НОКСАФІЛ® суспензія оральна

Шерінг-Плау Сентрал Іст

СКЛАД І ФОРМА ВИПУСКУ

сусп. орал. 40 мг/мл фл. 105 мл, № 1

Затверджено МОЗ Украiни від 2017-08-09 р. № 920. Р.п. № UA/9269/01/01

ІНСТРУКЦІЯ для медичного застосування лікарського засобу 

Склад

діюча речовина: posaconazole;

1 мл суспензії містить посаконазолу (мікронізованого) 40 мг;

допоміжні речовини: полісорбат; симетикон; натрію бензоат (E 211); натрію цитрат, кислота лимонна, моногідрат; гліцерин; ксантанова камедь; глюкози розчин; титану діоксид (Е 171); ароматизатор вишневий штучний; вода очищена.

Лікарська форма

Суспензія оральна.

Фармакотерапевтична група

Протигрибкові засоби для системного застосування. Похідні триазолу.

Код АТС J02A C04.

Клінічні характеристики

Показання

Препарат Ноксафіл® призначають для лікування таких грибкових інфекцій у дорослих:

— інвазивного аспергільозу у пацієнтів із резистентністю до амфотерицину B або ітраконазолу або у пацієнтів з непереносимістю цих лікарських засобів;

— фузаріозу у пацієнтів із резистентністю до амфотерицину B або у пацієнтів з непереносимістю амфотерицину B;

— хромобластомікозу та міцетоми у пацієнтів із резистентністю до ітраконазолу або у пацієнтів з непереносимістю ітраконазолу;

— кокцидіоїдомікозу у пацієнтів із резистентністю до амфотерицину B, ітраконазолу або флуконазолу або у пацієнтів з непереносимістю цих лікарських засобів;

— орофарингеального кандидозу: як терапія першої лінії у пацієнтів зі зниженим імунітетом, з можливою низькою ефективністю препаратів місцевої дії.

Стійкість визначається як прогресування інфекції або відсутність поліпшення після щонайменше 7 днів попереднього прийому ефективної протигрибкової терапії.

Препарат Ноксафіл® призначають для профілактики інвазивних грибкових інфекцій у таких пацієнтів:

— пацієнти, які отримують хіміотерапію для індукції ремісії при лікуванні гострого мієлогенного лейкозу або мієлодиспластичного синдрому, що може призвести до тривалої нейтропенії, та у яких високий ризик розвитку інвазивних грибкових інфекцій;

— реципієнти трансплантатів кровотворних стовбурових клітин, які отримують високі дози імунодепресантів для попередження реакції «трансплантат проти хазяїна» та у яких високий ризик розвитку інвазивних грибкових інфекцій.

Препарат Ноксафіл® призначають для профілактики інвазивних грибкових інфекцій, спричинених дріжджовими або пліснявими грибами, у дорослих і дітей віком від 13 років. Які мають підвищений ризик розвитку таких інфекцій (наприклад у пацієнтів з тривалою нейтропенією або реципієнти трансплантатів кровотворних стовбурових клітин).

Протипоказання

  • Підвищена чутливість до посаконазолу або будь-якого іншого компонента препарату.
  • Одночасне застосування з:
  • субстратами CYP3A4 — терфенадином, астемізолом, цизапридом, пімозидом, галофантрином або хінідіном, оскільки підвищені плазмові концентрації цих лікарських засобів можуть спричинити подовження інтервалу QT і дуже рідко — розвиток шлуночкової тахікардії torsades de pointes;
  • алкалоїдами ріжків (у зв’язку з ризиком підвищення концентрації алкалоїдів ріжків у плазмі крові та розвитку ерготизму);
  • інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази, симвастатином, ловастатином та аторвастатином.

Спосіб застосування та дози

Застосовувати дорослим та дітям віком від 13 років внутрішньо під час їди або з 240 мл рідких нутрицевтиків (ентеральне харчування). Перед застосуванням флакон із суспензією необхідно добре струсити.

Рекомендовані дози згідно з показаннями Таблиця 1

Показання Доза та тривалість лікування
Резистентні інвазивні грибкові інфекції/пацієнти з непереносимістю інших лікарських засобів 200 мг (5 мл) чотири рази на день. Крім того, пацієнти, які можуть вживати їжу або рідкі нутрицевтики, можуть приймати 400 мг (10 мл) двічі на день під час їди або прийому рідких нутрицевтиків чи безпосередньо після цього.

Тривалість терапії залежить від тяжкості перебігу основного захворювання, періоду відновлення після імуносупресивної терапії та клінічної відповіді на лікування.

Орофарингеальний кандидоз 200 мг (5 мл) 1 раз на добу у перший день лікування, потім по 100 мг (2,5 мл) 1 раз на добу протягом 13 днів.

Препарат Ноксафіл® слід приймати під час або безпосередньо після їди або прийому рідких нутрицевтиків (для пацієнтів, які не переносять їжу) для підвищення пероральної абсорбції та забезпечення адекватного впливу.

Профілактика інвазивних грибкових інфекцій 200 мг (5 мл) 3 рази на добу. Препарат Ноксафіл® слід приймати під час або безпосередньо після їди або прийому рідких нутрицевтиків (для пацієнтів, які не переносять їжу) для підвищення пероральної абсорбції та забезпечення адекватного впливу. Тривалість терапії визначають, виходячи з успішності лікування нейтропенії або відновлення імунітету. Для пацієнтів з гострим мієлогенним лейкозом або мієлодиспластичним синдромом профілактичне лікування препаратом Ноксафіл® слід починати за кілька днів до очікуваної нейтропенії і продовжувати протягом 7 днів після збільшення числа нейтрофілів понад 500 клітин на 1 мм3.

