Тівортін^® (Tivortin)

Аргініну гідрохлорид - 42 мг/мл

фармакодинамика. Аргінін (α-аміно-δ-гуанідіновалеріановая кислота) - амінокислота, яка відноситься до класу умовно незамінних амінокислот і є активним і різностороннім клітинним регулятором багаточисельних життєво важливих функцій організму, надає важливі в критичному стані організму протекторні ефекти.

Аргінін має антигіпоксичну, мембраностабілізуючу, цітопротекторним, антиоксидантну, дезінтоксикаційну дію, проявляється як активний регулятор проміжного обміну і процесів енергозабезпечення, відіграє певну роль у підтриманні гормонального балансу в організмі. Відомо, що аргінін підвищує вміст в крові інсуліну, глюкагону, СТГ і пролактину, бере участь в синтезі проліну, поліамінів, агматину, включається в процеси фібріногеноліза, сперматогенезу, володіє мембранодеполярізірующім дією.

Аргінін є субстратом для NО-синтази - ферменту, який каталізує синтез оксиду азоту в ендотеліоцитах. Препарат активує гуанілатциклазу і підвищує рівень цГМФ в ендотелії судин, знижує активацію і адгезію лейкоцитів і тромбоцитів до ендотелію судин, пригнічує синтез протеїнів адгезії VCAM-1 і MCP-1, запобігаючи таким чином утворенню і розвитку атеросклеротичних бляшок, пригнічує синтез ендотеліну-1, який є потужним вазоконстрикторів і стимулятором проліферації і міграції гладком’язових клітин судинної стінки. Аргінін пригнічує також синтез асиметричного діметіларгініна - потужного ендогенного стимулятора оксидативного стресу. Препарат стимулює діяльність вилочкової залози, яка продукує Т-клітини, регулює вміст глюкози в крові під час фізичного навантаження. Надає кислотоутворюючу дію і сприяє корекції кислотно-лужної рівноваги.

Аргінін є одним з основних субстратів в циклі синтезу сечовини в печінці. Гіпоамоніємічні ефект реалізується шляхом активації перетворення аміаку в сечовину. Здійснює гепатопротекторну дію завдяки антиоксидантній, антигипоксической і мембраностабілізуючої активності, позитивно впливає на процеси енергозабезпечення в гепатоцитах.

Тівортін чинить антигіпоксичну, цитопротекторну, антиоксидантну, дезінтоксикаційну, мембраностабілізувальну дію. Бере участь у процесах енергозабезпечення організму, знижує активацію та адгезію лейкоцитів і тромбоцитів до ендотелію судин, запобігаючи утворенню і розвитку атеросклеротичних бляшок, включається у процеси фібриногенолізу, сперматоґенезу.
Препарат чинить помірну анаболічну дію, стимулює діяльність вилочкової залози, сприяє синтезу інсуліну і регулює вміст глюкози в крові під час фізичного навантаження, сприяє корекції кислотно-лужної рівноваги.

Фармакокінетика. При безперервної в/в інфузії C_max аргініну в плазмі крові спостерігається через 20-30 хв від початку введення. Аргінін проникає через плацентарний бар’єр, фільтрується в ниркових клубочках, однак практично повністю реабсорбується в ниркових канальцях.

Фармакокінетику розчину для перорального застосування не дослідили.

атеросклероз судин серця і головного мозку, атеросклероз периферичних судин, в тому числі з проявами переміжної кульгавості, діабетична ангіопатія, ішемічна хвороба серця, артеріальна гіпертензія, стани після перенесених гострого інфаркту міокарда та гострого порушення мозкового кровообігу, миокардиопатия, хронічна серцева недостатність, гіперхолестеринемія, стенокардія, ХОЗЛ, інтерстиціальна пневмонія, ідіопатична легенева гіпертензія, хронічна постемболіческая легенева гіпертензія, гострий і хронічний гепатит різної етіології, ги ераммоніемія, гіпоксичні стани, астенічні стани в процесі реконвалесценції, в тому числі після інфекційних захворювань та оперативних втручань, метаболічний алкалоз, зниження функції вилочкової залози, затримка розвитку плода і прееклампсія.

