ФЛУКОНАЗОЛ-ТЕВА (FLUCONAZOLE-TEVA)

Состав и форма выпуска

капсули тверді 50 мг блістер у коробці, № 10Ціни в аптеках
Флуконазол
50 мг
№ UA/16524/01/01 від 22.12.2017 до 22.12.2022
B За рецептом
капсули тверді 100 мг блістер у коробці, № 10Ціни в аптеках
Флуконазол
100 мг
№ UA/16524/01/02 від 22.12.2017 до 22.12.2022
B За рецептом
капсули тверді 150 мг блістер у коробці, № 1Ціни в аптеках
Флуконазол
150 мг
№ UA/16524/01/03 від 22.12.2017 до 22.12.2022
B

Фармакологічні властивості

фармакодинаміка. Механізм дії. Флуконазол — протигрибковий препарат, який належить до класу тріазолів. Його первинним механізмом дії є інгібування грибкового 14-α-ланостерол-деметилювання, опосередкованого цитохромом Р450, що є невід’ємним етапом біосинтезу грибкового ергостеролу. Акумулювання 14-α-метил-стеролів корелює з подальшою втратою ергостеролу мембраною грибкової клітини та може відповідати за протигрибкову дію флуконазолу. Флуконазол є більш селективним до грибкових ферментів цитохрому Р450, ніж до різних систем ферментів цитохрому Р450 ссавців.

Застосування флуконазолу у дозі 50 мг/добу протягом 28 днів не впливало на рівень концентрації тестостерону у плазмі крові у чоловіків або на рівень концентрації ендогенних стероїдів у жінок репродуктивного віку. Флуконазол у дозах 200–400 мг/добу не спричиняв клінічно значущої дії на рівень ендогенних стероїдів або на відповідь на стимуляцію АКТГ у здорових добровольців чоловічої статі.

Дослідження взаємодії з антипірином продемонстрували, що застосування 50 мг флуконазолу разово або багаторазово не впливає на метаболізм антипірину.

Чутливість in vitro. Іn vitro флуконазол демонструє протигрибкову дію стосовно більшості клінічно поширених видів Candida (включаючи C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata демонструє широкий діапазон чутливості, тоді як C. krusei є резистентною до флуконазолу.

Флуконазол in vitro також виявляє активність проти Cryptococcus neoformans та Cryptococcus gattii так само, як і проти ендемічних грибкових форм Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum та Paracoccidioides brasiliensis.

Співвідношення фармакодинаміка/фармакокінетика. Під час досліджень на тваринах була виявлена кореляція між показниками мінімальної інгібуючої концентрації (МІК) та ефективністю дії на експериментальну модель мікозу, спричинену видом Candida. Під час клінічних досліджень виявлено майже 1:1 лінійне співвідношення між AUC та дозою флуконазолу. Наявний також прямий, але недостатній зв’язок між AUC або дозою та позитивною клінічною відповіддю на лікування орального кандидозу та меншою мірою — кандидемії. Також лікування є менш ефективним у разі інфекцій, спричинених штамами з вищою МІК флуконазолу.

Механізм резистентності. Вид Candida має ряд механізмів резистентності до азольних протигрибкових препаратів. Грибкові штами, які розвинули один або більше цих механізмів резистентності, відомі як такі, що характеризуються високою МІК до флуконазолу, що несприятливо впливає на ефективність in vivo та в клінічних умовах. Повідомлялося про випадки суперінфекції видами Candida, іншими, ніж C. albicans, які часто від природи є нечутливими до флуконазолу (наприклад Candida krusei). Такі випадки можуть потребувати альтернативної протигрибкової терапії.

Граничні значення (відповідно до рекомендацій Європейського комітету з досліджень чутливості до антимікробних засобів (EUCAST)). На підставі аналізів даних фармакокінетики/фармакодинаміки, чутливості in vitro та клінічної відповіді визначено граничні значення для флуконазолу щодо видів Candida. Вони розподіляються на граничні значення, не пов’язані з видом, які були визначені головним чином на підставі даних фармакокінетики/фармакодинаміки, та не залежать від розподілу на певні види за МІК, та граничні значення, пов’язані з видами, які найчастіше пов’язані з інфекціями у людей. Ці граничні значення наведені в таблиці нижче.

Протигрибковий препарат

Граничні значення, пов’язані з певним видом (S≤/R>) Граничні значення, не пов’язані з певним видомА (S≤/R>)
Candida albicans Candida glabrata Candida krusei Candida parapsilosis Candida tropicalis  
Флуконазол 2/4 ІЕ 2/4 2/4 2/4

S — чутливий, R — резистентний.

А — граничні значення, не пов’язані з певним видом, були визначені головним чином на підставі даних фармакокінетики/фармакодинаміки та не залежать від розподілу на певні види за МІК. Вони використовуються лише для організмів, які не мають специфічних граничних значень.

– — тестування на чутливість не рекомендоване, оскільки цей вид не є метою лікарської терапії.

ІЕ — доказів щодо того, чи є цей вид метою лікарської терапії, недостатньо.

Фармакокінетика. Фармакокінетичні властивості флуконазолу є подібними при в/в і пероральному застосуванні.

Абсорбція. Флуконазол добре абсорбується при пероральному застосуванні, а рівень препарату у плазмі крові і системна біодоступність перевищують 90% рівня флуконазолу у плазмі крові, що досягається при в/в введенні препарату. Одночасний прийом їжі не впливає на всмоктування препарату при його пероральному застосуванні. Пікова концентрація у плазмі крові досягається через 0,5–1,5 год після прийому препарату із Т½ з плазми крові близько 30 год. Концентрація у плазмі крові пропорційна до дози. Можна досягти сталого рівня 90% на 4–5-й день при застосуванні добової дози препарату у кілька прийомів. Рівноважна концентрація на рівні 90% досягається на 2-й день лікування при застосуванні у 1-й день навантажувальної дози, що вдвічі перевищує звичайну добову дозу.

Розподіл. Vd приблизно дорівнює загальному вмісту рідини в організмі. Зв’язування з білками плазми крові низьке (11–12%).

Флуконазол добре проникає в усі досліджувані рідини організму. Рівень флуконазолу у слині та мокротинні є подібним до концентрації препарату у плазмі крові. У хворих на грибковий менінгіт рівень флуконазолу у СМР досягає 80% концентрації у плазмі крові.

Високі концентрації флуконазолу у шкірі, що перевищують сироваткові, досягаються у роговому шарі, епідермісі, дермі та поті. Флуконазол накопичується у роговому шарі. При застосуванні дози 50 мг 1 раз на добу концентрація флуконазолу після 12 днів лікування становила 73 мкг/г, а через 7 днів після завершення лікування концентрація все ще становила 5,8 мкг/г. При застосуванні дози 150 мг 1 раз на тиждень концентрація флуконазолу у роговому шарі на 7-й день лікування становила 23,4 мкг/г; через 7 днів після застосування наступної дози концентрація все ще становила 7,1 мкг/г.

Концентрація флуконазолу в нігтях після 4 міс застосування 150 мг 1 раз на тиждень становила 4,05 мкг/г у здорових добровольців та 1,8 мкг/г у пацієнтів із захворюваннями нігтів; флуконазол визначався у зразках нігтів через 6 міс після завершення терапії.