Збільшення дози препарату Ноксафіл® до більше 800 мг на добу не призводить до підвищення ефективності лікування.

Застосування при порушеннях функцій нирок.

Порушення функцій нирок не призводить до змін фармакокінетичних показників посаконазолу, тому корекція дози препарату не потрібна.

Застосування при порушеннях функцій печінки.

Наявна невелика кількість даних щодо впливу печінкової недостатності (включаючи хронічну печінкову недостатність класу С за Чайлд-П’ю) на фармакокінетику посаконазолу, що демонструє збільшення вмісту останнього у плазмі крові у пацієнтів з порушеннями функцій печінки порівняно з таким у пацієнтів з нормальною функцією печінки, але не дає підстав вважати необхідною корекцію дози. Рекомендується дотримуватись обережності через можливе підвищення рівня у плазмі крові.

Діти.

Ефективність і безпека застосування препарату дітям віком до 13 років не встановлені, тому препарат не застосовують пацієнтам цієї вікової категорії.

Дані щодо дозування дітям обмежені (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Побічні реакції

Безпека посаконазолу оцінювалася за участю >2400 пацієнтів та здорових добровольців у ході клінічних досліджень та за досвідом післяреєстраційного застосування. Найчастішими небажаними ефектами, про які повідомлялося, були нудота, блювання, діарея, гіпертермія та підвищення рівня білірубіну.

Перелік побічних реакцій представлено у таблиці 2.

Побічні ефекти розподілені за частотою проявів: часто (від >1/100 до <1/10); нечасто (від >1/1000 до <1/100); рідко (від >1/10 000 до <1/1000); дуже рідко (<1/10 000); невідомо (неможливо оцінити на підставі наявних даних).

Таблиця 2

Класи систем органів Побічні реакції та їх частота
З боку крові та лімфатичної системи
Часто: нейтропенія
Нечасто: тромбоцитопенія, лейкопенія, анемія, еозинофілія, лімфаденопатія
Рідко: гемолітико-уремічний синдром, тромботична тромбоцитопенічна пурпура, панцитопенія, коагулопатія, геморагії
З боку імунної системи
Нечасто: алергічні реакції
Рідко: реакції гіперчутливості
З боку ендокринної системи
Рідко: недостатність надниркових залоз, зменшення рівня гонадотропіну
З боку метаболізму та харчування  
Часто: дисбаланс електролітів, анорексія
Нечасто: гіперглікемія
З боку психіки
Рідко: психічні розлади, депресія
Невідомо: сплутаність свідомості
З боку нервової системи
Часто: парестезії, запаморочення, сонливість, головний біль
Нечасто: судоми, нейропатія, гіпестезія, тремор
Рідко: порушення мозкового кровообігу, енцефалопатія, периферична нейропатія, втрата свідомості
З боку органів зору
Нечасто: затуманення зору
Рідко: диплопія, скотома
З боку органів слуху та вестибулярного апарату
Рідко: порушення слуху
З боку серця
Нечасто: синдром подовження інтервалу QT, зміна ЕКГ, відчуття серцебиття
Рідко: шлуночкова тахікардія torsade de pointes, шлункова тахікардія, дихально-серцева недостатність, серцева недостатність, інфаркт міокарда, раптова смерть
З боку судин
Нечасто: артеріальна гіпертензія, артеріальна гіпотензія
Рідко: тромбоемболія легеневої артерії, тромбоз глибоких вен
Збоку дихальної системи Нечасто: кашель, носова кровотеча, гикавка, плевральний біль
Рідко: легенева гіпертензія, інтерстиціальна пневмонія, пневмоніти
З боку травного тракту
Часто: блювання, нудота, біль у животі, діарея, диспепсія, сухість у роті, метеоризм
Нечасто: панкреатит, гастроезофагеальний рефлюкс
Рідко: гастроінтестинальні кровотечі, кишкова непрохідність
З боку гепатобіліарної системи*
Часто: підвищення АЛТ, АСТ, білірубіну, лужної фосфатази, ГГТ
Нечасто: пошкодження гепатоцитів, гепатит, жовтяниця, гепатомегалія
Рідко: печінкова недостатність, холестатичний гепатит, холестаз, гепатоспленомегалія, біль у ділянці печінки, астериксис
З боку шкіри та підшкірної клітковини
Часто: висипання
Нечасто: утворення виразок у роті, алопеція
Рідко: синдром Стівенса-Джонсона, везикулярні висипання
З боку кістково-м’язової системи
Нечасто: біль у спині, біль у кінцівках
З боку сечовидільної системи
Нечасто: гостра ниркова недостатність, ниркова недостатність, підвищення рівня креатиніну
Рідко: нирковий канальцевий ацидоз, інтерстиціальний нефрит
З боку репродуктивної системи
Нечасто: порушення менструального циклу
Рідко: біль у молочних залозах
Організм у цілому
Часто: підвищення температури тіла, слабкість, втома
Нечасто: набряк, біль, озноб, нездужання
Рідко: набряк язика та обличчя
Лабораторні показники
Нечасто: змінені рівні лікарських засобів

*Під час післяреєстраційного спостереження надійшло повідомлення про тяжке ураження печінки з летальним наслідком.