Тівортін р-р для інфузій вводиться в/в крапельно зі швидкістю 10 крапель за хвилину в перші 10-15 хв, потім швидкість введення можна збільшити до 30 крапель на хвилину.

Добова доза препарату - 100 мл розчину.

У випадку тяжких розладів кровообігу в центральних і периферичних судинах, при виражених явищах інтоксикації, гіпоксії, астенічних станах доза препарату може бути підвищена до 200 мл/добу (по 100 мл 2 рази на добу).

Максимальна швидкість введення інфузійного розчину не повинна перевищувати 20 ммоль/год.

Для дітей у віці до 12 років доза препарату становить 5-10 мл/кг/сут.

Для лікування метаболічного алкалозу доза може бути розрахована наступним чином:
Аргініну гідрохлорид (ммоль) ‧ 0,3 ‧ кг маси тіла/надлишок лугу (Ве) (ммоль/л).
Ведення слід починати з половини розрахованої дози. Додаткова корекція повинна проводитися після отримання результатів відновленого кислотно-лужного балансу.

Тівортін аспартат застосовувати внутрішньо, під час прийому їжі.
Ішемічна хвороба серця, атеросклероз судин серця і головного мозку, атеросклероз периферичних судин, діабетична ангіопатія — по 5 мл (1 мірна ложка — 1 г препарату) 3–8 разів на добу.
Гіперхолестеринемія, стан після гострого інфаркту міокарда та гострого порушення мозкового кровообігу, артеріальна гіпертензія — 5 мл 3–6 разів на добу.
ХОЗЛ, інтерстиціальна пневмонія, ідіопатична легенева гіпертензія, хронічна постемболічна легенева гіпертензія — 5 мл 3–6 разів на добу.
Гострий та хронічний гепатит різної етіології, печінкова недостатність, печінкова енцефалопатія, спричинена гіперамоніємією, — 5 мл 3–6 разів на добу.
Гіпоксичний та астенічний стан, імунокорекція при зниженні функції вилочкової залози — по 5 мл 4–8 разів на добу.
Максимальна добова доза — 8 г. Тривалість курсу лікування — 8–15 днів.

гіперчутливість, тяжкі порушення функції нирок, гіперхлоремічний ацидоз, алергічні реакції в анамнезі, застосування калійзберігаючих діуретиків, а також спіронолактону.

після застосування перорального розчину рідко виникають відчуття легкого дискомфорту в шлунку і кишечнику, нудота, які зникають самостійно.

Після в/в введення можливі: головний біль, відчуття жару, флебіт у місці введення, рідко - алергічні реакції.

обережно слід застосовувати при порушеннях обміну електролітів, захворюваннях нирок. При застосуванні препарату необхідно дотримуватися збалансованого режиму сну і відпочинку, відмовитися від алкоголю, нікотину та психостимуляторів. Якщо на тлі прийому препарату збільшується вираженість симптомів астенії, лікування необхідно відмінити.

У пацієнтів з нирковою недостатністю перед початком інфузії слід перевірити діурез та рівень калію в плазмі крові, оскільки препарат може сприяти розвитку гіперкаліємії.

З обережністю призначати при порушенні функції ендокринних залоз, препарат може стимулювати секрецію інсуліну і гормону росту.

Діти. Препарат застосовують у дітей у віці старше 3 років.


Застосування у період вагітності та годування груддю. Препарат проникає через плаценту, тому у період вагітності його можна застосовувати тільки тоді, коли очікувана користь для матері перевищує потенційний ризик для плода.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або іншими механізмами. Не впливає.

одночасне застосування аминофиллина з аргініном може супроводжуватися підвищенням вмісту інсуліну в крові.

