4 дні 40 мг 1 раз на добу 3,3 раза 20%
#Фосампренавір 700 мг 2 рази на добу/ритонавір 100 мг 2 рази на добу 14 днів 10 мг 1 раз на добу впродовж 4 днів 2,53 раза 2,84 раза
#Фосампренавір 1400 мг 2 рази на добу 14 днів 10 мг 1 раз на добу впродовж 4 днів 2,3 раза 4,04 раза
#Нелфінавір 1250 мг 2 рази на добу 14 днів 10 мг 1 раз на добу впродовж 28 днів 74% 2,2 раза
#Грейпфрутовий сік 240 мл 1 раз на добу* 40 мг 1 раз на добу 37% 16%
Дилтіазем 240 мг 1 раз на добу 28 днів 40 мг 1 раз на добу 51% Без зміни
Еритроміцин 500 мг 4 рази на добу 7 днів 10 мг 1 раз на добу 33% 38%
Амлодипін 10 мг разова доза 80 мг 1 раз на добу 15% ↓ 12%
Циметидин 300 мг 4 рази на добу 2 тиж 10 мг 1 раз на добу впродовж 2 тиж ↓ менше ніж 1% ↓ 11%
Колестипол 10 мг 2 рази на добу 28 тиж 40 мг 1 раз на добу впродовж 28 тиж Не визначено ↓ 26%**
Маалокс TC 30 мл 1 раз на добу 17 днів 10 мг 1 раз на добу впродовж 15 днів ↓ 33% ↓ 34%
Ефавіренз 600 мг 1 раз на добу 14 днів 10 мг впродовж 3 днів ↓ 41% ↓ 1%
#Рифампін 600 мг 1 раз на добу 7 днів (при одночасному введенні) 40 мг 1 раз на добу 30% 2,7 раза
#Рифампін 600 мг 1 раз на добу, 5 днів (окремими дозами) 40 мг 1 раз на добу ↓ 80% ↓ 40%
#Гемфіброзил 600 мг 2 рази на добу 7 днів 40 мг 1 раз на добу 35% ↓ менше ніж 1%
#Фенофібрат 160 мг 1 раз на добу 7 днів 40 мг 1 раз на добу 3% 2%
#Боцепревір 800 мг 3 рази на добу 7 днів 40 мг 1 раз на добу 2,30 раза 2,66 раза

&Дані, зазначені як зміна у x разів, становлять просте співвідношення між випадками одночасного застосування препаратів та застосування тільки аторвастатину (тобто 1-кратний = без зміни). Дані, зазначені у % зміни, становлять відсоткову різницю відносно показників при застосуванні аторвастатину окремо (тобто 0% = без зміни).

# Про клінічну значущість див. у розділах ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ та ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ.

*Повідомлялося про більше підвищення AUC (до 2,5 раза) та/або Cmax (до 71%) при надмірному споживанні грейпфрутового соку (750 мл–1,2 л/добу або більше).

**Поодинокий зразок, взятий через 8–16 год після прийому дози препарату.

У зв’язку з механізмом подвійної взаємодії рифампіну рекомендується одночасне застосування аторвастатину з рифампіном, оскільки встановлено, що відстрочене застосування аторвастатину після застосування рифампіну пов’язане зі значним зниженням концентрацій аторвастатину у плазмі крові.

Доза комбінації препаратів саквінавір + ритонавір у цьому дослідженні не є клінічно застосовуваною дозою. Підвищення експозиції аторвастатину при застосуванні у клінічних умовах, імовірно, буде вищим, ніж те, яке спостерігалося у цьому дослідженні. Тому слід з обережністю застосовувати препарат у найнижчій необхідній дозі.

Таблиця 2

Вплив аторвастатину на фармакокінетику одночасно застосовуваних лікарських засобів

Аторвастатин Одночасно застосовуваний лікарський засіб та режим дозування
Препарат/доза Зміна AUC Зміна Cmax
80 мг 1 раз на добу впродовж 15 днів Антипірин 600 мг одноразово 3% ↓ 11%
80 мг 1 раз на добу впродовж 14 днів #Дигоксин 0,25 мг 1 раз на добу 20 днів 15% 20%
40 мг 1 раз на добу впродовж 22 днів Пероральні контрацептиви 1 раз на добу 2 міс

Норетистерон 1 мг

Етинілестрадіол 35 мкг

28%

19%

23%

30%

10 мг раз на добу Типранавір 500 мг 2 рази на добу/ритонавір 200 мг 2 рази на добу 7 днів Без зміни Без зміни
10 мг 1 раз на добу впродовж 4 днів Фосампренавір 1400 мг 2 рази на добу 14 днів ↓ 27% ↓ 18%
10 мг 1 раз на добу впродовж 4 днів Фосампренавір 700 мг 2 рази на добу/ритонавір 100 мг 2 рази на добу 14 днів Без зміни Без зміни

# Про клінічну значущість див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ.

Показання АТОРВАСТАТИН-ТЕВА

запобігання серцево-судинним захворюванням

Дорослим пацієнтам без клінічно вираженої ІХС, але з декількома факторами ризику розвитку ІХС, такими як вік, тютюнопаління, АГ, низький рівень ЛПВЩ або наявність ранньої ІХС у сімейному анамнезі, аторвастатин показаний для:

– зниження ризику виникнення інфаркту міокарда;

– зниження ризику виникнення інсульту;

– зниження ризику виникнення необхідності у проведенні процедур реваскуляризації та стенокардії.

Пацієнтам з цукровим діабетом 2-го типу без клінічно вираженої ІХС, але з кількома факторами ризику розвитку ІХС, такими як ретинопатія, альбумінурія, тютюнопаління або АГ, препарат Аторвастатин-Тева показаний для:

– зниження ризику виникнення інфаркту міокарда;

– зниження ризику виникнення інсульту.

Пацієнтам із клінічно вираженою ІХС Аторвастатин-Тева показаний для:

– зниження ризику виникнення нелетального інфаркту міокарда;

– зниження ризику виникнення летального та нелетального інсульту;

– зниження ризику виникнення необхідності у проведенні процедур реваскуляризації;

– зниження ризику необхідності у проведенні госпіталізації у зв’язку із застійною серцевою недостатністю;

– зниження ризику виникнення стенокардії.

Гіперліпідемія

– Як доповнення до дієти, щоб знизити підвищені рівні загального ХС, ХС ЛПНЩ, апо В та ТГ, а також для підвищення рівня ХС ЛПВЩ у пацієнтів з первинною гіперхолестеринемією (гетерозиготною сімейною та несімейною) та змішаною дисліпідемією (типи IIa та IIb за класифікацією Фредріксона).

– Як доповнення до дієти для лікування пацієнтів із підвищеними рівнями ТГ у сироватці крові (тип IV за класифікацією Фредріксона).

– Для лікування пацієнтів з первинною дисбеталіпопротеїнемією (тип III за класифікацією Фредріксона) у тому разі, якщо дотримання дієти є недостатньо ефективним.