Біотрансформація. Флуконазол метаболізується незначною мірою. При введенні дози, міченої радіоактивними ізотопами, лише 11% флуконазолу екскретується з сечею у зміненому вигляді. Флуконазол є селективним інгібітором ізоферментів CYP 2С9 та CYP 3А4, а також інгібітором ізоферменту CYP 2С19.

Виведення. Т½ флуконазолу із плазми крові становить близько 30 год. Більша частина препарату виділяється нирками, причому 80% введеної дози виявляється у сечі в незміненому стані. Кліренс флуконазолу пропорційний до кліренсу креатиніну. Циркулюючих метаболітів не виявлено.

Тривалий Т½ препарату з плазми крові дає можливість разового застосування препарату при вагінальному кандидозі, а також застосування препарату 1 раз на тиждень при інших показаннях.

Фармакокінетика при порушенні функції нирок. У пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю (швидкість клубочкової фільтрації <20 мл/хв) Т½ збільшується з 30 до 98 год, що потребує зниження дози. Флуконазол виводиться за допомогою гемодіалізу та у меншому обсязі — шляхом перитонеального діалізу. Сеанс гемодіалізу тривалістю 3 год знижує рівень флуконазолу у плазмі крові приблизно на 50%.

Фармакокінетика у дітей. Фармакокінетичні параметри у дітей були оцінені у 5 дослідженнях: 2 дослідження з разовим дозуванням, 2 — з багаторазовим та одне дослідження, в якому були задіяні недоношені новонароджені.

Після введення 2–8 мг/кг маси тіла флуконазолу дітям віком від 9 міс до 15 років був виявлений показник AUC близько 38 мкг·год/мл на 1 мг/кг дози. При багаторазовому застосуванні середній Т½ флуконазолу з плазми крові коливався у діапазоні 15–18 год, а Vd становив близько 880 мл/кг. Більш тривалий Т½ флуконазолу із плазми крові становив близько 24 год та був виявлений після введення разової дози. Цей показник є порівнянним із Т½ флуконазолу з плазми крові після в/в одноразового введення 3 мг/кг маси тіла дітям віком від 11 днів до 11 міс. Vd в цій віковій групі становив близько 950 мл/кг.

Досвід застосування флуконазолу для лікування новонароджених обмежується фармакокінетичними дослідженнями 12 недоношених дітей із терміном гестації близько 28 тиж. Середній вік дитини при введенні першої дози становив 24 год (діапазон 9–36 год), та середня маса тіла при народженні становила 0,9 кг (діапазон 0,75–1,10 кг). Максимум 5 в/в ін’єкцій флуконазолу у дозі 6 мг/кг маси тіла вводили кожні 72 год. Середній Т½ становив 74 год (44–185 год) у 1-й день, потім зменшився до 53 год (30–131 год) на 7-й день та до 47 год (27–68 год) на 13-й день. AUC (мкг·год/мл) становила 271 (173–385) у 1-й день, збільшувалася до 490 (29–734) на 7-й день, потім зменшилася до 360 (167–566) на 13-й день. Vd (мл/кг) становив 1183 (1070–1470) у 1-й день, збільшувався до 1184 (510–2130) на 7-й день та до 1328 (1040–1680) на 13-й день відповідно.

Фармакокінетика у пацієнтів літнього віку. У дослідженні, яке проводили за участю 22 пацієнтів (віком від 65 років) флуконазол застосовувався перорально у дозі 50 мг. 10 учасників одночасно застосовували діуретики. Cmax становила 1,54 мкг/мл та досягалася протягом 1,3 год після застосування флуконазолу. Середня AUC становила 76,4±20,3 мкг·год/мл. Середній Т½ — 46,2 год. Ці фармакокінетичні показники є вищими порівняно з аналогічними у здорових добровольців молодшого віку. Одночасне застосування діуретиків не чинило значного впливу на Cmax та AUC. Також кліренс креатиніну (74 мл/хв), частка флуконазолу, що екскретувалася із сечею у незміненому вигляді (0–24 год, 22%) та нирковий кліренс флуконазолу (0,124 мл/хв/кг) у пацієнтів даної вікової групи були нижчими, ніж аналогічні показники у молодших добровольців. Тому зміни фармакокінетики у пацієнтів літнього віку, очевидно, залежать від параметрів функції нирок.

Показання ФЛУКОНАЗОЛ-ТЕВА

лікування таких захворювань у дорослих, як:

– криптококовий менінгіт;

– кокцидіоїдоз;

– інвазивні кандидози;

– кандидози слизових оболонок, включаючи кандидоз ротоглотки та кандидоз стравоходу, кандидурія, хронічний кандидоз шкіри і слизових оболонок;

– хронічний атрофічний кандидоз (кандидоз, спричинений використанням зубних протезів) при неефективності місцевих стоматологічних гігієнічних засобів;

– вагінальний кандидоз (гострий або рецидивуючий), коли місцева терапія не є доречною;

– кандидозний баланіт, коли місцева терапія не є доречною;

– дерматомікози, включаючи мікоз стоп, мікоз гладенької шкіри, паховий дерматомікоз, різнобарвний лишай та кандидозні інфекції шкіри, коли показано застосовувати системну терапію;

– дерматофітний оніхомікоз, коли застосування інших лікарських засобів не є доречним.

Профілактика таких захворювань у дорослих, як:

– рецидив криптококового менінгіту у пацієнтів з високим ризиком його розвитку;

– рецидив кандидозу ротоглотки або стравоходу у пацієнтів з ВІЛ з високим ризиком його розвитку;

– зниження частоти рецидивів вагінального кандидозу (4 або більше випадків на рік);

– профілактика кандидозних інфекцій у пацієнтів із тривалою нейтропенією (наприклад пацієнтів зі злоякісними захворюваннями крові, які отримують хіміотерапію або пацієнтів при трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин).

Діти. Флуконазол можна застосовувати у дітей для лікування кандидозів слизових оболонок (кандидоз ротоглотки, кандидоз стравоходу), інвазивних кандидозів, криптококового менінгіту та профілактики кандидозних інфекцій у пацієнтів зі зниженим імунітетом. Препарат можна застосовувати як підтримувальну терапію для запобігання рецидиву криптококового менінгіту у дітей із високим ризиком його розвитку.

Терапію препаратом можна розпочинати до отримання результатів культуральних та інших лабораторних досліджень; після отримання результатів антибактеріальну терапію слід скоригувати відповідним чином.

Застосування ФЛУКОНАЗОЛ-ТЕВА

капсули слід ковтати цілими. Прийом препарату не залежить від прийому їжі.

Дозування. Дозу визначати залежно від виду та ступеня тяжкості грибкової інфекції. Лікування інфекцій, яке потребує багаторазового застосування препарату, слід продовжувати, поки клінічні параметри або лабораторні аналізи не підтвердять зникнення активності грибкової інфекції. Недостатня тривалість лікування може призвести до відновлення активного інфекційного процесу. Для більшості випадків вагінального кандидозу достатньо разового застосування препарату.

Дорослі. Криптококоз. Лікування криптококового менінгіту: навантажувальна доза становить 400 мг у 1-й день. Підтримувальна доза — 200–400 мг/добу. Тривалість лікування зазвичай становить щонайменше 6–8 тиж. При інфекціях, що загрожують життю, добову дозу можна підвищити до 800 мг.