Аргінін може викликати виражену та стійку гіперкаліємію на тлі печінкової недостатності у хворих, які приймають або приймали спіронолактон. Попереднє застосування калійзберігаючих діуретиків також може сприяти підвищенню концентрації калію в плазмі крові.

Аргінін несумісний з тіопенталом.

симптоми: реакції підвищеної чутливості, гіпоглікемічні стани.
При в/в введенні розчину можливі ниркова недостатность, гіпоглікемія, метаболічний ацидоз.

Лікування. У разі наявностi зазначених явищ необхідно припинити прийом препарату.
При пероральному застосуванні показано промивання шлунка, прийом сорбентів. Для усунення реакції підвищеної чутливості проводять десенсибілізуючу терапію.

При в/в введенні слід проводити моніторинг фізіологічних реакцій і підтримку життєво важливих функцій організму. При необхідності - введення ощелачивающих засобів і діуретиків (салуретиків), кристалоїдних розчинів (0,9% р-р NaCl, 5% розчин глюкози).

в сухому, захищеному від світла місці при температурі 15-25 °С.

Термін придатності після розкриття флакона Тівортін аспартат - 14 діб. Не заморожувати!

Тівортін відповідно до АТС-класифікації належить до препаратів, що впливають на систему крові та гемопоез, до амінокислот, а також до лікарських засобів, що впливають на серцево-судинну систему. Його діюча речовина — аргініну гідрохлорид (L-arginini hydrochloridum). Препарат виявляє широкий спектр ефектів, зумовлених фізіологічною роллю аргініну в організмі, серед яких антигіпоксичний, цитопротекторний, мембраностабілізуючий та антиоксидантний. Тівортін має антирадикальні та дезінтоксикаційні властивості, регуляторний вплив щодо енергетичних та обмінних процесів. Також даний препарат впливає на фібриноліз, сперматогенез, гормональний обмін (підвищує рівень таких гормонів, як інсулін, соматотропний гормон та пролактин).