– Для зниження рівня загального ХС та ХС ЛПНЩ у пацієнтів із гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією як доповнення до інших гіполіпідемічних методів лікування (наприклад аферез ЛПНЩ) або якщо такі методи лікування недоступні.

– Як доповнення до дієти для зниження рівнів загального ХС, ХС ЛПНЩ і апо В у хлопчиків та дівчат (у постменархіальний період) віком від 10 до 17 років з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією, якщо після відповідної дієтотерапії результати аналізів такі:

a) ХС ЛПНЩ залишається ≥190 мг/дл або

б) ХС ЛПНЩ ≥160 мг/дл та:

∙ у сімейному анамнезі наявні ранні серцево-судинні захворювання або

∙ ≥2 інших факторів ризику розвитку серцево-судинних захворювань

наявні у пацієнта дитячого віку.

Застосування АТОРВАСТАТИН-ТЕВА

аторвастатин призначений для перорального застосування. Дозу приймають повністю 1 раз на добу щоденно в будь-який час дня, незалежно від їди.

Перед застосуванням аторвастатину пацієнт повинен розпочати стандартну дієту для зниження ХС і дотримуватися її надалі під час лікування аторвастатином.

Дозу підбирають індивідуально відповідно до вихідного рівня ХС ЛПНЩ, мети терапії та відповіді пацієнта. Максимальна доза становить 80 мг 1 раз на добу.

Гіперліпідемія (гетерозиготна сімейна та несімейна) і змішана дисліпідемія (тип IIa та IIb за класифікацією Фредріксона). Рекомендована початкова доза аторвастатину становить 10 або 20 мг 1 раз на добу. Для пацієнтів, які потребують значного зниження рівня ХС ЛПНЩ (більше ніж на 45%), терапія може бути розпочата із дозування 40 мг 1 раз на добу. Дозовий діапазон аторвастатину знаходиться у межах від 10 до 80 мг 1 раз на добу. Препарат можна приймати у одноразовій дозі у будь-які години та незалежно від прийому їжі. Початкову та підтримувальні дози аторвастатину слід підбирати індивідуально залежно від мети лікування та відповіді. Після початку лікування та/або після титрування дози аторвастатину слід проаналізувати рівні ліпідів протягом періоду 2–4 тиж та відповідним чином відкоригувати дозу.

Гетерозиготна сімейна гіперхолестеринемія у пацієнтів дитячого віку (віком 10–17 років). Рекомендована початкова доза аторвастатину становить 10 мг/добу; максимальна рекомендована доза — 20 мг/добу (дози препарату, що перевищують 20 мг, у цій групі пацієнтів не досліджувалися). Дози препарату слід підбирати індивідуально відповідно до мети лікування. Коригування дози необхідно проводити з інтервалом ≥4 тиж.

Гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія. Доза аторвастатину для пацієнтів з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією становить від 10 до 80 мг/добу. Аторвастатин слід застосовувати як доповнення до інших гіполіпідемічних методів лікування (наприклад аферез ЛПНЩ) або якщо гіполіпідемічні методи лікування недоступні.

Одночасна гіполіпідемічна терапія. Аторвастатин можна застосовувати з секвестрантами жовчних кислот. Комбінацію інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази (статинів) та фібратів слід загалом застосовувати з обережністю (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ та ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).

Дозування для пацієнтів, які приймають циклоспорин, кларитроміцин, ітраконазол або певні інгібітори протеаз. Слід уникати лікування аторвастатином пацієнтів, які приймають циклоспорин або інгібітори протеази ВІЛ (типранавір + ритонавір), або інгібітор протеази вірусу гепатиту C (телапревір). Аторвастатин слід з обережністю призначати пацієнтам з ВІЛ, які приймають лопінавір + ритонавір, та застосовувати у найнижчій необхідній дозі. Для пацієнтів, які приймають кларитроміцин, ітраконазол, та для пацієнтів із ВІЛ, які приймають комбінації саквінавір + ритонавір, дарунавір + ритонавір, фосампренавір або комбінацію фосампренавір + ритонавір, терапевтичну дозу аторвастатину слід обмежити дозою у 20 мг, а також рекомендується проводити належні клінічні обстеження для забезпечення застосування найнижчої необхідної дози аторвастатину. У пацієнтів, які приймають противірусний засіб для лікування гепатиту С елбасвір/гразопревір, доза аторвастатину не повинна перевищувати 20 мг/добу. У пацієнтів, які приймають інгібітор протеази ВІЛ нелфінавір або інгібітор протеази вірусу гепатиту С боцепревір, лікування аторвастатином слід обмежити дозою до 40 мг, а також рекомендується проведення відповідних клінічних обстежень для забезпечення застосування найнижчої необхідної дози аторвастатину (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ та ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).

Пацієнти з порушенням функції нирок. Захворювання нирок не впливає ні на концентрації у плазмі крові, ні на зниження рівня ХС ЛПНЩ при застосуванні аторвастатину; отже, коригування дози препарату для пацієнтів із порушенням функції нирок не потрібне (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ, Фармакокінетика).

Пацієнти з порушенням функції печінки. Аторвастатин слід з обережністю застосовувати у пацієнтів з печінковою недостатністю. Аторвастатин протипоказаний пацієнтам з активним захворюванням печінки.

Пацієнти літнього віку. Різниці в безпеці та ефективності у пацієнтів віком старше 70 років при застосуванні рекомендованих доз порівняно із загальною популяцією немає.

Протипоказання

гіперчутливість до будь-якого з компонентів препарату.

Активне захворювання печінки або стійке підвищення рівнів печінкових трансаміназ невідомої етіології, що втричі перевищує норму.

Застосування противірусного лікарського засобу глекапревір/пібрентасвір для лікування гепатиту С.

Період вагітності та годування грудьми. Протипоказано жінкам репродуктивного віку, які не застосовують контрацептиви.

Побічна дія

найпоширенішими небажаними реакціями у пацієнтів, які отримували лікування аторвастатином, що призводили до припинення застосування препарату та виникали з частотою вищою, ніж у групі плацебо, були міалгія, діарея, нудота, підвищення рівня АлАТ та печінкових ферментів.

До небажаних реакцій, про які повідомлялося під час клінічних та постмаркетингових досліджень, належать:

загальні порушення: відчуття нездужання, пірексія, астенія, біль у грудях, периферичні набряки, втомлюваність;

з боку ШКТ: шлунково-кишковий дискомфорт, біль у животі, відрижка, метеоризм, запор, діарея, панкреатит, нудота, блювання, диспепсія;

з боку печінки та жовчного міхура: гепатит, холестаз, печінкова недостатність;

з боку скелетно-м’язової системи: м’язово-скелетний біль, біль у кінцівках, спазми м’язів, підвищена втомлюваність м’язів, біль у шиї та спині, міопатія, міозит, рабдоміоліз, біль у суглобах, набряк суглобів, тендинопатія (іноді ускладнена розривом сухожилля), вовчакоподібний синдром, імуноопосередкована некротична міопатія;

з боку метаболізму та харчування: гіперглікемія, гіпоглікемія, збільшення маси тіла, анорексія;

зміни результатів лабораторних аналізів: підвищення рівня трансаміназ, відхилення від норми функціональних проб печінки, підвищення рівня лужної фосфатази в крові, підвищення активності КФК.

Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, у пацієнтів, які приймали аторвастатин, спостерігали підвищення активності трансаміназ плазми крові. Ці зміни зазвичай були слабко вираженими, тимчасовими та не потребували втручання або переривання лікування. Клінічно значуще підвищення активності трансаміназ у плазмі крові (перевищення верхньої межі норми (ВМН) у більше ніж 3 рази) спостерігали у 0,8% пацієнтів, які приймали аторвастатин. Це підвищення мало дозозалежний характер та було оборотним у всіх пацієнтів.

Підвищення рівня КФК у плазмі крові у більше ніж 3 рази від ВМН було виявлено у 2,5% пацієнтів групи аторвастатину, подібно до інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази у клінічних дослідженнях. Рівні, що перевищували ВМН у 10 разів, спостерігалися в 0,4% пацієнтів групи аторвастатину.

Наявні повідомлення про такі небажані реакції при застосуванні деяких статинів: депресія; виняткові випадки інтерстиціальної хвороби легень, особливо у разі довгострокової терапії.

Цукровий діабет: частота залежить від наявності або відсутності факторів ризику (глюкоза крові натще ≥5,6 ммоль/л, індекс маси тіла >30 кг/м2, підвищені рівні ТГ, АГ в анамнезі).

З боку нервової системи: головний біль, запаморочення, парестезія, гіпестезія, дисгевзія, амнезія; периферична нейропатія, кошмарні сновидіння, безсоння;

з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: носова кровотеча, біль у горлі та гортані, назофарингіт;

з боку шкіри та підшкірної клітковини: кропив’янка, шкірні висипання, свербіж, алопеція; ангіоневротичний набряк, бульозний дерматит (у тому числі мультиформна еритема), синдром Стівенса – Джонсона і токсичний епідермальний некроліз;

з боку органа зору: нечіткість зору, порушення зору; затуманення зору;

з боку органа слуху та рівноваги: шум у вухах, дзвін у вухах, втрата слуху;

з боку сечостатевої системи: лейкоцитурія;

з боку репродуктивної системи та молочних залоз: гінекомастія;

з боку системи крові та лімфатичної системи: тромбоцитопенія;

з боку імунної системи: алергічні реакції; анафілаксія (у тому числі анафілактичний шок).

Досвід постреєстраційного застосування препарату. Протягом постреєстраційного застосування аторвастатину були виявлені нижчезазначені небажані реакції. Оскільки про ці реакції повідомляється на добровільній основі, і вони виникають у популяції невідомого розміру, не завжди можливо достовірно оцінити їх частоту або встановити причинно-наслідковий зв’язок із застосуванням препарату.

До небажаних реакцій, пов’язаних із лікуванням аторвастатином, зареєстрованих після виходу препарату на ринок, незалежно від оцінки причинно-наслідкового зв’язку, належать анафілаксія, ангіоневротичний набряк, бульозні висипання (у тому числі ексудативна багатоформна еритема, синдром Стівенса — Джонсона і токсичний епідермальний некроліз), рабдоміоліз, міозит, підвищена втомлюваність, розрив сухожилля, летальна та нелетальна печінкова недостатність, запаморочення, депресія, периферична нейропатія та панкреатит.

Надходили рідкісні повідомлення про випадки імуноопосередкованої некротичної міопатії, пов’язаної із застосуванням статинів (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).

Надходили рідкісні постреєстраційні повідомлення про когнітивні розлади (наприклад амнезія, порушення пам’яті, сплутаність свідомості), пов’язані із застосуванням статинів. Ці когнітивні розлади були зареєстровані при застосуванні всіх статинів. Ці розлади загалом не належали до категорії серйозних небажаних реакцій і були оборотними після припинення прийому статинів, з різним часом до початку прояву симптому (від 1 дня до кількох років) та зникнення симптому (медіана тривалості становила 3 тиж).

Під час застосування деяких статинів були описані такі небажані явища: розлад статевої функції; виняткові випадки інтерстиціальної хвороби легень, особливо під час довгострокового лікування.

Діти (віком 10–17 років). Під час 26-тижневого контрольованого дослідження у хлопців, а також у дівчат після початку менструацій (n=140, 31% жіночої статі; 92% представників європеоїдної раси, 1,6% представників негроїдної раси, 1,6% представників монголоїдної раси та 4,8% представників інших етнічних груп) профіль безпеки та переносимості аторвастатину у дозі від 10 до 20 мг/добу був загалом подібним до профілю плацебо (див. ЗАСТОСУВАННЯ, Діти).

Особливості застосування

скелетні м’язи. Надходили рідкісні повідомлення про випадки рабдоміолізу з гострою нирковою недостатністю (ГНН) внаслідок міоглобінурії при застосуванні аторвастатину та інших лікарських препаратів цього класу. Наявність в анамнезі порушення функції нирок може бути фактором ризику розвитку рабдоміолізу. Стан цих пацієнтів потребує більш ретельного моніторингу для виявлення порушень з боку скелетних м’язів.

Аторвастатин, як і інші препарати групи статинів, іноді спричиняє міопатію, що визначається як біль у м’язах, міозит або слабкість м’язів у поєднанні з підвищенням рівня КФК у понад 10 разів вище ВМН. Одночасне застосування вищих доз аторвастатину з певними лікарськими препаратами, такими як циклоспорин і потужні інгібітори CYP 3A4 (наприклад кларитроміцин, ітраконазол та інгібітори протеаз ВІЛ), підвищує ризик міопатії/рабдоміолізу.

Надходили рідкісні повідомлення про випадки імуноопосередкованої некротичної міопатії ― аутоімунної міопатії, пов’язаної із застосуванням статинів. Імуноопосередкована некротична міопатія характеризується такими ознаками: слабкість проксимальних м’язів та підвищений рівень КФК у плазмі крові, які зберігаються, незважаючи на припинення лікування статинами; при проведенні біопсії м’язів виявляють некротичну міопатію без значного запалення; при застосуванні імуносупресивних засобів спостерігається позитивна динаміка.

Можливість розвитку міопатії слід розглядати у будь-якого пацієнта з дифузною міалгією, болісністю або слабкістю м’язів та/чи значним підвищенням КФК. Пацієнтам слід рекомендувати негайно повідомляти про випадки болю у м’язах, болісності або слабкості м’язів невідомої етіології, особливо якщо це супроводжується відчуттям нездужання або підвищенням температури тіла, або якщо симптоми захворювання м’язів зберігаються після припинення прийому аторвастатину. Лікування препаратом слід припинити у разі значного підвищення рівня КФК, діагностування або підозри на міопатію.