Підтримувальна терапія для запобігання рецидиву криптококового менінгіту у пацієнтів з високим ризиком його розвитку: рекомендована доза препарату становить 200 мг/добу протягом необмеженого часу.

Кокцидіоїдоз. Рекомендована доза становить 200–400 мг/добу. Тривалість лікування становить 11–24 міс або довше залежно від стану пацієнта. Для лікування деяких форм інфекції, а особливо для лікування менінгіту, може бути доцільним застосування дози 800 мг/добу.

Інвазивні кандидози. Навантажувальна доза становить 800 мг у 1-й день. Підтримувальна доза — 400 мг/добу. Зазвичай рекомендована тривалість лікування кандидемії становить 2 тиж після перших негативних результатів культури крові та зникнення ознак і симптомів кандидемії.

Кандидоз слизових оболонок. Кандидоз ротоглотки: навантажувальна доза становить 200–400 мг у 1-й день, підтримувальна доза — 100–200 мг/добу. Тривалість лікування становить 7–21 день (до досягнення ремісії), але може бути збільшена для пацієнтів із тяжким імунодефіцитом.

Кандидоз стравоходу: навантажувальна доза становить 200–400 мг у 1-й день, підтримувальна доза — 100–200 мг/добу. Тривалість лікування становить 14–30 днів (до досягнення ремісії), але може бути підвищена для пацієнтів із тяжким імунодефіцитом.

Кандидурія: рекомендована доза становить 200–400 мг/добу протягом 7–21 днів. Для пацієнтів із тяжким імунодефіцитом тривалість лікування можна збільшити.

Хронічний атрофічний кандидоз: рекомендована доза становить 50 мг/добу протягом 14 днів.

Хронічний кандидоз шкіри та слизових оболонок: рекомендована доза становить 50–100 мг/добу. Тривалість лікування становить до 28 днів, але може бути збільшена залежно від тяжкості та виду інфекції або зниження імунітету.

Запобігання рецидиву кандидозу слизових оболонок у пацієнтів з ВІЛ, які мають високий ризик його розвитку. Кандидоз ротоглотки, кандидоз стравоходу: рекомендована доза становить 100–200 мг/добу або 200 мг 3 рази на тиждень. Тривалість лікування є необмеженою для пацієнтів із пригніченим імунітетом.

Профілактика кандидозних інфекцій у пацієнтів із тривалою нейтропенією: рекомендована доза становить 200–400 мг. Лікування слід розпочинати за кілька днів до очікуваного розвитку нейтропенії та продовжувати протягом 7 днів після підвищення кількості нейтрофілів >1000/мм3.

Генітальні кандидози. Гострий вагінальний кандидоз, кандидозний баланіт: рекомендована доза становить 150 мг разово.

Лікування та профілактика рецидивуючих вагінальних кандидозів (4 або більше випадків на рік): рекомендована доза становить 150 мг 1 раз на 3 дні. Всього слід застосувати 3 дози (1-, 4- та 7-й день). Після цього слід застосовувати підтримувальну дозу 150 мг 1 раз на тиждень протягом 6 міс.

Дерматомікози. Мікоз стоп, мікоз гладенької шкіри, паховий дерматомікоз, кандидозні інфекції шкіри: рекомендована доза становить 150 мг 1 раз на тиждень або 50 мг 1 раз на добу. Тривалість лікування становить 2–4 тиж. Лікування мікозу стоп може тривати до 6 тиж.

Різнобарвний лишай: рекомендована доза становить 300–400 мг 1 раз на тиждень протягом 1–3 тиж або 50 мг на добу протягом 2–4 тиж.

Дерматофітний оніхомікоз: рекомендована доза становить 150 мг 1 раз на тиждень. Лікування слід продовжувати, поки інфікований ніготь не буде змінений здоровим. Для відростання здорових нігтів на руках та великих пальцях ніг зазвичай необхідно 3–6 та 6–12 міс відповідно. Однак швидкість росту нігтів у пацієнтів може бути різною та залежати від віку. Після успішного лікування тривалих хронічних інфекцій форма нігтя іноді залишається зміненою.

Діти. Як і при аналогічних інфекціях у дорослих, тривалість лікування залежить від клінічної та мікологічної відповіді. Препарат застосовувати 1 раз на добу. Капсули слід ковтати цілими та приймати незалежно від прийому їжі. Не слід перевищувати максимальну добову дозу 400 мг.

Стосовно дітей із порушенням функції нирок див. дозування в розділі Порушення функції нирок. Фармакокінетика флуконазолу не досліджувалася у дітей із нирковою недостатністю.

Немовлята, діти дошкільного віку та старші діти (від 28 днів до 11 років)

Показання Дозування Рекомендація
Кандидоз слизових оболонок Початкова доза: 6 мг/кг;

підтримувальна доза: 3 мг/кг/добу

Початкову дозу можна застосовувати у 1-й день з метою швидшого досягнення рівноважної концентрації
Інвазивний кандидоз

Криптококовий менінгіт

6–12 мг/кг/добу Залежно від ступеня тяжкості захворювання
Підтримувальна терапія з метою профілактики рецидиву криптококового менінгіту у дітей з високим ризиком його розвитку 6 мг/кг/добу Залежно від ступеня тяжкості захворювання
Профілактика кандидозів у пацієнтів зі зниженим імунітетом 3–12 мг/кг/добу Залежно від вираженості та тривалості індукованої нейтропенії

Підлітки (віком 12–17 років). Залежно від маси тіла та пубертатного розвитку лікарю слід прийняти рішення стосовно того, яка доза (для дорослих або дітей) буде найбільш прийнятною для пацієнта. Клінічні дані вказують на те, що у дітей рівень кліренсу флуконазолу вищий, ніж у дорослих. Застосування доз 100; 200 та 400 мг у дорослих та доз 3; 6 та 12 мг/кг маси тіла у дітей призводить до досягнення порівняної системної експозиції.

Безпечність та ефективність при генітальному кандидозі у дітей не встановлені. У разі необхідності лікування генітального кандидозу у підлітків (віком 12–17 років) дозування повинне бути таким, як для дорослих.

Спосіб застосування. Флуконазол можна застосовувати перорально або у формі в/в інфузій, спосіб введення залежить від клінічного стану пацієнта. При переході з в/в способу на пероральний або навпаки немає необхідності змінювати щоденну дозу.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку. Дозу слід коригувати відповідно до стану функції нирок (див. Порушення функції нирок).

Порушення функції нирок. У разі застосування одноразової дози її корекції не потрібно. У пацієнтів (включаючи дітей) із порушенням функції нирок при необхідності багаторазового застосування флуконазолу початкова доза повинна становити 50–400 мг залежно від показань. Добову дозу (залежно від показань) слід розраховувати відповідно таблиці нижче.

Кліренс креатиніну, мл/хв

>50

≤50 (без діалізу)

Регулярний діаліз

Частка рекомендованої дози, %

100

50

100 після кожного сеансу діалізу

Пацієнти, які регулярно проходять діаліз, повинні отримувати 100% рекомендованої дози після кожної процедури діалізу; у дні, коли не проводиться діаліз, пацієнти повинні отримувати знижену дозу залежно від кліренсу креатиніну.