Роль аргініну у здоровому організмі та при захворюваннях

Аргінін (ARG; 2-аміно-5-гуанідовалеріанова кислота) є однією з 6 умовно незамінних амінокислот. Коли швейцарський хімік Эрнст Шульце (E. Schulze) вперше виділив аргінін з екстракту рослини люпин у 1886 р. Він, вірогідно, не очікував, що аргінін буде мати потенціал для такого широкого застосування у якості лікарського препарату та харчової добавки. Фактично важливість аргініну не була осмислена, аж поки Г.А. Кребс та К. Хенселейт (H.A. Krebs, K. Henseleit) не відкрили цикл сечовини у 1932 р. (Patel J.J., 2016). Аргінін має властивості покращувати загоєння ран, його позитивний ефект відмічено при серповидно-клітинній анемії, передчасних пологах та прееклампсії, у післяопераційний період та при легеневій гіпертензії (Barbul A. et al., 1985), а також у терапії мітохондріальних захворювань (Ganetzky R., Falk J.M., 2018), що пояснює широкий спектр клінічних ефектів препарату Тівортін. Аргінін також пропонується як препарат для включення до складу комплексної терапії бронхіальної астми, оскільки доведена його здатність зменшувати запалення, гіперреактивність та ремоделювання бронхів (Morris C.R. et al., 2013). Аргінін часто включають до комплексної схеми лікування серцево-судинних та метаболічних захворювань (Rodrigues-Krause J. et al., 2019). Проте в критичних умовах, при життєвозагрожувальних станах питання включення аргініну до терапевтичної схеми лікування залишається суперечливим (Jayshil J. et al., 2016).
Аргінін — це альфа-амінокислота, яка бере участь у ряді процесів в організмі людини, підтримує стан серцево-судинної та імунної системи в нормі. Окрім того, що аргінін є джерелом азоту для оксиду азоту, який виробляється ендотеліальними та імунними клітинами у вазодилататорних та захисних механізмах, він також використовується для синтезу креатиніну для задоволення метаболічних потреб м’язів, а також для синтезу сечовини з метою підтримання азотного балансу в організмі. Окрім того, аргінін стимулює трансляцію білка та синтез поліамінів — анаболічні та проліферативні функції, які стають нерегульованими в клітинах після злоякісної трансформації, у зв’зку з чим ведуться дослідження можливостей застосування препаратів аргініну в онкології (Albaugh V.L. et al., 2019).
Аргінін є компонентом для синтезу білка в організмі. Більше того, аргінін відіграє ключову роль у метаболічних шляхах, що каталізуються різноманітними ферментними системами (Wu G. et al., 1999).
Аргінін є проміжною ланкою у циклі сечовини в печінці. Цикл сечовини являє собою серію з 5 послідовних реакцій, у яких синтез сечовини є завершальною стадією детоксикації аміаку. Окрім того, цикл сечовини вважається основним шляхом виведення метаболічно генерованого бікарбонату. Інші функції аргініну пов’язані з його похідними. До них належать креатин, орнітин та похідні поліаміни (путресцин, спермін та спермідин), які відіграють важливу роль у рості та диференціації клітин. Пролін, який посттрансляційно гідроксилюється до гідроксипроліну, також є похідним аргініну та бере участь в утворенні колагену, відновленні тканин і загоєнні ран. Креатин бере участь в енергетичному обміні у м’язах та нейронах (Wu G., Morris S.M., 1998).
У 1980-х роках L-аргінін був ідентифікований як попередник оксиду азоту (NO) (Palmer R.M. et al., 1988), який утворюється в ендотеліальних клітинах під дією активності ізоферменту NO-синтази, саме цей механізм пояснює більшість позитивних ефектів Тівортіну при серцево-судинних захворюваннях. Хоча NO вперше був виявлений у ендотеліальних клітинах, він являє собою дуже розповсюджену молекулу, що міститься в різноманітних клітинах, включаючи клітини серцево-судинної та нервової систем, а також запальні клітини. NO має величезну кількість фізіологічних функцій, що підкреслює функціональну значимість аргініну. NO вивільняється із ендотелію, відіграє роль вазодилататора у судинах та інгібує агрегацію тромбоцитів, адгезію лейкоцитів та проліферацію клітин гладких м’язів судин. Було встановлено, що при експериментальній гіперхолестеринемії та атеросклерозі, а також у пацієнтів з гіперхолестеринемією NO-опосредковані реакції порушуються (Böger R.H. et al., 1996). NO у головному мозку діє як нейромедіатор та регулює велику кількість фізіологічних процесів, що впливають на поведінку та когнітивні функції, включаючи синаптичну пластичність. Окрім того, NO контролює мозковий кровотік, сприяє ангіогенезу та підтримує окиснювально-відновлювальні клітинні реакції, клітинний імунітет та виживання популяцій нейронів. NO виконує імунорегуляторні функції, такі як контроль або знищення інфекційних патогенних мікроорганізмів, модуляція продукції цитокінів та розвиток Т-хелперів. Більше того, NO може діяти як поглинач вільних радикалів (Titheradge M.A., 1999). Аргінін грає опосередковану роль у NO-опосередкованих функціях, включаючи імунну модуляцію (Luiking C.Y. et al., 2012). Аргінін — не лише субстрат для уреагенезу, але й активатор N-ацетилглутамат-синтетази, яка виступає ключовим уреагенним ферментом.
Метаболізм аргініну змінюється у стані хвороби — знижується його синтез de novo та збільшується застосування. Підвищене застосування аргініну для синтезу білків, пов’язаних з реакцією на стрес, таких як білки гострої фази, знижує доступність аргініну в таких умовах та може призвести до змін активності ферменту NOS. Відбувається зниження продукції NO (Kao C.C. et al., 1999). Окрім того, підвищене окиснення аргініну відмічається при сепсисі у дітей (Luiking C.Y. et al., 2012).