Ризик міопатії під час лікування препаратами цього класу підвищується при одночасному застосуванні циклоспорину, похідних фіброєвої кислоти, еритроміцину, кларитроміцину, інгібітора протеази вірусу гепатиту С телапревіру, комбінацій інгібіторів протеази ВІЛ, у тому числі комбінації саквінавір + ритонавір, лопінавір + ритонавір, типранавір + ритонавір, дарунавір + ритонавір, фосампренавіру та комбінації фосампренавір + ритонавір, а також ніацину або антимікотиків групи азолів. Лікарі, які розглядають можливість комбінованої терапії аторвастатином та похідними фіброєвої кислоти, еритроміцином, кларитроміцином, комбінаціями саквінавір + ритонавір, лопінавір + ритонавір, дарунавір + ритонавір, фосампренавіром, комбінацією фосампренавір + ритонавір, антимікотиками групи азолів або ліпідо-модифікуючими дозами ніацину, повинні ретельно зважити потенційні переваги та ризики, а також ретельно моніторувати стан пацієнтів щодо будь-яких симптомів болю, болісності або слабкості у м’язах, особливо протягом початкових місяців терапії та протягом будь-якого з періодів титрування дози у напрямку підвищення будь-якого з препаратів. Слід розглянути можливість застосування аторвастатину в низьких початкових та підтримувальних дозах при одночасному прийомі з вищезазначеними лікарськими препаратами (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ ). У таких ситуаціях може розглядатися можливість періодичного визначення КФК, але немає гарантії, що такий моніторинг допоможе запобігти випадкам тяжкої міопатії.

Повідомлялося про випадки міопатії, у тому числі рабдоміолізу, при одночасному застосуванні аторвастатину з колхіцином, тому аторвастатин з колхіцином слід призначати пацієнтам з обережністю (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).

Терапію аторвастатином слід тимчасово або повністю припинити у будь-якого пацієнта з гострим, серйозним станом, що вказує на розвиток міопатії, або за наявності фактора ризику розвитку ниркової недостатності внаслідок рабдоміолізу (наприклад тяжка гостра інфекція, артеріальна гіпотензія, хірургічна операція, травма, тяжкі метаболічні, ендокринні та електролітні розлади, а також неконтрольовані судоми).

До початку лікування. Аторвастатин слід з обережністю призначати пацієнтам зі схильністю до розвитку рабдоміолізу. До початку лікування статинами у пацієнтів, схильних до розвитку рабдоміолізу, слід визначати рівень КФК при:

– порушенні функції нирок;

– гіпофункції щитовидної залози;

– спадкових розладах з боку м’язової системи у родинному чи особистому анамнезі;

– перенесених у минулому випадках токсичного впливу статинів або фібратів на м’язи;

– перенесених у минулому захворюваннях печінки та/або вживанні великої кількості алкоголю.

Для пацієнтів літнього віку (понад 70 років) необхідність проведення означених заходів слід оцінювати з урахуванням наявності інших факторів схильності до розвитку рабдоміолізу.

Підвищення рівня препарату у плазмі крові можливе, зокрема, у разі взаємодії та застосування у особливих популяцій пацієнтів, у тому числі у пацієнтів зі спадковими хворобами.

У таких випадках рекомендовано оцінювати співвідношення ризиків та можливої користі від лікування та проводити клінічний моніторинг стану пацієнтів. Якщо до початку лікування рівень КФК значно підвищений (перевищує ВМН більше ніж у 5 разів), лікування розпочинати не слід.

Вимірювання рівня КФК. Рівень КФК не слід визначати після інтенсивних фізичних навантажень або за наявності будь-яких можливих альтернативних причин підвищення рівня КФК, оскільки це може ускладнити інтерпретацію результатів. Якщо на початковому рівні спостерігається значне підвищення рівня КФК (перевищення ВМН більше ніж у 5 разів), то через 5–7 днів необхідно провести повторне визначення для підтвердження результату.

Під час лікування. Пацієнти повинні знати про необхідність негайно повідомляти про розвиток болю у м’язах, судом чи слабкості, особливо коли вони супроводжуються нездужанням або гарячкою.

У разі появи цих симптомів під час лікування аторвастатином необхідно визначити рівень КФК у цього пацієнта. Якщо рівень КФК значно підвищений (перевищує ВМН більше ніж у 5 разів), лікування слід припинити.

Доцільність припинення лікування слід також розглянути, якщо підвищення рівня КФК не сягає п’ятикратного перевищення ВМН, але симптоми з боку м’язів мають тяжкий характер та щоденно стають причиною неприємних відчуттів.

Після зникнення симптомів та нормалізації рівня КФК можна розглянути можливість відновлення лікування аторвастатином або початку лікування альтернативним статином за умови застосування мінімальної можливої дози препарату та ретельного спостереження за станом здоров’я пацієнта.

Лікування аторвастатином необхідно припинити, якщо спостерігається клінічно значуще підвищення рівня КФК (перевищення ВМН більше ніж у 10 разів) або у разі встановлення діагнозу рабдоміолізу (або підозри на розвиток рабдоміолізу).

Одночасне застосування з іншими лікарськими препаратами. Ризик розвитку рабдоміолізу підвищується при одночасному застосуванні аторвастатину з деякими лікарськими препаратами, що можуть підвищити концентрацію аторвастатину у плазмі крові. Прикладами таких препаратів можуть буи потужні інгібітори CYP 3A4 або транспортних білків: циклоспорин, телітроміцин, кларитроміцин, делавірдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, ітраконазол, посаконазол та інгібітори протеаз ВІЛ, у тому числі ритонавір, лопінавір, атазанавір, індинавір, дарунавір, типранавір/ритонавір. При одночасному застосуванні з гемфіброзилом та іншими похідними фіброєвої кислоти, противірусними засобами для лікування вірусного гепатиту С (боцепревір, телапревір, елбасвір/гразопревір), еритроміцином, ніацином та езетимібом також зростає ризик виникнення міопатій. Якщо можливо, слід застосовувати інші лікарські препарати (що не взаємодіють з аторвастатином) замість вищезазначених.

Якщо необхідно проводити одночасне лікування аторвастатином та вищенаведеними препаратами, слід ретельно зважити співвідношення користь/ризики від одночасного лікування. Якщо пацієнти приймають лікарські препарати, що підвищують концентрацію аторвастатину у плазмі крові, рекомендується знижувати дозу аторвастатину до мінімальної. Крім того, у разі застосування потужних інгібіторів CYP 3A4 слід розглянути можливість застосування аторвастатину у нижчій початковій дозі. Також рекомендується проводити належний клінічний моніторинг стану здоров’я цих пацієнтів.

Не рекомендується одночасно застосовувати аторвастатин та фузидову кислоту у лікарській формі системної дії та впродовж 7 днів після припинення терапії фузидовою кислотою. Пацієнтам, у яких є нагальна потреба у застосуванні фузидової кислоти у лікарській формі системної дії, рекомендовано припиняти терапію статинами на весь період лікування. Повідомлялося про рабдоміоліз, в тому числі з летальним кінцем, у пацієнтів, які одночасно отримували фузидову кислоту і статини. Пацієнтам слід негайно звернутися до лікаря при появі таких симптомів, як м’язова слабкість, біль та чутливість.

Терапію статинами можна відновити через 7 днів після застосування останньої дози фузидової кислоти.