Порушення функції печінки. Пацієнтам з порушенням функції печінки флуконазол слід призначати з обережністю, оскільки дані щодо застосування цій категорії пацієнтів обмежені (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ та ПОБІЧНІ РЕАКЦІЇ).

Протипоказання

− гіперчутливість до флуконазолу, до інших азольних речовин або будь-якої з допоміжних речовин препарату;

− одночасне застосування флуконазолу з терфенадином протипоказане пацієнтам, які приймають флуконазол багаторазово у дозах 400 мг/добу або вище (на підставі результатів досліджень взаємодії при багаторазовому застосуванні);

− одночасне застосування флуконазолу з іншими лікарськими засобами, що спричиняють подовження інтервалу Q–T та метаболізуються за допомогою ферменту CYP 3А4 (наприклад цизаприду, астемізолу, пімозиду, хінідину, аміодарону та еритроміцину), див. також ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ та ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ.

Побічна дія

найчастіше (>1/10) повідомлялося про такі побічні реакції: головний біль, біль у животі, діарея, нудота, блювання, висип, підвищення рівня АлАТ, АсАТ, ЛФ у крові.

Для оцінки частоти виникнення побічних реакцій використовують таку класифікацію: дуже часто (≥1/10), часто (від ≥1/100 до <1/10), нечасто (від ≥1/1000 до <1/100), рідко (від ≥1/10 000 до <1/1000), дуже рідко (<1/10 000), частота невідома (неможливо оцінити на підставі наявних даних).

З боку кровоносної та лімфатичної системи: нечасто — анемія; рідко — агранулоцитоз, лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія.

З боку імунної системи: рідко — анафілаксія.

З боку метаболізму та харчування: нечасто — зниження апетиту; рідко — гіпертригліцеридемія, гіперхолестеринемія, гіпокаліємія.

З боку психіки: нечасто — безсоння, сонливість.

З боку нервової системи: часто — головний біль; нечасто — судоми, запаморочення, парестезії, порушення смаку; рідко — тремор.

З боку органа слуху та рівноваги: нечасто — вертиго.

З боку серця: рідко — пароксизмальна шлуночкова тахікардія за типом пірует, подовження інтервалу Q–T.

З боку ШКТ: часто — біль у черевній порожнині, діарея, нудота, блювання; нечасто — запор, диспепсія, метеоризм, сухість у роті.

З боку гепатобіліарної системи: часто — підвищення рівнів АлАТ, АсАТ, ЛФ в крові; нечасто — холестаз, жовтяниця, підвищення рівня білірубіну; рідко — печінкова недостатність, гепатоцелюлярний некроз, гепатити, гепатоцелюлярне ураження.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: часто — висип; нечасто — свербіж, медикаментозний дерматит (включаючи фіксований медикаментозний дерматит), кропив’янка, підвищене потовиділення; рідко — токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса — Джонсона, гострий генералізований екзантематозний пустульоз, ексфоліативний дерматит, ангіоневротичний набряк, набряк обличчя, алопеція.

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини: нечасто — міалгія.

Загальні порушення та реакції у місці введення: нечасто — підвищена втомлюваність, нездужання, астенія, гарячка.

Діти. Частота та характер побічних реакцій та відхилень лабораторних показників у дітей, які фіксувалися під час клінічних досліджень, крім генітального кандидозу, є порівнянними з такими у дорослих.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу є важливими. Це дозволяє проводити постійний моніторинг співвідношення користі та ризику, пов’язаних із застосуванням лікарського засобу. Медичним працівникам слід повідомляти про підозрювані побічні реакції відповідно до вимог місцевого законодавства.

Особливості застосування

дерматофітія. Відповідно до результатів дослідження флуконазолу для лікування дерматофітії у дітей флуконазол не перевищує гризеофульвін за ефективністю і загальний показник ефективності становить <20%. Тому флуконазол не слід застосовувати для лікування дерматофітії.

Криптококоз. Доказів ефективності флуконазолу для лікування криптококозу інших локалізацій (наприклад легеневого криптококозу та криптококозу шкіри) недостатньо, тому рекомендацій щодо дозового режиму для лікування таких захворювань немає.

Глибокі ендемічні мікози. Доказів ефективності флуконазолу для лікування інших форм ендемічних мікозів, таких як паракокцидіоїдомікоз, гістоплазмоз та шкірно-лімфатичний споротрихоз, недостатньо, тому рекомендацій щодо дозового режиму для лікування таких захворювань немає.

Ниркова система. Пацієнтам із порушенням функцій нирок препарат слід застосовувати з обережністю (див. ЗАСТОСУВАННЯ).

Недостатність надниркових залоз. Кетоконазол, як відомо, спричиняє недостатність надниркових залоз, і це також може стосуватися флуконазолу, хоча відмічається рідко. Недостатність надниркових залоз, пов’язана з одночасним лікуванням преднізоном, описана в розділі ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ.

Гепатобіліарна система. Пацієнтам із порушенням функцій печінки препарат слід застосовувати з обережністю. Застосування флуконазолу асоціювалося з виникненням рідкісних випадків розвитку тяжкої гепатотоксичності, включаючи летальні випадки, головним чином у пацієнтів із тяжкими основними захворюваннями. У випадках, коли розвиток гепатотоксичності асоціювався із застосуванням флуконазолу, не відзначено її явної залежності від загальної добової дози препарату, тривалості терапії, статі або віку пацієнта. Зазвичай гепатотоксичність, спричинена флуконазолом, зворотна, а її прояви зникають після припинення терапії.

За пацієнтами, у яких при застосуванні флуконазолу спостерігаються відхилення результатів функціональних проб печінки, слід встановити ретельний нагляд на предмет можливого розвитку більш тяжкого ураження печінки.

Пацієнтів слід проінформувати про симптоми, що можуть свідчити про серйозний вплив на печінку (виражена астенія, анорексія, постійна нудота, блювання та жовтяниця). У такому разі застосування флуконазолу слід негайно припинити та проконсультуватися з лікарем.

Серцево-судинна система. Деякі азоли, у тому числі й флуконазол, асоціюються із подовженням інтервалу Q–Т на ЕКГ. Повідомлялося про дуже рідкісні випадки подовження інтервалу Q–Т та пароксизмальної шлуночкової тахікардії за типом пірует при застосуванні флуконазолу. Такі повідомлення стосувалися пацієнтів із тяжкими захворюваннями при поєднанні багатьох факторів ризику, таких як структурні захворювання серця, порушення електролітного обміну та одночасне застосування інших лікарських засобів, що впливають на інтервал Q–Т.

Флуконазол слід з обережністю застосовувати у пацієнтів із ризиком розвитку аритмій. Одночасне застосування разом із лікарськими засобами, що пролонгують інтервал Q–T та метаболізуються за допомогою ферменту CYP 3А4 цитохрому Р450, протипоказане.

Галофантрин. Галофантрин є субстратом ферменту CYP 3А4 і пролонгує інтервал Q–Tс при застосуванні у рекомендованих терапевтичних дозах. Одночасне застосування галофантрину та флуконазолу не рекомендується.