Аргінін у дослідженнях

Вивченню дії препаратів аргініну у терапії різноманітних захворювань присвячені багаточисленні дослідження.
В одному з них була вивчена ефективність введення аргініну для підтримання функцій імунної системи у тяжкохворих пацієнтів. Введення аргініну призводило до покращення імунної функції у хворих. У результаті дослідження у недоношених дітей було встановлено, що введення L-аргініну як парентерально, так і ентерально, знижує частоту розвитку некротичного ентероколіту. Ще в одному дослідженні було встановлено, що пероральне введення аргініну у поєднанні зі звичайною хіміотерапією для активної форми туберкульозу ВІЛ-інфікованим хворим збільшило відповідь на основну терапію (Wilmore D., 2004).

Застосування аргініну гідрохлориду при опіках

У 2009 р. групою вчених з Китаю проведено клінічне дослідження, метою якого було вивчення впливу аргініну на нутрітивний статус та клітинний імунітет пацієнтів з важкими опіками. У дослідженні взяли участь 30 хворих з тяжкими опіками, 14 отримували стандартне лікування, у 16 до схеми лікування було включено аргінін. Визначали рівень сироваткового білка, параметри функції печінки, параметри функції нирок, рівень глюкози в крові натще та субпопуляції Т-лімфоцитів у периферичній крові на 7-й та 14-й дні після опіку. За результатами дослідження були зроблені висновки, що включення до схеми лікування ентерального введення аргініну значно покращувало нутрітивний статус та функції клітинного імунітету у хворих з опіками.
У дослідженні, присвяченому вивченню впливу аргініну на ендотеліальну дисфункцію у хворих з артеріальною гіпертензією, взяли участь 35 хворих з есенціальною артеріальною гіпертензією, які отримували або 6 г L-аргініну (18 хворих), або плацебо (17 хворих). За результатами дослідження були зроблені висновки, що введення L-аргініну значно покращує ендотелійзалежну дилатацію плечової артерії у хворих з есенціальною гіпертензією. Довготривалі ефекти L-аргініну у таких хворих потребують подальшого вивчення (Lekakis J.P. et al., 2002).
У іншому дослідженні, проведеному в Австралії, також оцінювався вплив L-аргініну на функцію ендотелію та адгезію тромбоцитів у здорових людей. Відомо, що L-аргінін покращує ендотелійзалежну дилатацію, інгібує агрегацію тромбоцитів та зменшує атеросклеротичні бляшки. У пацієнтів з гіперхолестеринемією в/в введення L-аргініну негайно покращує ендотелійзалежну дилатацію. У дослідженні взяли участь 12 здорових молодих людей віком 27–37 років. Визначали наступні показники: рівень аргініну у плазмі крові, швидкість агрегації тромбоцитів, рівень циклічного гуанозинмонофосфату, рівень ліпідів натще, частоту серцевих скорочень, артеріальний тиск, ендотелійзалежну дилатацію плечової артерії. Вчені дійшли висновку, що у здорових молодих дорослих L-аргінін інгібував агрегацію тромбоцитів (опосередковано NO). Проте він не впливав на системні гемодинамічні показники, рівні нітрозильованого білка в плазмі крові або ендотелійзалежну дилатацію (Adams M.R. et al., 1995).
Вчені з Греції (Siasos G. et al., 2007) підкреслюють, що L-аргінін покращує функцію ендотелію у хворих з гіперхолестеринемією, гіпертензією та курців. Пероральне введення L-аргініну призводить до значного покращення ендотелійзалежної вазодилатації артерій передпліччя у хворих з гіперхолестеринемією, у той час як в/в вливання L-аргініну покращує функцію ендотелію у здорових курців. L-аргінін має антигіпертензивні властивості, введення L-аргініну можу бути корисним у хворих з раннім атеросклерозом.