Передозування

Під час клінічних досліджень у пацієнтів, які отримували дози до 1 600 мг/добу, не було виявлено небажаних реакцій, відмінних від тих, що були виявлені у пацієнтів, які отримували менші дози. Випадкове передозування було зареєстровано в одного пацієнта, який приймав препарат по 1200 мг 2 рази на добу протягом 3 днів. Небажаних явищ у цього пацієнта не спостерігалося.

Посаконазол не видаляється при гемодіалізі. Не існує спеціальних вказівок щодо лікування при передозуванні посаконазолом. Терапія підтримуюча.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Недостатньо інформації щодо застосування посаконазолу вагітним. Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність. Потенційний ризик для людини невідомий.

Жінки репродуктивного віку повинні використовувати ефективні протизаплідні засоби під час лікування. Посаконазол не слід застосовувати під час вагітності, якщо користь для матері не перевищує ризику для плода.

Годування груддю

Посаконазол екскретується в молоко годуючих щурів. Екскреція посаконазолу в грудне молоко людини не вивчалася. З початку лікування посаконазолом годування груддю слід припинити.

Фертильність

Клінічного досвіду вивчення впливу посаконазолу на фертильність людини немає.

Діти.

Ефективність і безпека застосування препарату дітям віком до 13 років не встановлені, тому препарат не застосовують пацієнтам цієї вікової категорії. Дані щодо дозування дітям обмежені (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Особливості застосування

Гіперчутливість. Немає інформації щодо перехресної чутливості між посаконазолом та іншими протигрибковими азольними сполуками, але слід бути обережними при застосуванні посаконазолу пацієнтам із гіперчутливістю до інших азолів.

Гепатотоксичність. У ході клінічних досліджень спостерігалися нечасті реакції з боку печінки (наприклад слабке або помірне підвищення активності АЛТ, АСТ, лужної фосфатази, вмісту загального білірубіну в сироватці крові та/або клінічно виражений гепатит). Підвищення показників функціональних печінкових проб було зазвичай оборотним після припинення терапії, в деяких випадках спостерігалася нормалізація функціональних показників без припинення терапії і лише в поодиноких випадках було необхідним припинення лікування. Дуже рідко повідомлялося про тяжкі порушення з боку печінки (включаючи випадки з летальним наслідком) у пацієнтів із тяжким основним захворюванням (таким як злоякісне захворювання крові) при застосуванні посаконазолу. Посаконазол слід з обережністю застосовувати пацієнтам з печінковою недостатністю через обмеженість клінічного досвіду та вірогідність того, що у цих пацієнтів рівні посаконазолу в плазмі можуть бути вищими.

Моніторинг функцій печінки. Пацієнти, у яких виявляють відхилення функціональних печінкових проб під час лікування препаратом Ноксафіл®, потребують регулярного моніторингу для попередження розвитку більш тяжкого ураження печінки. Ведення пацієнта повинно включати оцінку функцій печінки (зокрема функціональних печінкових проб та рівня білірубіну). Рішення про припинення лікування препаратом Ноксафіл® слід приймати тоді, коли клінічні ознаки та симптоми свідчать про розвиток захворювання печінки.

Подовження інтервалу QT. Деякі азольні сполуки спричиняють подовження інтервалу QT. Результати аналізу багатьох ЕКГ у здорових добровольців не виявили подовження інтервалу QT. Проте не слід застосовувати посаконазол разом із препаратами, що подовжують інтервал QT та/або є субстратами CYP3A4.

Слід бути обережними при застосуванні Ноксафілу® пацієнтам із ризиком виникнення порушень серцевого ритму, а саме:

  • при вродженому або набутому подовженні інтервалу QT;
  • при наявності кардіоміопатії, особливо із серцевою недостатністю;
  • при синусовій брадикардії;
  • при діагностованій симптоматичній аритмії;
  • при одночасному застосуванні лікарських засобів, що подовжують інтервал QT (окрім вказаних у розділі «Протипоказання»).

Слід контролювати електролітний баланс, особливо вміст калію, магнію і кальцію в сироватці крові, і при необхідності проводити відповідну корекцію перед початком та під час терапії посаконазолом.

Посаконазол є інгібітором CYP3A4, і його слід застосовувати лише за особливих умов при одночасному прийомі інших лікарських засобів, що метаболізуються за допомогою CYP3A4.

Порушення функції травного тракту. Існує небагато даних щодо фармакокінетики у пацієнтів із серйозними порушеннями функцій шлунково-кишкового тракту (такими як тяжка діарея). Пацієнтів з тяжкою діареєю або блюванням слід ретельно спостерігати з приводу можливої ​​активізації грибкової інфекції.

Антибактеріальні засоби групи рифаміцинів (рифампіцин, рифабутин), певні антиконвульсанти (фенітоїн, карбамазепін, фенобарбітал, примідон), ефавіренц та циметидин. Концентрації посаконазолу можуть значно знижуватися при одночасному прийомі цих лікарських засобів. Тому слід уникати одночасного їх застосування з посаконазолом, якщо користь для пацієнта не переважає ризик.