Дерматологічні реакції. Під час застосування флуконазолу рідко повідомлялося про розвиток таких ексфоліативних шкірних реакцій, як синдром Стівенса — Джонсона та токсичний епідермальний некроліз. Пацієнти зі СНІДом більш схильні до розвитку тяжких шкірних реакцій при застосуванні багатьох лікарських засобів. Якщо у пацієнта із поверхневою грибковою інфекцією з’являється висип, що можна пов’язати із застосуванням флуконазолу, подальше застосування препарату слід припинити. Якщо у пацієнта з інвазивною/системною грибковою інфекцією з’являється висип на шкірі, за його станом слід ретельно спостерігати, а у разі розвитку бульозного висипу або мультиформної еритеми застосування флуконазолу слід припинити.

Гіперчутливість. У рідкісних випадках повідомлялося про розвиток анафілактичних реакцій.

Цитохром Р450. Флуконазол є потужним інгібітором ферменту CYP 2C9 та помірним інгібітором ферменту CYP 3А4. Також флуконазол є інгібітором ферменту CYP 2C19. Слід спостерігати за станом пацієнтів, які одночасно застосовують флуконазол та препарати з вузьким терапевтичним вікном, що метаболізуються за участю CYP 2C9, CYP 2C19 та CYP 3A4.

Терфенадин. Слід ретельно спостерігати за станом пацієнта при одночасному застосуванні терфенадину та флуконазолу у дозі менше 400 мг/добу.

Допоміжні речовини. Препарат містить лактозу. Пацієнтам з рідкісними спадковими захворюваннями, такими як непереносимість галактози, недостатність лактази Лаппа та синдром мальабсорбції глюкози-галактози, не слід застосовувати цей препарат.

Застосування у період вагітності або годування грудьми

Вагітність. Обсерваційне дослідження показало підвищений ризик спонтанного аборту у жінок, які отримували флуконазол протягом I триместру.

Дані кількох сотень вагітних, котрі проходили лікування стандартними дозами (<200 мг/добу) флуконазолу, який приймали одноразово або багаторазово протягом І триместру, не продемонстрували небажаної дії на плід.

Повідомлялося про множинні уроджені аномалії (включаючи брахіцефалію, дисплазію вушної раковини, надмірне збільшення переднього тім’ячка, викривлення стегна та плечопроменевий синостоз) у дітей, матері яких проходили лікування від кокцидiоїдозу щонайменше 3 або більше місяців із застосуванням високих доз (400–800 мг/добу) флуконазолу. Зв’язок між цими ефектами та флуконазолом повністю не з’ясований.

Дослідження на тваринах продемонстрували репродуктивну токсичність.

Не слід застосовувати звичайні дози флуконазолу та короткотривалі курси лікування флуконазолом у період вагітності, за винятком крайньої необхідності.

Не слід застосовувати високі дози флуконазолу та/або тривалі курси лікування флуконазолом у період вагітності, за винятком лікування інфекцій, що потенційно загрожують життю.

Годування грудьми. Флуконазол проникає у грудне молоко та досягає концентрацій нижчих, ніж у плазмі крові. Годування грудьми можна продовжувати після разового застосування звичайної дози флуконазолу, що становить 200 мг або нижче. Після застосування багаторазових доз або високої дози флуконазолу годування грудьми не рекомендоване.

Фертильність. З досліджень на тваринах відомо, що флуконазол не впливав на фертильність у самців та самиць пацюка.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або іншими механізмами. Досліджень здатності флуконазолу впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або роботу з механізмами не проводили. Пацієнтів слід попереджати про можливість запаморочення або судом під час прийому флуконазолу та рекомендувати їм утримуватися від керування транспортними засобами або від роботи з механізмами в разі виникнення будь-якого з цих симптомів.

Діти. Застосовувати лікарський засіб у формі капсул цій категорії пацієнтів можна тоді, коли діти здатні безпечно проковтнути капсулу, що зазвичай є можливим у віці від 5 років.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами

протипоказане одночасне застосування з такими лікарськими засобами

Цизаприд. Повідомлялося про такі явища з боку серця, як пароксизмальна шлуночкова тахікардія за типом пірует у пацієнтів, які одночасно приймали флуконазол та цизаприд. Під час контрольованого дослідження було виявлено, що одночасне застосування флуконазолу в дозі 200 мг 1 раз на добу та цизаприду у дозі 20 мг 4 рази на добу спричиняло значне підвищення рівня цизаприду у плазмі крові та подовження інтервалу Q–T. Лікування з одночасним застосуванням флуконазолу та цизаприду протипоказане (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).

Терфенадин. У зв’язку з серйозними серцевими аритміями на тлі подовження інтервалу Q–Tc у пацієнтів, як приймали азольні протигрибкові препарати разом із терфенадином, були проведені дослідження взаємодії цих лікарських засобів. У дослідженні з прийомом щоденної дози флуконазолу 200 мг не продемонстровано подовження інтервалу Q–Tc. Інше дослідження з прийомом щоденних доз флуконазолу 400 та 800 мг виявило, що флуконазол при застосуванні у дозі 400 мг/добу або вище значно підвищує рівень терфенадину у плазмі крові в разі одночасного прийому. Комбіноване застосування флуконазолу в дозах 400 мг або вище із терфенадином протипоказане (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ). У разі одночасного застосування флуконазолу у дозах нижче 400 мг/добу із терфенадином слід проводити ретельний моніторинг стану пацієнта.

Астемізол. Одночасне застосування флуконазолу з астемізолом може знизити кліренс астемізолу. Спричинена цим підвищена концентрація астемізолу у плазмі крові може призвести до подовження інтервалу Q–T та в рідкісних випадках до пароксизмальної шлуночкової тахікардії за типом пірует. Одночасне застосування флуконазолу та астемізолу протипоказане (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).

Пімозид. Одночасне застосування флуконазолу з пімозидом може призвести до інгібування метаболізму пімозиду, хоча відповідних досліджень in vitro та in vivo не проводили. Підвищена концентрація пімозиду у плазмі крові може призвести до подовження інтервалу Q–T та, в рідкісних випадках, до пароксизмальної шлуночкової тахікардії за типом пірует. Одночасне застосування флуконазолу з пімозидом протипоказане (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).

Хінідин. Одночасне застосування флуконазолу та хінідину може призводити до інгібування метаболізму хінідину, хоча відповідних досліджень in vitro та in vivo не проводили. Застосування хінідину було пов’язане з подовженням інтервалу Q–T та в рідкісних випадках — пароксизмальною шлуночковою тахікардією за типом пірует. Одночасне застосування флуконазолу з хінідином протипоказане (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).

Еритроміцин. Одночасне застосування флуконазолу з еритроміцином може призводити до підвищення ризику кардіотоксичності (подовження інтервалу Q–T та пароксизмальної шлуночкової тахікардії за типом пірует) та, як наслідок, до раптової коронарної смерті. Одночасне застосування флуконазолу та еритроміцину протипоказане (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).

Аміодарон. Одночасне застосування флуконазолу з аміодароном може призвести до пригнічення метаболізму аміодарону. Спостерігався зв’язок між застосуванням аміодарону та подовженням інтервалу Q–T. Одночасне застосування флуконазолу та аміодарону протипоказане (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).

Не рекомендоване одночасне застосування з такими лікарськими засобами

Галофантрин. Флуконазол може підвищувати концентрацію галофантрину у плазмі крові у зв’язку з інгібуючою дією на CYP 3A4. Одночасне застосування флуконазолу та галофантрину може підвищувати ризик кардіотоксичності (подовження інтервалу Q–T, пароксизмальна шлуночкова тахікардія за типом пірует) та, як наслідок, призводити до раптової коронарної смерті. Застосування даної лікарської комбінації слід уникати (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).