У дослідженні, проведеному на кроликах, було встановлено, що тривале пероральне застосування L-аргініну спричиняє антиатеросклеротичну дію у гіперхолестеринемічних кроликів. У клінічному дослідженні було продемонстровано, що в/в введення L-аргініну викликає NO-залежну периферичну вазодилатацію та інгібує агрегацію тромбоцитів у здорових людей, а також у хворих з тяжкою ішемією кінцівок та генералізованим атеросклерозом (Böger R.H. еt al., 1996).
Ангіогенні властивості фактору росту ендотелію судин та фактору росту-2 фібробластів частково обумовлені вивільненням NO, доступність якого знижується при ендотеліальній дисфункції. Група вчених із США вивчала вплив L-аргініну на ендогенну ангіогенну відповідь на ішемію у моделі гіперхолестеринемії у свиней. Свиням було встановлено амероїдний констриктор на периферичну артерію (LCx). Через 7 тиж експерименту ендотелійзалежні коронарні мікросудинні відповіді на фактор росту фібробластів-2 та судинний ендотеліальний фактор росту були оцінені за допомогою відеомікроскопії. Перфузію оцінювали за допомогою радіоактивних мікросфер. Ангіогенез оцінювали за допомогою маркування молекул адгезії тромбоцитів — ендотеліальних клітин-1 (CD31). Регіонарну функцію міокарда оцінювали за допомогою сономікрометрії. Експресію ендотеліальної синтази оксиду азоту вимірювали за допомогою вестерн-блотингу. Базуючись на результатах дослідження, були сформульовані висновки, що застосування L-аргініну призводить до збільшення перфузії, покращання стану ендотелію капілярів та рівня ендотеліальної синтази оксиду азоту у ішемізованій ділянці. Проте, незважаючи на це, покращення в регіонарній функції міокарда не виявлено. Таким чином, застосування L-аргініну може частково відновити ендотелійзалежну вазорелаксацію та покращити перфузію міокарда в моделі хронічної ішемії міокарда у свиней з ендотеліальною дисфункцією, що викликана гіперхолестеринемією (Nakai Y. et al., 2005).
У клінічному дослідженні було вивчено застосування аргініну гідрохлориду для лікування метаболічного алкалозу та гіпохлоремії у дітей. Успішність лікування оцінювали шляхом вимірювання концентрації хлориду та бікарбонату у сироватці крові після введення аргініну. У 50% хворих, що отримували аргінін, нормалізувався рівень хлориду. У 83% хворих, яким вводився даний препарат, нормалізувався рівень бікарбонатів. Таким чином, аргінін є ефективним для корекції метаболічного алкалозу та гіпохлоремії (Sierra C.M. et al., 2018).
Метаболічний алкалоз є розповсюдженим кислотно-лужним порушенням, що виникає у тяжкохворих дітей. У клінічному дослідженні порівнювали ефективність лікування метаболічного алкалозу у дітей аргініну гідрохлоридом з терапією ацетазоламідом. Базуючись на отриманих даних, був сформульований висновок, що ацетазоламід та аргініну гідрохлорид однаково ефективні для корекції метаболічного алкалозу у дітей в критичному стані (Heble D.E.Jr. et al., 2016).

Висновки

Тівортін — препарат широкого спектру дії, його ефекти зумовлені багатогранною фізіологічною роллю аргініну в організмі людини. Широкий спектр станів, що піддаються терапії даним препаратом, зумовив його широке застосування та популярність. Серед показань до застосування Тівортіну — ІХС, перенесений інфаркт міокарда, атеросклеротичне ураження судин, стан після перенесеного інсульту, ХОЗЛ, ураження судин при цукровому діабеті, легенева гіпертензія, інтерстиціальна пневмонія, гепатит, гіпоксія. Препарат може призначатися вагітним при виявленні затримки внутрішньоутробного розвитку плода та прееклампсії. Тівортін показаний при деяких метаболічних порушеннях, астенії, у період одужання після різноманітних захворювань, у тому числі інфекційних.