Допоміжні речовини. Цей лікарський засіб містить близько 1,75 г глюкози на 5 мл суспензії. Пацієнти із синдромом глюкозо-галактозної мальабсорбції не повинні застосовувати цей лікарський засіб.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Досліджень щодо впливу посаконазолу на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами не проводилось. Слід бути обережними при керуванні транспортними засобами, оскільки іноді застосування препарату може спричинити запаморочення та сонливість.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Ефект інших лікарських засобів на фармакокінетику посаконазолу

Посаконазол метаболізується шляхом глюкуронування УДФ (ферментативна реакція ІІ фази) і є субстратом для виведення р-глікопротеїном (Р-gp) in vitro. Таким чином, інгібітори (наприклад верапаміл, циклоспорин, хінідин, кларитроміцин, еритроміцин) або індуктори (наприклад рифампіцин, рифабутин, антиконвульсанти) цього метаболічного шляху можуть підвищувати або знижувати концентрацію посаконазолу в плазмі крові.

Рифабутин (300 мг 1 раз на добу) знижував Сmax (максимальна концентрація в плазмі крові) та AUC (площа під кривою концентрація-час) посаконазолу на 57% і 51% відповідно. Слід уникати одночасного застосування посаконазолу та рифабутину або схожих індукторів (наприклад рифампіцину), якщо тільки перевага від їх застосування не перевищує ризику для пацієнта.

Ефавіренц (400 мг 1 раз на добу) знижував Сmax та AUC посаконазолу на 45% і 50% відповідно. Слід уникати одночасного застосування посаконазолу і ефавіренцу, якщо тільки перевага від їх застосування не перевищує ризику для пацієнта.

Фозампренавір. Поєднання фозампренавіру з посаконазолом може призвести до зниження концентрації посаконазолу в плазмі. Якщо одночасний прийом необхідний, рекомендується ретельний контроль з приводу можливої ​​активізації грибкової інфекції. Повторні прийоми доз фозампренавіру (700 мг 2 рази на добу x 10 днів) знижують Сmax та AUC посаконазолу (200 мг 1 раз на добу у 1-й день, 200 мг 2 рази на добу на 2-й день, пізніше 400 мг 2 рази на добу x 8 днів) на 21% та 23% відповідно. Вплив посаконазолу на рівні фозампренавіру в плазмі крові, коли фозампренавір приймають разом з ритонавіром, невідомий.

Фенітоїн (200 мг 1 раз на добу) знижував Сmax та AUC посаконазолу на 41% і 50% відповідно. Слід уникати одночасного застосування посаконазолу і фенітоїну або схожих індукторів (наприклад карбамазепіну, фенобарбіталу, примідону), якщо тільки перевага від їх застосування не перевищує ризику для пацієнта.

Антагоністи Н2-рецепторів, інгібітори протонної помпи та антациди. Циметидин (400 мг 2 рази на добу) знижував Сmax та AUC посаконазолу (200 мг/добу) на 39%. Слід уникати одночасного застосування посаконазолу і циметидину.

Прийом 400 мг посаконазолу з езомепразолом (40 мг на день) зменшує середні значення Cmax та AUC на 46% та 32% відповідно порівняно із застосуванням лише 400 мг посаконазолу. Одночасного прийому посаконазолу та інгібіторів протонної помпи слід по можливості уникати.

Їжа. Абсорбція посаконазолу значно збільшується при прийомі з їжею.

Алкоголь. Даних щодо взаємодії з посаконазолом немає.

Рослинні лікарські засоби. Даних щодо взаємодії з посаконазолом немає.

Паління. Даних щодо взаємодії з посаконазолом немає.

Вплив посаконазолу на інші лікарські засоби

Посаконазол є потужним інгібітором CYP3A4. Одночасний прийом посаконазолу та субстратів CYP3A4 може призвести до значного збільшення впливу субстратів CYP3A4, про що говорить вплив на такролімус, сиролімус, атазанавір та мідазолам, описаний далі. Рекомендується обережність при одночасному прийомі посаконазолу та субстратів CYP3A4, які вводяться внутрішньовенно. Також, можливо, слід зменшити дозу субстрату CYP3A4. Якщо посаконазол застосовують одночасно із субстратами CYP3A4, які приймаються внутрішньо та для яких збільшення концентрацій в плазмі крові може бути пов’язане з неприйнятними небажаними реакціями, слід уважно стежити за концентраціями в плазмі субстрату CYP3A4 та/або небажаними реакціями і за необхідності корегувати дозу. Кілька досліджень взаємодії проводилися за участю здорових добровольців, у яких відзначався більш високий вміст посаконазолу порівняно з таким у хворих, які приймають такі самі дози. Вплив посаконазолу на субстрати CYP3A4 у хворих може бути дещо меншим, ніж той, який спостерігався у здорових добровольців. Також очікується, що він може бути різним у пацієнтів, які приймають різні дози посаконазолу. Вплив одночасного прийому посаконазолу на рівні в плазмі субстратів CYP3A4 також може бути різним у різний час в одного пацієнта, якщо тільки посаконазол не приймають у строго стандартизованій формі з їжею, оскільки їжа впливає на всмоктування посаконазолу.

Терфенадин, астемізол, цизаприд, пімозид, галофантрин або хінідин (субстрати CYP3A4).

Одночасний прийом посаконазолу та терфенадину, астемізолу, цизаприду, пімозиду, галофантрину або хінідину протипоказаний. Одночасний прийом може призвести до підвищення концентрації цих лікарських засобів у плазмі крові, що призведе до подовження інтервалу QT та, в окремих випадках, до шлуночкової тахікардії torsades de pointes.

Алкалоїди ріжків. Посаконазол може підвищувати концентрації алкалоїдів ріжків (ерготамін і дигідроерготамін) у плазмі, що може спричинити ерготизм. Одночасне застосування алкалоїдів ріжків і посаконазолу протипоказане.

Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, що метаболізуються за допомогою CYP3A4 (наприклад симвастатин, ловастатин та аторвастатин). Посаконазол може значно підвищувати рівні в плазмі інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, що метаболізуються за допомогою CYP3A4. Лікування цими інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази слід припинити під час лікування посаконазолом, оскільки їх підвищені рівні можуть призвести до рабдоміолізу.

Алкалоїди барвінку. Посаконазол може підвищувати концентрації алкалоїдів барвінку (наприклад вінкристину і вінбластину) в плазмі, що може спричинити нейротоксичні реакції. Тому слід уникати одночасного застосування посаконазолу та алкалоїдів барвінку, якщо тільки перевага від комбінованої терапії не перевищує ризику для пацієнта. За необхідності одночасного застосування цих препаратів рекомендується коригувати дозу алкалоїдів барвінку.

Рифабутин. Посаконазол підвищував Сmax і AUC рифабутину на 31% і 72% відповідно. Слід уникати одночасного застосування посаконазолу і рифабутину, якщо тільки перевага від їх застосування не перевищує ризику для пацієнта. При одночасному застосуванні цих препаратів рекомендується ретельно контролювати формулу крові і розвиток побічних ефектів, пов’язаних з підвищенням концентрації рифабутину (наприклад увеїту).

Сиролімус. У здорових добровольців застосування посаконазолу (400 мг 2 рази на добу протягом 16 днів) підвищувало Сmax і AUC сиролімусу (разова доза — 2 мг) у середньому в 6,7 раза і 8,9 раза відповідно. Одночасний прийом посаконазолу та сиролімусу не рекомендований, і його слід по можливості уникати. Якщо одночасного прийому не можна уникнути, рекомендовано значно зменшити дозу сиролімусу на початку лікування посаконазолом, а пізніше необхідний частий моніторинг залишкових концентрацій сиролімусу в цільній крові. Концентрації сиролімусу слід вимірювати на початку, під час одночасного прийому та після закінчення лікування посаконазолом, причому дозу сиролімусу потрібно відповідним чином скорегувати. Слід зауважити, що співвідношення між залишковою концентрацією та AUC сиролімусу змінюється під час одночасного прийому з посаконазолом. Як результат, залишкові концентрації сиролімусу, що відповідають звичайним терапевтичним діапазонім, можуть призвести до субтерапевтичних рівнів. Тому слід прагнути до залишкових концентрацій, які досягають верхніх значень звичайного терапевтичного діапазону, та уважно слідкувати за клінічними ознаками та симптомами, лабораторними параметрами та даними біопсії тканин.

Циклоспорин. У пацієнтів, які перенесли пересадку серця і застосовували стабільну дозу циклоспорину, посаконазол у дозі 200 мг 1 раз на добу підвищував концентрацію циклоспорину в крові, що потребувало зниження дози останнього. Перед початком застосування посаконазолу пацієнтами, які вже отримують циклоспорин, дозу останнього слід знизити (наприклад, до 3/4 фактичної дози). Протягом лікування посаконазолом і після його завершення слід ретельно контролювати концентрацію циклоспорину в крові, коригуючи за необхідності дозу циклоспорину.

Такролімус. Посаконазол підвищував Сmax і AUC такролімусу (разова доза — 0,05 мг/кг маси тіла) на 121% і 358% відповідно. У ході досліджень клінічної ефективності були зареєстровані випадки розвитку клінічно значущої лікарської взаємодії, що вимагала госпіталізації та/або припинення застосування посаконазолу. Перед початком застосування посаконазолу пацієнтам, які вже отримують такролімус, дозу останнього необхідно знизити (наприклад, до 1/3 фактичної дози). Протягом лікування посаконазолом і після його завершення слід ретельно контролювати концентрацію такролімусу в крові, коригуючи за необхідності дозу такролімусу.

Інгібітори ВІЛ-протеази. Оскільки інгібітори ВІЛ-протеази є субстратами ізоферменту CYP3A4, існує ймовірність того, що посаконазол буде підвищувати вміст цих антиретровірусних препаратів у плазмі крові. У здорових добровольців застосування посаконазолу (400 мг 2 рази на добу протягом 7 днів) підвищувало Сmax і AUC атазанавіру (300 мг 1 раз на добу протягом 7 днів) у середньому в 2,6 і 3,7 раза відповідно. Меншою мірою застосування посаконазолу у здорових добровольців (400 мг 2 рази на добу протягом 7 днів) підвищувало Сmax і AUC атазанавіру при одночасному застосуванні з ритонавіром у форсованому режимі (300 мг атазанавіру + 100 мг ритонавіру 1 раз на добу протягом 7 днів) у середньому в 1,5 і 2,5 раза відповідно. Додавання посаконазолу до терапії атазанавіром або атазанавіром та ритонавіром було пов’язане зі збільшенням рівнів білірубіну в плазмі. Рекомендується спостерігати за пацієнтами, які приймають антиретровірусні препарати — субстрати ізоферменту CYP3A4 — разом із посаконазолом для своєчасного виявлення можливих побічних та/або токсичних реакцій.