Одночасне застосування флуконазолу з такими лікарськими засобами вимагає обережності та коригування дози

Вплив інших лікарських засобів на флуконазол

Рифампіцин. Одночасне застосування флуконазолу та рифампіцину призводило до зниження AUC на 25% та до скорочення Т½ флуконазолу на 20%. Тому для пацієнтів, які приймають рифампіцин, слід розглянути можливість підвищення дози флуконазолу.

Дослідження взаємодії виявили, що в разі перорального прийому флуконазолу разом з їжею, із циметидином, антацидами або разом із наступним тотальним опромінюванням тіла у зв’язку з трансплантацією кісткового мозку клінічно значущого впливу на абсорбцію флуконазолу не виявлено.

Гідрохлоротіазид. У дослідженні фармакокінетичної взаємодії одночасне багатократне застосування гідрохлоротіазиду у здорових добровольців, які отримували флуконазол, підвищувало концентрацію флуконазолу у плазмі крові на 40%. Такі параметри взаємодії не потребують змін у режимі дозування флуконазолу для пацієнтів, які одночасно отримують сечогінні засоби.

Вплив флуконазолу на інші лікарські засоби. Флуконазол є потужним інгібітором ізоферменту 2C9 цитохрому P450 (CYP) та помірним інгібітором CYP 3A4. Флуконазол також є інгібітором ізоферменту CYP 2C19. Окрім цих видів взаємодії, які відмічали або задокументували, наявний ризик підвищення концентрації інших сполук, які метаболізуються CYP 2C9, CYP 2C19 та CYP 3A4, при одночасному застосуванні з флуконазолом. Таким чином, у разі застосування цих комбінацій необхідно дотримуватися обережності та проводити ретельний моніторинг стану пацієнта. Інгібуюча дія на ферменти, якої завдає флуконазол, зберігається протягом 4–5 днів після припинення лікування із застосуванням флуконазолу у зв’язку з тривалим Т½ флуконазолу.

Альфентаніл. У разі одночасного застосування флуконазолу (400 мг) з альфентанілом (20 мкг/кг маси тіла) в/в здоровим добровольцям показник AUC10 альфентанілу зростав вдвічі, що, можливо, зумовлено інгібуванням CYP 3A4. Можливо, виникне необхідність у корекції дози альфентанілу.

Амітриптилін, нортриптилін. Флуконазол посилює дію амітриптиліну та нортриптиліну. Рекомендовано провести вимірювання 5-нортриптиліну та/або S-амітриптиліну на початку комбінованої терапії та через тиждень. У разі необхідності слід скоригувати дозу амітриптиліну/нортриптиліну.

Амфотерицин В. Одночасне застосування флуконазолу з амфотерицином В інфікованим мишам із нормальним та пригніченим імунітетом продемонструвало такі результати: незначна адитивна протигрибкова дія на системну інфекцію, спричинену C. albicans, відсутність взаємодії при інтракраніальній інфекції, спричиненій Cryptococcus neoformans, та антагонізм двох лікарських засобів у разі системної інфекції, спричиненої A. fumigatus. Клінічне значення результатів, отриманих під час цього дослідження, невідоме.

Антикоагулянти. Під час постмаркетингового періоду, так само як і щодо інших азольних протигрибкових засобів, повідомлялося про епізоди кровотеч (гематоми, носові кровотечі, шлунково-кишкові кровотечі, гематурія та мелена), пов’язані зі збільшенням протромбінового часу у пацієнтів, які приймали флуконазол одночасно з варфарином. У разі лікування з одночасним прийомом флуконазолу та варфарину виявлено 2-кратне подовження протромбінового часу, можливо пов’язане з інгібуванням метаболізму варфарину через CYP 2C9. Пацієнтам, які приймають антикоагулянти кумаринового типу або індандіон одночасно з флуконазолом, необхідно проводити ретельне вимірювання протромбінового часу. Можливо, виникне потреба в корекції дози антикоагулянта.

Бензодіазепіни короткої дії, наприклад мідазолам, тріазолам. Призначення флуконазолу після перорального застосування мідазоламу призводило до значного підвищення концентрації мідазоламу та посилення психомоторних ефектів. Одночасне застосування флуконазолу у дозі 200 мг та мідазоламу у дозі 7,5 мг перорально призводило до підвищення AUC та Т½ у 3,7 та 2,2 раза відповідно. Застосування флуконазолу у дозі 200 мг/добу та 0,25 мг тріазоламу перорально призводило до підвищення AUC та Т½ тріазоламу у 4,4 та 2,3 раза відповідно. При одночасному застосуванні флуконазолу та тріазоламу виявлено потенціювання та пролонгацію ефектів тріазоламу.

Якщо пацієнту, який проходить курс лікування флуконазолом, слід одночасно призначити терапію бензодіазепінами, дозу останніх слід знизити та встановити належний нагляд за станом пацієнта.

Карбамазепін. Флуконазол пригнічує метаболізм карбамазепіну та спричиняє підвищення рівня карбамазепіну в сироватці крові на 30%. Існує ризик розвитку проявів токсичності з боку карбамазепіну. Може бути необхідною корекція дози карбамазепіну залежно від рівня його концентрації та дії препарату.

Блокатори кальцієвих каналів. Деякі антагоністи кальцію (ніфедипін, ісрадипін, амлодипін, верапаміл та фелодипін) метаболізуються ферментом CYP 3A4. Флуконазол потенційно може підвищувати системну експозицію блокаторів кальцієвих каналів. Рекомендований ретельний моніторинг щодо розвитку побічних реакцій.

Целекоксиб. При одночасному застосуванні флуконазолу (200 мг/добу) та целекоксибу (200 мг) Cmax та AUC целекоксибу підвищувалися на 68 та 134% відповідно. При одночасному застосуванні целекоксибу та флуконазолу може бути необхідним зниження дози целекоксибу вдвічі.

Циклофосфамід. Одночасне застосування циклофосфаміду та флуконазолу призводить до підвищення рівня білірубіну та креатиніну в сироватці крові. Ці препарати можна застосовувати одночасно, зважаючи на ризик підвищення концентрації білірубіну та креатиніну в сироватці крові.

Фентаніл. Повідомлялося про один летальний випадок інтоксикації фентанілом внаслідок можливої взаємодії фентанілу та флуконазолу. До того ж у дослідженні за участю 12 здорових добровольців було продемонстровано, що флуконазол значно уповільнював елімінацію фентанілу. Підвищення концентрації фентанілу може призвести до пригнічення дихання, тому слід ретельно контролювати стан пацієнта. Може бути необхідною корекція дози фентанілу.

Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази. Одночасне застосування флуконазолу та інгібіторів ГМГ-КoA-редуктази, що метаболізуються CYP 3A4 (аторвастатин та симвастатин), або інгібіторів ГМГ-КoA-редуктази, що метаболізуються CYP 2C9 (флувастатин), підвищує ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу. У разі необхідності одночасного застосування цих препаратів слід ретельно спостерігати за станом пацієнтів щодо виникнення симптомів міопатії та рабдоміолізу і проводити моніторинг рівня креатинкінази. У разі значного підвищення рівня креатинкінази, а також при діагностуванні або підозрі на міопатію/рабдоміоліз застосування інгібіторів ГМГ-КoA-редуктази слід припинити.