В окремих випадках, коли є потреба тривалого застосування фузидової кислоти у лікарській формі системної дії, наприклад для лікування тяжких інфекцій, можливість одночасного прийому аторвастатину та фузидової кислоти слід розглядати індивідуально для кожного пацієнта, і таке лікування вимагає ретельного медичного спостереження.

Порушення функції печінки. Було показано, що терапія статинами, як і деякими іншими гіполіпідемічними терапевтичними засобами, пов’язана з відхиленням від норми біохімічних показників функції печінки.

Перед тим як розпочинати терапію аторвастатином, рекомендується отримати результати аналізів показників ферментів печінки та проводити дослідження повторно у разі клінічної потреби.

Якщо виникають будь-які симптоми ураження печінки, слід визначити стан її функції. Пацієнти, у яких спостерігається підвищення рівнів трансаміназ, повинні перебувати під наглядом лікаря аж до нормалізації показників. У разі зростання рівня трансаміназ більше ніж у 3 рази порівняно з ВМН рекомендується зниження дози або припинення прийому аторвастатину.

Надходили повідомлення про випадки летальної та нелетальної печінкової недостатності у пацієнтів, які приймали препарати групи статинів, у тому числі аторвастатин. У разі серйозного ураження печінки з клінічними симптомами та/або гіпербілірубінемією або жовтяницею під час застосування аторвастатину слід негайно припинити лікування. Якщо не визначено альтернативної етіології, не можна повторно розпочинати лікування аторвастатином.

Аторвастатин слід з обережністю призначати пацієнтам, які вживають алкоголь у значній кількості та/або мають в анамнезі захворювання печінки. Аторвастатин протипоказаний при активному захворюванні печінки або стійкому підвищенні рівнів печінкових трансаміназ невідомої етіології (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ та ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ).

Ендокринна функція. Повідомлялося про підвищення рівня HbA1c та концентрації глюкози у плазмі крові натще при застосуванні інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, у тому числі аторвастатину.

Статини перешкоджають синтезу ХС та теоретично можуть послаблювати секрецію наднирковозалозних та/або гонадних стероїдів. Клінічні дослідження показали, що аторвастатин не знижує базальну концентрацію кортизолу у плазмі крові та не пошкоджує резерву надниркових залоз. Вплив статинів на запліднювальну здатність сперми не досліджувався у достатньої кількості пацієнтів. Невідомо, яким чином препарат впливає, та й чи взагалі впливає на систему «статеві залози — гіпофіз — гіпоталамус» у жінок у передменопаузальний період. Слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні препарату групи статинів із лікарськими препаратами, які можуть знижувати рівні або активність ендогенних стероїдних гормонів, такими як кетоконазол, спіронолактон та циметидин.

Застосування у пацієнтів, які нещодавно перенесли інсульт або транзиторну ішемічну атаку. У ретроспективному аналізі підтипів інсульту у пацієнтів без ІХС, які нещодавно перенесли інсульт або транзиторну ішемічну атаку, спостерігалась підвищена частота виникнення геморагічного інсульту при початковому прийомі аторвастатину 80 мг порівняно з плацебо. Зокрема, помічено особливо підвищений ризик у пацієнтів, які перенесли геморагічний інсульт або лакунарний інфаркт на момент їх включення у дослідження. Для цих пацієнтів баланс користі/ризику застосування аторвастатину 80 мг непевний, і перед початком лікування слід ретельно оцінити потенційний ризик виникнення геморагічного інсульту.

Інтерстиціальна хвороба легень. Під час лікування деякими статинами (особливо під час тривалого лікування) були описані виняткові випадки розвитку інтерстиціальної хвороби легень. До проявів цієї хвороби можна віднести задишку, непродуктивний кашель та загальне погіршення самопочуття (стомлюваність, зменшення маси тіла і лихоманка). У разі виникнення підозри на інтерстиціальну хворобу легень слід припинити лікування статинами.

Цукровий діабет. Існують докази того, що статини як клас підвищують рівень глюкози в крові, а у деяких пацієнтів з високим ризиком розвитку цукрового діабету можуть призвести до гіперглікемії, що вимагатиме лікування.

Однак цей ризик не має бути причиною для припинення лікування статинами, оскільки зниження судинного ризику при застосуванні статинів переважає такий ризик. Пацієнти групи ризику (рівень глюкози натще — 5,6–6,9 ммоль/л, індекс маси тіла >30 кг/м2, підвищення рівня ТГ, АГ) потребують як клінічного, так і біохімічного моніторингу.

Обмеження застосування. Аторвастатин не досліджували за умов, коли основним відхиленням від норми з боку ліпопротеїнів є підвищення рівня хіломікронів (типи I та V за класифікацією Фредріксона).

Застосування у період вагітності чи годування грудьми

Жінки репродуктивного віку. Жінкам репродуктивного віку слід використовувати надійні методи контрацепції під час лікування (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).

Вагітність. Аторвастатин протипоказаний вагітним та жінкам, які можуть завагітніти. Безпека застосування аторвастатину вагітними не встановлена. Статини можуть завдавати шкоди плоду при застосуванні у вагітних. Дослідження на тваринах продемонструвало наявність ембріотоксичності. Аторвастатин можна застосовувати у жінок репродуктивного віку, тільки якщо імовірність вагітності дуже низька і вони були проінформовані про фактори ризику. Якщо жінка завагітніла у період лікування аторвастатином, слід негайно припинити прийом препарату та повторно проконсультувати пацієнтку стосовно факторів ризику для плода та відсутності відомої клінічної користі від продовження прийому препарату у період вагітності.

При нормальному перебігу вагітності рівні ХС та ТГ у сироватці крові підвищуються. При лікуванні аторвастатином у вагітної можуть знизитися фетальні рівні мевалонату, який є попередником біосинтезу ХС. Прийом гіполіпідемічних лікарських засобів у період вагітності не матиме корисного ефекту, оскільки ХС та його похідні необхідні для нормального розвитку плода. Атеросклероз — це хронічний процес, а отже, перерва у прийомі гіполіпідемічних препаратів у період вагітності не повинна мати значного впливу на результати довгострокового лікування первинної гіперхолестеринемії. Тому аторвастатин не слід застосовувати вагітним, жінкам, які планують вагітність або підозрюють вагітність. Лікування аторвастатином слід призупинити на період вагітності або до часу, поки не буде виключена вагітність (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).

Адекватних та добре контрольованих досліджень застосування аторвастатину у період вагітності не проводилося. Надходили рідкісні повідомлення про вроджені аномалії внаслідок внутрішньоутробного впливу статинів.

Період годування грудьми. Невідомо, чи проникає аторвастатин у грудне молоко, однак відомо, що невелика кількість іншого лікарського препарату цього класу проникає у грудне молоко. Оскільки статини здатні спричинити серйозні небажані реакції у немовлят, які перебувають на грудному годуванні, жінкам, які потребують лікування аторвастатином, не слід годувати грудьми немовлят (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).