Мідазолам та інші бензодіазепіни, що метаболізуються за допомогою CYP3A4. Під час дослідження за участю здорових добровольців, посаконазол (200 мг один раз на добу протягом 10 днів) збільшував вплив (AUC) мідазоламу, введеного внутрішньовенно (0,05 мг/кг), на 83%. Під час іншого дослідження за участю здорових добровольців повторні прийоми всередину доз посаконазолу (200 мг двічі на день протягом 7 днів) збільшували Cmax та AUC мідазоламу, введеного внутрішньовенно (0,4 мг одноразова доза), в середньому в 1,3 та 4,6 раза (в діапазоні від 1,7 до 6,4 раза) відповідно; посаконазол 400 мг двічі на день протягом 7 днів збільшував Cmax та AUC мідазоламу, введеного внутрішньовенно, в 1,6 та 6,2 раза (в діапазоні від 1,6 до 7,6 раза) відповідно. Обидві дози посаконазолу збільшували Cmax та AUC мідазоламу, прийнятого всередину (2 мг одноразова доза всередину), у 2,2 та 4,5 раза відповідно. Крім того, посаконазол, прийнятий всередину (200 мг або 400 мг), подовжував середній кінцевий період напіввиведення мідазоламу з близько 3–4 годин до 8–10 годин під час одночасного прийому.

У зв’язку з ризиком тривалого седативного ефекту рекомендовано корегувати дозу бензодіазепінів, що метаболізуються ізоферментом CYP3A4, при одночасному застосуванні з посаконазолом.

Блокатори кальцієвих каналів, що метаболізуються ізоферментом CYP3A4 (наприклад дилтіазем, верапаміл, ніфедипін, нізолдипін). При одночасному застосуванні з посаконазолом рекомендується частий моніторинг побічних та/або токсичних реакцій, пов’язаних із застосуванням блокаторів кальцієвих каналів, і при необхідності — корекція їх дози.

Дигоксин. Застосування інших азолів супроводжується підвищенням вмісту дигоксину в крові. Тому посаконазол також може підвищувати концентрацію дигоксину в крові, у зв’язку з чим при сумісному застосуванні з посаконазолом і після закінчення лікування слід контролювати концентрацію дигоксину в крові.

Сульфонілсечовина. У деяких добровольців при одночасному застосуванні гліпізиду та посаконазолу відзначалося зниження концентрації глюкози в крові. Рекомендується контролювати рівень глюкози в крові у хворих на цукровий діабет, які отримують препарати сульфонілсечовини і посаконазол.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Посаконазол — потужний інгібітор ферменту ланостеролу 14a-деметилази, що каталізує важливий етап біосинтезу ергостеролу. Внаслідок цього посаконазол має широкий спектр протигрибкової активності щодо дріжджових і пліснявих грибів.

Мікробіологія

Було показано in vitro, що посаконазол активний відносно таких мікроорганізмів: гриби роду Aspergillus (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), гриби роду Candida (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, а також відносно Fusarium, Rhizomucor, Mucor та Rhizopus. Мікробіологічні дані свідчать про те, що посаконазол активний відносно Rhizomucor, Mucor та Rhizopus, однак на даний час клінічні дані дуже обмежені і не дають змоги оцінити ефективність посаконазолу проти цих збудників захворювань.

Резистентність

Були виявлені донорські штами зі зниженою чутливістю до посаконазолу. Принциповим механізмом резистентності є виявлення замін у білку-мішені, CYP51.

Граничні значення

Граничні значення мінімальної пригнічувальної концентрації (MIC) для посаконазолу за даними Європейського комітету з тестування чутливості до антимікробних препаратів (EUCAST) (чутливий — S; резистентний — R):

Candida albicans: S ≤0,06 мг/л, R >0,06 мг/л;

Candida tropicalis: S ≤0,06 мг/л, R >0,06 мг/л;

Candida parapsilosis: S ≤0,06 мг/л, R >0,06 мг/л.

На сьогодні недостатньо даних, щоб встановити клінічні граничні значення для інших видів роду Candida.

Комбінація з іншими протигрибковими засобами

Дослідження комбінацій посаконазолу з каспофунгіном або амфотерицином В in vitro та in vivo не виявило або майже не виявило антагонізму, а у деяких випадках відзначено адитивний ефект. Клінічне значення результатів цих досліджень не визначено.

Співвідношення фармакокінетики та фармакодинаміки

Спостерігалася кореляція між повною концентрацією лікарського засобу, поділеною на MIC (AUC/MIC), та клінічним результатом. Граничним співвідношенням для пацієнтів, інфікованих Aspergillus, було ~200. Особливо важливо забезпечити максимальну концентрацію лікарського засобу в плазмі крові у пацієнтів, інфікованих Aspergillus (див. розділи «Спосіб застосування та дози» щодо рекомендованих режимів дозування та впливу їжі на абсорбцію).

Клінічний досвід

Інвазивний аспергільоз

Оцінювалося застосування всередину посаконазолу по 800 мг/день за кілька прийомів для лікування інвазивного аспергільозу у пацієнтів з хворобою, стійкою до амфотерицину B (зокрема до ліпосомних рецептур) або ітраконазолу, або у пацієнтів з непереносимістю цих лікарських засобів в ході непорівняльного дослідження терапії порятунку. Клінічні результати порівнювали з даними зовнішньої контрольної групи, отриманими з ретроспективного огляду медичних записів. До зовнішньої контрольної групи входили 86 пацієнтів, які отримували доступну терапію (як описано вище) здебільшого у той самий час та у тому самому закладі, що і пацієнти, які отримували посаконазол. Більшість випадків аспергільозу були визнані стійкими до попередньої терапії як у групі, яка отримувала посаконазол (88%), так і у зовнішній контрольній групі (79%).