Імуносупресори (наприклад циклоспорин, еверолімус, сиролімус і такролімус)

Циклоспорин. Флуконазол значно підвищує концентрацію та AUC циклоспорину. При одночасному застосуванні флуконазолу у дозі 200 мг/добу та циклоспорину у дозі 2,7 мг/кг/добу виявлено збільшення AUC циклоспорину у 1,8 раза. Ці препарати можна застосовувати одночасно за умови зниження дози циклоспорину залежно від його концентрації.

Еверолімус. Хоча досліджень in vitro та in vivo не проводили, флуконазол може підвищувати концентрацію еверолімусу в сироватці крові через пригнічення CYP 3А4.

Сиролімус. Флуконазол підвищує концентрацію сиролімусу у плазмі крові, імовірно, шляхом пригнічення метаболізму сиролімусу ферментом CYP 3A4 та P-глікопротеїном. Ці препарати можна застосовувати одночасно за умови корекції дози сиролімусу залежно від рівня концентрації та ефектів препарату.

Такролімус. Флуконазол може підвищувати концентрації такролімусу в сироватці крові до 5 разів при його пероральному застосуванні через пригнічення метаболізму такролімусу ферментом CYP 3A4 у кишечнику. При в/в застосуванні такролімусу не виявлено значних змін фармакокінетики. Підвищені рівні такролімусу асоціюються з нефротоксичністю. Дозу такролімусу для перорального застосування слід знижувати залежно від концентрації такролімусу.

Лозартан. Флуконазол пригнічує метаболізм лозартану до його активного метаболіту (E-31 74), що зумовлює більшу частину антагонізму до рецепторів ангіотензину II під час застосування лозартану. Рекомендовано здійснювати постійний моніторинг АТ у пацієнтів.

Метадон. Флуконазол може підвищувати концентрацію метадону у сироватці крові. При одночасному застосуванні метадону та флуконазолу може бути необхідною корекція дози метадону.

НПЗП. При одночасному застосуванні із флуконазолом Cmax та AUC флурбіпрофену підвищувалися на 23 та 81% відповідно порівняно з показниками при застосуванні тільки флурбіпрофену. Аналогічно при одночасному застосуванні флуконазолу з рацемічним ібупрофеном (400 мг) Cmax та AUC фармакологічно активного ізомеру S-(+)-ібупрофену підвищувалися на 15 та 82% відповідно порівняно з такими показниками при застосуванні тільки рацемічного ібупрофену.

Хоча спеціальних досліджень не проводили, флуконазол потенційно здатний підвищувати системну експозицію інших НПЗП, що метаболізуються CYP 2C9 (наприклад напроксену, лорноксикаму, мелоксикаму, диклофенаку). Рекомендовано періодично здійснювати моніторинг побічних реакцій та токсичних проявів, пов’язаних із НПЗП. Може знадобитися корекція дози НПЗП.

Фенітоїн. Флуконазол пригнічує метаболізм фенітоїну в печінці. Одночасне багаторазове застосування 200 мг флуконазолу та 250 мг фенітоїну в/в призводить до підвищення AUC24 фенітоїну на 75% та Сmin на 128%. При одночасному застосуванні цих лікарських засобів слід проводити моніторинг концентрації фенітоїну у сироватці крові для уникнення розвитку токсичної дії фенітоїну.

Преднізон. Повідомлялося про випадок, коли у пацієнта після трансплантації печінки на тлі застосування преднізону розвинулася гостра недостатність кори надниркових залоз, що виникла після припинення 3-місячного курсу терапії флуконазолом. Припинення застосування флуконазолу, ймовірно, спричинило посилення активності CYP 3A4, що призвело до прискорення метаболізму преднізону. Слід ретельно стежити за станом пацієнтів, які протягом тривалого часу застосовують одночасно флуконазол та преднізон, з метою запобігання розвитку недостатності кори надниркових залоз після припинення застосування флуконазолу.

Рифабутин. Флуконазол підвищує концентрацію рифабутину в сироватці крові, що призводить до збільшення AUС рифабутину до 80%. При одночасному застосуванні флуконазолу та рифабутину повідомлялося про випадки розвитку увеїту. При застосуванні такої комбінації лікарських засобів слід брати до уваги симптоми токсичної дії рифабутину.

Саквінавір. Флуконазол підвищує AUC та Cmax саквінавіру приблизно на 50 та 55% відповідно, через пригнічення метаболізму саквінавіру у печінці ферментом CYP 3A4 та через інгібування P-глікопротеїну. Взаємодії між флуконазолом та саквінавіром/ритонавіром не досліджували, тому вона може бути більш вираженою. Може виникнути необхідність у корекції дози саквінавіру.

Похідні сульфонілсечовини. При одночасному застосуванні флуконазолу пролонгується Т½ пероральних похідних сульфонілсечовини (хлорпропаміду, глібенкламіду, гліпізиду та толбутаміду) при їх застосуванні у здорових добровольців. Рекомендується проводити частий контроль рівня глюкози в крові та відповідним чином знижувати дозу похідних сульфонілсечовини при одночасному застосуванні з флуконазолом.

Теофілін. У плацебо-контрольованому дослідженні з вивчення взаємодії флуконазолу та теофіліну було виявлено, що застосування флуконазолу по 200 мг протягом 14 днів призводило до зниження середнього кліренсу теофіліну у плазмі крові на 18%. За пацієнтами, які застосовують теофілін у високих дозах або які мають підвищений ризик розвитку токсичних проявів теофіліну з інших причин, слід встановити нагляд щодо виявлення ознак розвитку токсичної дії теофіліну. Терапію слід змінити при появі ознак токсичності.

Алкалоїди барвінку. Хоча відповідних досліджень не проводили, флуконазол, імовірно, через інгібування CYP 3A4, може спричиняти підвищення концентрації алкалоїдів барвінку у плазмі крові (наприклад вінкристину та вінбластину), що призводить до розвитку нейротоксичних ефектів.

Вітамін А. Повідомлялося, що у пацієнта, який одночасно застосовував трансретиноєву кислоту (кислотна форма вітаміну А) та флуконазол, відмічали побічні реакції з боку ЦНС у формі псевдотумору головного мозку; цей ефект зник після відміни флуконазолу. Ці лікарські засоби можна застосовувати одночасно, але слід пам’ятати про ризик виникнення побічних реакцій з боку ЦНС.

Вориконазол (інгібітор CYP 2С9, CYP 2С19 та CYP 3А4). Одночасне застосування вориконазолу перорально (по 400 мг кожні 12 год протягом 1 дня, потім по 200 мг кожні 12 год протягом 2,5 днів) та флуконазолу перорально (400 мг у 1-й день, потім по 200 мг кожні 24 год протягом 4 днів) у 8 здорових добровольців чоловічої статі призвело до підвищення Сmax та AUC вориконазолу в середньому до 57% (90% ДІ: 20; 107%) та 79% (90% ДІ: 40; 128%) відповідно. Невідомо, чи призводить зниження дози та/або частоти застосування вориконазолу або флуконазолу до усунення такого ефекту. При застосуванні вориконазолу після флуконазолу слід проводити спостереження щодо розвитку побічних ефектів, асоційованих із вориконазолом.