Фертильність. У дослідженнях на тваринах не виявлено впливу аторвастатину на фертильність у самців або самиць.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами чи роботі з іншими механізмами. Аторвастатин впливає незначним чином на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами чи роботі з іншими механізмами.

Діти. Призначення лікарського засобу дітям має здійснювати лише спеціаліст. Існують дані щодо безпеки та ефективності препарату для пацієнтів віком 10–17 років з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією у хлопчиків-підлітків, а також у дівчат після початку менструацій. Пацієнти, які отримували лікування препаратом, мали профіль небажаних реакцій, загалом подібний до такого у пацієнтів, які отримували плацебо. Інфекційні захворювання були тими небажаними явищами, які найчастіше спостерігалися в обох групах незалежно від оцінки причинно-наслідкового зв’язку. Рекомендована початкова доза в цій групі становить 10 мг аторвастатину на добу. У цій групі пацієнтів не досліджувалися дози препарату вище 20 мг. У цьому дослідженні не виявлено значущого впливу препарату на ріст або статеве дозрівання хлопців, або на тривалість менструального циклу у дівчат (див. ПОБІЧНІ РЕАКЦІЇ, ЗАСТОСУВАННЯ). Дівчат-підлітків слід проконсультувати щодо прийнятних методів контрацепції протягом періоду лікування препаратом (див. Застосування у період вагітності чи годування грудьми).

Досліджень застосування препарату Аторвастатин-Тева у пацієнтів віком до 10 років не проводилося.

Клінічна ефективність препарату у дозах до 80 мг/добу протягом 1 року була оцінена у дослідженні у пацієнтів з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією, до якого було включено 8 пацієнтів дитячого віку (див. Гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами

ризик розвитку міопатії під час лікування статинами підвищується у разі одночасного застосування похідних фіброєвої кислоти, ліпідо-модифікуючих доз ніацину, циклоспорину або потужних інгібіторів CYP 3A4 (наприклад кларитроміцину, інгібіторів протеази ВІЛ та ітраконазолу) (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ та ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ).

Потужні інгібітори CYP 3A4. Аторвастатин метаболізується цитохромом P450 3A4 і є субстратом для печінкових транспортерів, транспортного поліпептиду органічних аніонів 1B1 (OATP1B1) і 1B3 (OATP1B3). Метаболіти аторвастатину є субстратами OATP1B1. Аторвастатин також ідентифіковано як субстрат протеїну множинної медикаментозної резистентності 1 (MDR1) і протеїну резистентності раку молочної залози (BCRP), що може обмежувати абсорбцію у кишечнику і біліарний кліренс аторвастатину.

Одночасне застосування препарату Аторвастатин-Тева з потужними інгібіторами CYP 3A4 або транспортних білків може призвести до підвищення концентрацій аторвастатину у плазмі крові (див. табл. 1 та детальну інформацію, наведену нижче) та підвищення ризику розвитку міопатії. Цей ризик може також підвищуватися при одночасному застосуванні аторвастатину з іншими лікарськими засобами, які можуть спричиняти міопатію, такі як похідні фіброєвої кислоти та езетиміб (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ). Ступінь взаємодії та підсилення дії залежать від мінливості впливу на CYP 3A4. Слід за можливістю уникати одночасного застосування з потужними інгібіторами CYP 3A4 (наприклад з циклоспорином, телітроміцином, кларитроміцином, делавірдином, стирипентолом, кетоконазолом, вориконазолом, ітраконазолом, посаконазолом, деякими противірусними засобами для лікування гепатиту С (наприклад елбасвір/гразопревір) та інгібіторами протеаз ВІЛ, у тому числі ритонавіром, лопінавіром, атазанавіром, індинавіром, дарунавіром). Якщо неможливо уникнути одночасного застосування цих препаратів з аторвастатином, необхідно розглянути можливість застосування нижчої початкової та максимальної доз аторвастатину. Також рекомендується проводити належний клінічний моніторинг стану пацієнта (див. табл. 1).

Помірні інгібітори CYP 3A4 (наприклад еритроміцин, дилтіазем, верапаміл та флуконазол) можуть підвищувати концентрацію аторвастатину у плазмі крові (див. табл. 1). Одночасне застосування еритроміцину та статинів супроводжується підвищенням ризику розвитку міопатії. Дослідження взаємодії лікарських препаратів для оцінки впливу аміодарону або верапамілу на аторвастатин не проводилися. Відомо, що аміодарон та верапаміл пригнічують активність CYP 3A4, а отже, одночасне застосування цих препаратів з аторвастатином може призвести до збільшення експозиції аторвастатину. Таким чином, при одночасному застосуванні аторвастатину та цих помірних інгібіторів CYP 3A4 слід розглянути можливість призначення нижчих максимальних доз аторвастатину. Також рекомендовано проводити клінічний моніторинг стану пацієнта. Після початку лікування інгібітором або після корекції його дози рекомендовано проводити клінічний моніторинг стану пацієнта.

Грейпфрутовий сік містить один або більше компонентів, що інгібують CYP 3A4 та можуть підвищувати концентрації аторвастатину у плазмі крові, особливо при надмірному споживанні грейпфрутового соку (більше 1,2 л/добу).

Кларитроміцин. Значення AUC аторвастатину значно підвищувалося при одночасному застосуванні препарату Аторвастатин-Тева у дозі 80 мг та кларитроміцину (500 мг двічі на добу) порівняно із застосуванням тільки препарату Аторвастатин-Тева (див. ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ). Отже, пацієнтам, які приймають кларитроміцин, слід з обережністю застосовувати Аторвастатин-Тева у дозі вище 20 мг (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ та ЗАСТОСУВАННЯ).

Комбінація інгібіторів протеаз. Значення AUC аторвастатину значно підвищувалось при одночасному застосуванні препарату Аторвастатин-Тева з декількома комбінаціями інгібіторів протеази ВІЛ, а також з інгібітором протеази вірусу гепатиту С телапревіром порівняно із застосуванням тільки препарату Аторвастатин-Тева (див. ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ). Тому для пацієнтів, які приймають інгібітор протеази ВІЛ типранавір + ритонавір або інгібітор протеази вірусу гепатиту C телапревір, слід уникати одночасного застосування препарату Аторвастатин-Тева. Препарат з обережністю призначати пацієнтам, які приймають інгібітор протеази ВІЛ лопінавір + ритонавір, та застосовувати у найнижчій необхідній дозі. Для пацієнтів, які приймають інгібітори протеази ВІЛ саквінавір + ритонавір, дарунавір + ритонавір, фосампренавір або фосампренавір + ритонавір, доза препарату Аторвастатин-Тева не повинна перевищувати 20 мг, і ці препарати потрібно застосовувати з обережністю (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ та ЗАСТОСУВАННЯ). Для пацієнтів, які приймають інгібітор протеази ВІЛ нелфінавір або інгібітор протеази вірусу гепатиту С боцепревір, доза препарату Аторвастатин-Тева не повинна перевищувати 40 мг, також рекомендується проведення ретельного клінічного моніторингу стану пацієнтів.