Як показано в таблиці 3, ефективної відповіді (повного або часткового одужання) в кінці лікування вдалося досягти у 42% пацієнтів, які отримували посаконазол, проти 26% у зовнішній групі. Однак це не було проспективне рандомізоване контрольоване дослідження, тому всі порівняння із зовнішньою контрольною групою слід розглядати з обережністю.

Таблиця 3

Загальна ефективність посаконазолу в кінці лікування з приводу інвазивного аспергільозу порівняно з такою у зовнішній контрольній групі

Сумарна ефективність терапії (підтверджено мікологічно) Посаконазол Зовнішня контрольна група
45/107 (42%) 22/86 (26%)
Успіх за видами  
Aspergillus spp.1 34/76 (45%) 19/74 (26%)
A. fumigatus 12/29 (41%) 12/34 (35%)
A. flavus 10/19 (53%) 3/16 (19%)
A. terreus 4/14 (29%) 2/13 (15%)
A. niger 3/5 (60%) 2/7 (29%)

1Включає інші, менш поширені або невідомі види.

Фузаріоз

11 з 24 пацієнтів, у яких був підтверджений або запідозрений фузаріоз, успішно пройшли лікування посаконазолом 800 мг/день за кілька прийомів в середньому протягом 124 днів та до 212 днів. Серед вісімнадцяти пацієнтів, які мали непереносимість або інфекційне захворювання, стійке до амфотерицину B чи ітраконазолу, сім пацієнтів були класифіковані як пацієнти з терапевтичним ефектом.

Хромобластомікоз/міцетома

9 з 11 пацієнтів успішно пройшли лікування посаконазолом 800 мг/день за кілька прийомів в середньому протягом 268 днів та до 377 днів. П’ятеро з цих пацієнтів мали хромобластомікоз, спричинений Fonsecaea pedrosoi, а четверо — міцетому, в основному спричинену грибами роду Madurella.

Кокцидіоїдомікоз

11 з 16 пацієнтів успішно пройшли лікування (в кінці лікування повне або часткове виліковування ознак та симптомів, що спостерігалися на вихідному етапі) посаконазолом 800 мг/день за кілька прийомів в середньому протягом 296 днів та до 460 днів.

Лікування чутливого до азолів орофарингеального кандидозу

Рандомізоване абсолютно сліпе контрольоване дослідження було проведено за участю пацієнтів, інфікованих ВІЛ, які мали чутливий до азолів орофарингеальний кандидоз (у більшості цих пацієнтів був C. albicans, виділений на вихідному етапі). Основною перемінною ефективності був показник клінічної ефективності (виліковування або покращення) після 14 днів лікування. Пацієнтів лікували посаконазолом або флуконазолом у вигляді суспензії для прийому всередину (і посаконазол, і флуконазол давали за такою схемою: 100 мг двічі на день 1 день, потім по 100 мг один раз на день протягом 13 днів).

Рівні клінічної відповіді з описаного вище дослідження наведені в таблиці 4.

Було показано, що посаконазол не гірший за флуконазол за показниками клінічної ефективності на день 14, а також через 4 тижні після закінчення лікування.

Таблиця 4

Показники клінічної ефективності* щодо орофарингеального кандидозу

Клінічна ефективність Посаконазол Флуконазол
Показник клінічної ефективності на день 14 91,7% (155/169) 92,5% (148/160)
Показник клінічної ефективності через 4 тижні після закінчення лікування 68,5% (98/143) 61,8% (84/136)

* Показник клінічної ефективності — це кількість випадків, визначених як такі, де була клінічна відповідь (виліковування або покращення), поділена на загальну кількість випадків, які можуть бути включені в аналіз.

Профілактика інвазивних грибкових інфекцій (ІГІ) (дослідження 316 та 1899)

Два рандомізовані контрольовані профілактичні дослідження були проведені серед пацієнтів з високим ризиком розвитку інвазивних грибкових інфекцій.

Дослідження 316 було рандомізованим подвійним сліпим дослідженням посаконазолу у вигляді суспензії для прийому внутрішньо (200 мг три рази на день) порівняно з флуконазолом у капсулах (400 мг один раз на день) за участі реципієнтів трансплантатів кровотворних стовбурових клітин, у яких була реакція «трансплантат проти хазяїна» (РТПХ). Основним показником ефективності була кількість доведених/можливих випадків ІГІ через 16 тижнів після рандомізації за визначенням незалежної сліпої зовнішньої групи експертів. Ключовим вторинним показником ефективності була кількість доведених/можливих випадків ІГІ протягом періоду лікування (з прийому першої дози до прийому останньої дози + 7 днів). На початку дослідження у більшості (377/600, [63%]) пацієнтів РТПХ було в 2 або 3 стадії загострення або мало хронічний екстенсивний характер (195/600, [32,5%]). У середньому тривалість лікування становила 80 днів для посаконазолу та 77 днів для флуконазолу.