Зидовудин. Флуконазол підвищує Сmax та AUC зидовудину на 84 та 74% відповідно, що зумовлено зниженням кліренсу зидовудину приблизно на 45% при його пероральному застосуванні. Т½ зидовудину був також подовжений приблизно на 128% після застосування комбінації флуконазолу та зидовудину. За пацієнтами, які застосовують таку комбінацію лікарських засобів, слід спостерігати щодо розвитку побічних реакцій, пов’язаних із застосуванням зидовудину. Можна розглянути доцільність зниження дози зидовудину.

Азитроміцин. У ході відкритого рандомізованого тристороннього перехресного дослідження, в якому взяли участь 18 здорових добровольців, оцінювали вплив азитроміцину та флуконазолу на фармакокінетику один одного при їх одночасному пероральному разовому застосуванні у дозах 1200 та 800 мг відповідно. Жодних значущих фармакокінетичних взаємодій не виявлено.

Пероральні контрацептиви. З даних двох фармакокінетичних досліджень багаторазового застосування флуконазолу та комбінованого перорального контрацептиву відомо, що при застосуванні флуконазолу у дозі 50 мг впливу на рівень гормонів не виявлено, тоді як при застосуванні флуконазолу у дозі 200 мг/добу спостерігалося збільшення АUС етинілестрадіолу на 40% та левоноргестрелу — на 24%. Це свідчить про те, що багаторазове застосування флуконазолу у зазначених дозах навряд чи може впливати на ефективність комбінованого перорального контрацептиву.

Івакафтор. Одночасне застосування з івакафтором, посилювачем муковісцидозного трансмембранного регулятора провідності, підвищує експозицію івакафтору в 3 рази, а гідроксиметилівакафтору (M1) — у 1,9 раза. Для пацієнтів, які одночасно застосовують помірні інгібітори CYP 3A, такі як флуконазол і еритроміцин, рекомендується зниження дози івакафтору до 150 мг 1 раз на добу.

Передозування

отримано повідомлення про передозування флуконазолу; одночасно повідомляли про галюцинації та параноїдальну поведінку.

При передозуванні необхідно провести симптоматичну підтримувальну терапію та у разі необхідності промити шлунок.

Флуконазол значною мірою екскретується з сечею; форсований діурез може прискорити виведення препарату. Сеанс гемодіалізу тривалістю 3 год знижує рівень флуконазолу у плазмі крові приблизно на 50%.

Умови зберігання

при температурі не вище 30 °С у недоступному для дітей місці.

Діагнози, при яких застосовують ФЛУКОНАЗОЛ-ТЕВА

Дата додавання: 08.07.2020 р.
© Компендиум 2019

Інструкція МОЗ

Ціни на ФЛУКОНАЗОЛ-ТЕВА в містах України

Вінниця 32.72 грн./уп.

«1 СОЦІАЛЬНА АПТЕКА» Вінниця, вул. Соборна, 2625.90 грн./уп.

Дніпро 33.21 грн./уп.

«АПТЕКА ДОБРОГО ДНЯ» Дніпро, просп. Слобожанський, 31Д, тел.: +38056732433625.90 грн./уп.

Житомир 35.38 грн./уп.

«АПТЕКА ОПТОВИХ ЦІН» Житомир, вул. Київська, 91, тел.: +38080050591133.70 грн./уп.

Запоріжжя 31.61 грн./уп.

«1 СОЦІАЛЬНА АПТЕКА» Запоріжжя, вул. Запорізького Козацтва, 27, тел.: +38063201183825.90 грн./уп.

Івано-Франківск 30.93 грн./уп.

«1 СОЦІАЛЬНА АПТЕКА» Івано-Франківськ, вул. Галицька, 28А, тел.: +38063460183625.90 грн./уп.

Київ 30.13 грн./уп.

«АПТЕКА ДОБРОГО ДНЯ» Київ, просп. Броварський, 18Д, тел.: +38093338096225.90 грн./уп.

Кропивницький 34.15 грн./уп.

«МЕД-СЕРВІС» Кропивницький, вул. Попова Космонавта, 15/18, тел.: +38052255729234.60 грн./уп.

Луцьк 33.66 грн./уп.

«РЕЦЕПТІКА» Ківерці, вул. Соборності, 12А31.72 грн./уп.

Львів 28.58 грн./уп.

«АПТЕКА ДОБРОГО ДНЯ» Львів, вул. Патона, 37, тел.: +38063311232925.90 грн./уп.

Миколаїв 34.51 грн./уп.

«МЕД-СЕРВІС» Миколаїв, вул. Озерна, 13/2, тел.: +38051240472034.60 грн./уп.

Одеса 33.8 грн./уп.

«АПТЕКА ДОБРОГО ДНЯ» Одеса, вул. Пастера, 9, тел.: +38063454648624.90 грн./уп.

Полтава 33.82 грн./уп.

«АПТЕКА ДОБРОГО ДНЯ» Полтава, вул. Сінна, 32, тел.: +38053250084225.90 грн./уп.

Рівне 33.17 грн./уп.

«АПТЕКА ДОБРОГО ДНЯ» Рівне, вул. Гагаріна Юрія, 26, тел.: +38036246098025.90 грн./уп.

Суми 34.04 грн./уп.

«АПТЕКА ПРАНА» Суми, вул. Прокоф'єва, 12/1, тел.: +38080050591125.71 грн./уп.

Тернопіль 30.25 грн./уп.

«АПТЕКА ДОБРОГО ДНЯ» Тернопіль, вул. Живова, 9А, тел.: +38035243424525.90 грн./уп.

Ужгород 32 грн./уп.

«1 СОЦІАЛЬНА АПТЕКА» Ужгород, вул. Минайська, 29А, тел.: +38063343175225.90 грн./уп.

Харків 33.68 грн./уп.

«АПТЕКА ДОБРОГО ДНЯ» Харків, вул. Культури, 8, тел.: +38057766089225.90 грн./уп.

Херсон 34.93 грн./уп.

«АПТЕКА ОПТОВИХ ЦІН» Херсон, перехр. Патона / Шенгелія, -, тел.: +38080050591133.70 грн./уп.

Хмельницький 32.2 грн./уп.

«АПТЕКА ДОБРОГО ДНЯ» Хмельницький, вул. Свободи, 73, тел.: +38063035513325.90 грн./уп.

Черкаси 35.64 грн./уп.

«АПТЕКА НИЗЬКІ ЦІНИ №1» Черкаси, вул. Грузиненко, 2, тел.: +38080050591133.70 грн./уп.

Чернігів 33.34 грн./уп.

«1 СОЦІАЛЬНА АПТЕКА» Чернігів, вул. Рокоссовського, 10, тел.: +38063460208325.90 грн./уп.

Чернівці 32.9 грн./уп.

«1 СОЦІАЛЬНА АПТЕКА» Чернівці, вул. Комарова, 13Б, тел.: +38037290706925.90 грн./уп.

На нашому сайті застосовуються файли cookies для більшої зручності використання та покращенняя роботи сайту. Продовжуючи, ви погоджуєтесь з застосуванням cookies.
Developed by Maxim Levchenko