Ітраконазол. Значення AUC аторвастатину значно підвищувалось при одночасному застосуванні препарату Аторвастатин-Тева у дозі 40 мг та ітраконазолу у дозі 200 мг (див. ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ). Отже, пацієнтам, які приймають ітраконазол, слід дотримуватися обережності, якщо доза препарату Аторвастатин-Тева перевищує 20 мг (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ та ЗАСТОСУВАННЯ).

Циклоспорин. Аторвастатин та його метаболіти є субстратами транспортера OATP1B1. Інгібітори OATP1B1 (наприклад циклоспорин) можуть підвищувати біодоступність аторвастатину. Значення AUC аторвастатину значно підвищувалось при одночасному застосуванні препарату Аторвастатин-Тева у дозі 10 мг та циклоспорину у дозі 5,2 мг/кг/добу порівняно із застосуванням тільки препарату Аторвастатин-Тева (див. ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ). Слід уникати одночасного застосування препарату Аторвастатин-Тева та циклоспорину (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).

Медичні рекомендації щодо застосування лікарських препаратів, що взаємодіють, підсумовано у табл. 3 (див. також ЗАСТОСУВАННЯ, ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ, ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ).

Таблиця 3

Взаємодії лікарських засобів, пов’язані з підвищеним ризиком розвитку міопатії/рабдоміолізу

Препарати, що взаємодіють Медичні рекомендації щодо застосування
Циклоспорин, інгібітори протеази ВІЛ (типранавір + ритонавір), інгібітор протеази вірусу гепатиту С (телапревір) Уникати застосування аторвастатину
Інгібітор протеази ВІЛ (лопінавір + ритонавір) Застосовувати з обережністю та у найнижчий необхідній дозі
Кларитроміцин, ітраконазол,

інгібітори протеази ВІЛ (саквінавір + ритонавір*, дарунавір + ритонавір, фосампренавір, фосампренавір + ритонавір)

Не перевищувати дозу 20 мг аторвастатину на добу
Інгібітор протеази ВІЛ (нелфінавір)

Інгібітор протеази вірусу гепатиту С (боцепревір)

Не перевищувати дозу 40 мг аторвастатину на добу

*Застосовувати з обережністю та в найнижчій необхідній дозі.

Гемфіброзил. У зв’язку з підвищеним ризиком розвитку міопатії/рабдоміолізу при одночасному прийомі інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази з гемфіброзилом слід уникати одночасного застосування препарату Аторвастатин-Тева з гемфіброзилом (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).

Інші фібрати. Монотерапія фібратами у деяких випадках була пов’язана з порушеннями з боку м’язів, у тому числі з рабдоміолізом. Ризик розвитку цих подій здатний підвищуватися при одночасному застосуванні похідних фіброєвої кислоти та аторвастатину. Оскільки відомо, що ризик розвитку міопатії під час лікування інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази підвищується при одночасному прийомі інших фібратів, Аторвастатин-Тева слід застосовувати з обережністю одночасно з іншими фібратами (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ). Якщо неможливо уникнути поєднаного застосування, слід застосовувати найнижчу для досягнення терапевтичної мети дозу аторвастатину, а для пацієнтів встановити належний моніторинг.

Ніацин. Ризик виникнення побічних явищ з боку скелетних м’язів підвищується при застосуванні препарату у комбінації з ніацином, а отже, за таких умов слід розглянути можливість зниження дози препарату Аторвастатин-Тева (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).

Рифампін або інші індуктори цитохрому P450 3A4. Одночасне застосування препарату з індукторами цитохрому P450 3A4 (наприклад ефавіренз, рифампін, препарати звіробою) може призводити до нестійкого зниження концентрації аторвастатину у плазмі крові. У зв’язку з механізмом подвійної взаємодії рифампіну (індукція цитохрому Р450 3А та інгібування транспортера захоплення OATP1B1 гепатоцитів) рекомендується одночасне застосування препарату Аторвастатин-Тева з рифампіном, оскільки встановлено, що відстрочене застосування препарату після введення рифампіну пов’язане зі значним зниженням концентрацій аторвастатину у плазмі крові. Однак вплив рифампіну на концентрацію аторвастатину в гепатоцитах невідомий, і у разі, якщо неможливо уникнути поєднаного застосування цих лікарських засобів, слід ретельно контролювати їх ефективність для пацієнтів.

Дилтіазему гідрохлорид. Одночасний прийом аторвастатину (40 мг) та дилтіазему (240 мг) супроводжується підвищенням концентрації аторвастатину у плазмі крові.

Циметидин. У результаті проведених досліджень ознак взаємодії аторвастатину та циметидину не виявлено.

Антациди. Одночасний пероральний прийом аторвастатину та суспензії антацидного препарату, що містить магнію та алюмінію гідроксид, супроводжується зниженням концентрації аторвастатину у плазмі крові приблизно на 35%. При цьому гіполіпідемічна дія аторвастатину не змінювалася.

Колестипол. Концентрація аторвастатину у плазмі крові була нижчою (приблизно на 25%) при одночасному прийомі аторвастатину та колестиполу. При цьому гіполіпідемічна дія комбінації аторвастатину та колестиполу перевищувала ефект, який досягається при прийомі кожного з цих препаратів окремо.

Азитроміцин. Одночасне застосування аторвастатину (10 мг 1 раз на добу) та азитроміцину (500 мг 1 раз на добу) не супроводжувалося змінами концентрації аторвастатину у плазмі крові.

Інгібітори транспортних білків. Інгібітори транспортних білків (наприклад циклоспорин) здатні підвищувати рівень системної експозиції аторвастатину (див. табл. 1). Вплив пригнічення накопичувальних транспортних білків на концентрацію аторвастатину в клітинах печінки невідомий. Якщо уникнути одночасного призначення цих препаратів неможливо, рекомендовано зниження дози та проведення клінічного моніторингу ефективності аторвастатину (див. табл. 1).

Езетиміб. Застосування езетимібу як монотерапії пов’язують із розвитком явищ з боку м’язової системи, у тому числі рабдоміолізу. Таким чином, при одночасному застосуванні езетимібу та аторвастатину ризик розвитку цих явищ підвищується. Рекомендовано проводити належний клінічний моніторинг стану таких пацієнтів.

Фузидова кислота. Дослідження взаємодії аторвастатину та фузидової кислоти не проводились. Як і у разі з іншими статинами, у постмаркетинговий період при одночасному прийомі аторвастатину та фузидової кислоти спостерігалися явища з боку м’язової системи (у тому числі рабдоміоліз). Механізм цієї взаємодії залишається невідомим. Одержані повідомлення щодо виникнення рабдоміолізу (включаючи декілька летальних випадків) у пацієнтів, які застосовували цю комбінацію. Якщо терапія фузидовою кислотою у лікарській формі системної дії є вкрай необхідною, лікування аторвастатином необхідно припинити протягом усього періоду лікування фузидовою кислотою. Пацієнти потребують пильного спостереження.

Дигоксин. При одночасному застосуванні багаторазових доз препарату Аторвастатин-Тева та дигоксину рівноважні концентрації дигоксину у плазмі крові підвищуються приблизно на 20%. Слід належним чином контролювати стан пацієнтів, які приймають дигоксин.

Пероральні контрацептиви. Одночасне застосування препарату Аторвастатин-Тева з пероральними контрацептивами підвищувало значення AUC норетистерону та етинілестрадіолу (див. ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ). Це слід брати до уваги при виборі перорального контрацептиву для жінки, яка приймає Аторвастатин-Тева.

Варфарин. Аторвастатин-Тева не чинив клінічно значущої дії на протромбіновий час у пацієнтів, які проходили довготривале лікування варфарином. У клінічному дослідженні у пацієнтів, які отримували постійну терапію варфарином, одночасне застосування аторвастатину в дозі 80 мг/добу з варфарином призвело до невеликого зменшення протромбінового часу приблизно на 1,7 с протягом перших 4 днів прийому лікарського засобу; це значення повернулося до норми через 15 днів лікування аторвастатином. Хоча повідомляли лише про дуже рідкісні випадки виникнення клінічно значущих антикоагулянтних взаємодій, перед початком терапії аторвастатином у пацієнтів, що застосовують кумаринові антикоагулянти, та досить часто на початку терапії потрібно визначити протромбіновий час з метою уникнення значущих змін протромбінового часу. Документально підтверджено, що після стабілізації протромбіновий час можна контролювати з інтервалами, як зазвичай рекомендують для пацієнтів, які застосовують кумаринові антикоагулянти. Якщо доза аторвастатину змінюється або припиняється застосування, цю процедуру слід повторити. Терапія аторвастатином не пов’язана з кровотечею або зі змінами протромбінового часу у пацієнтів, які не приймають антикоагулянти.

Колхіцин. При одночасному застосуванні аторвастатину з колхіцином повідомлялося про випадки міопатії, у тому числі рабдоміолізу, тому слід з обережністю призначати аторвастатин з колхіцином.

Інші лікарські засоби. Клінічні дослідження показали, що одночасне застосування аторвастатину і гіпотензивних препаратів та його застосування в ході естрогензамісної терапії не супроводжувалось клінічно значущими побічними ефектами. Досліджень взаємодії з іншими препаратами не проводилось.

Передозування

специфічного лікування при передозуванні аторвастатину немає. У разі передозування пацієнта слід лікувати симптоматично і за необхідності застосовувати підтримувальні заходи. Необхідно провести аналіз функції печінки та контролювати рівень КФК у плазмі крові. У зв’язку з високим ступенем зв’язування препарату з білками плазми крові не слід очікувати значного підсилення кліренсу аторвастатину за допомогою гемодіалізу.

Умови зберігання

у недоступному для дітей місці при температурі не вище 30 °С.

Діагнози, при яких застосовують АТОРВАСТАТИН-ТЕВА

Дата додавання: 08.07.2020 р.
© Компендиум 2019

Інструкція

Ціни на АТОРВАСТАТИН-ТЕВА в містах України

Вінниця 188.39 грн./уп.

«АПТЕКА БАМ» Вінниця, шосе Хмельницьке, 108А, тел.: +380981858361171.99 грн./уп.

Дніпро 183.78 грн./уп.

«БАЖАЄМО ЗДОРОВ'Я» Дніпро, вул. Артековська, 19, тел.: +380673347350173.90 грн./уп.

Житомир 185.19 грн./уп.

«БАЖАЄМО ЗДОРОВ'Я» Житомир, пл. Перемоги, 13А, тел.: +380632088337169.95 грн./уп.

Запоріжжя 183.8 грн./уп.

«1 СОЦІАЛЬНА АПТЕКА» Запоріжжя, вул. Запорізького Козацтва, 27, тел.: +380632011838179.33 грн./уп.

Івано-Франківск 189.89 грн./уп.

«АПТЕКА БАМ» Івано-Франківськ, вул. Галицька, 80Б, тел.: +380673124744174.99 грн./уп.

Київ 187.27 грн./уп.

«АПТЕКА БАМ» Київ, вул. Героїв Дніпра, 35, тел.: +380677078245173.99 грн./уп.

Кропивницький 186.25 грн./уп.

«БАЖАЄМО ЗДОРОВ'Я» Кропивницький, перехр. Героїв України / Жадова Генерала, 24/27182.95 грн./уп.

Луцьк 192.26 грн./уп.

«АПТЕКА БАМ» Луцьк, просп. Відродження, 26А, тел.: +380676532022174.99 грн./уп.

Львів 193.65 грн./уп.

«АПТЕКА БАМ» Львів, вул. Городоцька, 82, тел.: +380981625305164.99 грн./уп.

Миколаїв 192.84 грн./уп.

«БАЖАЄМО ЗДОРОВ'Я» Миколаїв, просп. Богоявленський, 21/5, тел.: +380630345903180.97 грн./уп.

Одеса 189.37 грн./уп.

«БАЖАЄМО ЗДОРОВ'Я» Одеса, вул. Сегедська, 14, тел.: +380487481103172.95 грн./уп.

Полтава 179.81 грн./уп.

«АПТЕКИ УКРАЇНИ» Полтава, вул. Гончара Олеся, 27А, тел.: +380953430707133.90 грн./уп.

Рівне 195.38 грн./уп.

«БАЖАЄМО ЗДОРОВ'Я» Рівне, вул. Соборна, 135, тел.: +380445486670175.95 грн./уп.

Суми 182.12 грн./уп.

«БАЖАЄМО ЗДОРОВ'Я» Суми, просп. Курський, 105, тел.: +380542774403174.90 грн./уп.

Тернопіль 187.41 грн./уп.

«АПТЕКА БАМ» Тернопіль, вул. Київська, 18, тел.: +380674292865175.50 грн./уп.

Ужгород 195.11 грн./уп.

«1 СОЦІАЛЬНА АПТЕКА» Ужгород, вул. Минайська, 29А, тел.: +380633431752179.33 грн./уп.

Харків 186.33 грн./уп.

«БАЖАЄМО ЗДОРОВ'Я» Харків, просп. Ювілейний, 89, тел.: +380630346066167.95 грн./уп.

Херсон 198.4 грн./уп.

«АПТЕКА ТВОГО МІСТА» Херсон, просп. Ушакова, 79, тел.: +380634168034198.40 грн./уп.

Хмельницький 189.71 грн./уп.

«ПОДОРОЖНИК» Хмельницький, вул. Панаса Мирного, 28/4, тел.: +380674210896177.99 грн./уп.

Чернігів 181.84 грн./уп.

«БАЖАЄМО ЗДОРОВ'Я» Чернігів, просп. Мира, 193, тел.: +380462253352174.95 грн./уп.

Чернівці 189.33 грн./уп.

«ПОДОРОЖНИК» Чернівці, просп. Незалежності, 91, тел.: +380676944731175.50 грн./уп.

geoapteka.ua
На нашому сайті застосовуються файли cookies для більшої зручності використання та покращенняя роботи сайту. Продовжуючи, ви погоджуєтесь з застосуванням cookies.
Developed by Maxim Levchenko