Дослідження 1899 було рандомізованим, сліпим дослідженням посаконазолу у вигляді суспензії для прийому всередину (200 мг три рази на день) порівняно з флуконазолом у вигляді суспензії (400 мг один раз на день) або ітраконазолом у вигляді розчину для прийому всередину (200 мг двічі на день) при лікуванні пацієнтів з нейтропенією, які отримували хіміотерапію цитотоксичними препаратами з приводу гострого мієлогенного лейкозу або мієлодиспластичного синдрому. Основним показником ефективності була кількість доведених/можливих випадків ІГІ за визначенням незалежної сліпої зовнішньої групи експертів протягом періоду лікування. Ключовим вторинним показником ефективності була кількість доведених/можливих випадків ІГІ через 100 днів після рандомізації. Вперше діагностований гострий мієлогенний лейкоз був найпоширенішим першопричинним захворюванням (435/602, [72%]). У середньому тривалість лікування становила 29 днів для посаконазолу та 25 днів для флуконазолу/ітраконазолу.

В обох профілактичних дослідженнях аспергільоз був найпоширенішим захворюванням на тлі профілактичної терапії (див. таблиці 5 та 6, де показано результати обох досліджень). Серед пацієнтів, які приймали посаконазол, було менше проявів інфікування Aspergillus, порівняно із контрольною групою пацієнтів.

Таблиця 5

Результати клінічних досліджень профілактики інвазивних грибкових інфекцій

Дослідження Посаконазол Контрольна групаa р-величина
Частка (%) пацієнтів із доведеною/можливою ІГІ
Період лікуванняb
1899d 7/304 (2) 25/298 (8) 0,0009
316e 7/291 (2) 22/288 (8) 0,0038
Встановлений періодc
1899d 14/304 (5) 33/298 (11) 0,0031
316d 16/301 (5) 27/299 (9) 0,0740

FLU — флуконазол; ITZ — ітраконазол; POS — посаконазол.

a FLU/ITZ (1899); FLU (316).

bДля дослідження 1899 це був період з рандомізації до прийому останньої дози досліджуваного лікарського засобу плюс 7 днів; для дослідження 316 це був період з прийому першої дози до прийому останньої дози досліджуваного лікарського засобу плюс 7 днів.

cДля дослідження 1899 це був період 100 днів після рандомізації; для дослідження 316 це був період 111 днів після вихідного етапу.

dВсі рандомізовані.

eВсі отримали лікування.

Таблиця 6

Результати клінічних досліджень профілактики інвазивних грибкових інфекцій

Дослідження Посаконазол Контрольна групаa  
Частка (%) пацієнтів із доведеним/можливим аспергільозом
Період лікуванняb
1899d 2/304 (1) 20/298 (7)  
316e 3/291 (1) 17/288 (6)  
Встановлений періодc
1899d 4/304 (1) 26/298 (9)  
316d 7/301 (2) 21/299 (7)  

FLU — флуконазол; ITZ — ітраконазол; POS — посаконазол.

aFLU/ITZ (1899); FLU (316).

bДля дослідження 1899 це був період з рандомізації до прийому останньої дози досліджуваного лікарського засобу плюс 7 днів; для дослідження 316 це був період з прийому першої дози до прийому останньої дози досліджуваного лікарського засобу плюс 7 днів.

cДля дослідження 1899 це був період 100 днів після рандомізації; для дослідження 316 це був період 111 днів після вихідного етапу.

dВсі рандомізовані.

eВсі отримали лікування.

У ході дослідження 1899 спостерігалося значне зниження смертності з усіх причин на користь посаконазолу (POS 49/304 (16%) проти FLU/ITZ 67/298 (22%) p=0,048). Виходячи з оцінки виживаності за методом Каплана-Мейєра, імовірність дожиття до 100 дня після рандомізації була значно вищою для тих пацієнтів, які отримували посаконазол. Така перевага у виживаності була показана, коли аналізували всі причини смерті (p=0,0354), а також смерті, пов’язаної з ІГІ (p=0,0209).

В ході дослідження 316 загальна смертність була аналогічною (POS — 25%; FLU — 28%). Однак частка смертей, пов’язаних з ІГІ, була значно меншою у POS-групі (4/301) порівняно із FLU-групою (12/299; p=0,0413).

Діти

У ході дослідження інвазивних грибкових інфекцій 16 пацієнтів віком 8–17 років отримували дозу посаконазолу 800 мг/день. Ґрунтуючись на наявних даних щодо цих 16 пацієнтів, можна сказати, що показники безпеки аналогічні показникам для пацієнтів віком ≥ 18 років.

Крім того, 12 пацієнтів віком 13–17 років отримували дозу посаконазолу 600 мг/добу для профілактики інвазивних грибкових інфекцій (дослідження 316 та 1899). Показники безпеки у цих пацієнтів віком до 18 виявилися аналогічними показникам безпеки, які спостерігалися у дорослих. Ґрунтуючись на даних фармакокінетики щодо 10 з цих пацієнтів, можна сказати, що фармакокінетичний профіль аналогічний показникам для пацієнтів віком ≥ 18.

Оцінка електрокардіограми

Численні контрольні ЕКГ, що записувалися протягом 12 годин, отримано від 173 здорових добровольців чоловічої та жіночої статі віком від 18 до 85 років до початку та під час прийому посаконазолу (400 мг двічі на день з їжею з високим вмістом жирів). Не спостерігалося жодних клінічно значущих змін середніх значень інтервалу QT порівняно із вихідним етапом.

Фармакокінетика.

Абсорбція

Середня тривалість абсорбції посаконазолу (tmax) дорівнює 3 годинам (після їди). Фармакокінетика посаконазолу є лінійною після прийому одноразової та багаторазових доз до 800 мг за умови прийому з їжею з високим вмістом жирів. Іншого збільшення концентрації не спостерігалося, коли пацієнти та здорові добровольці отримували дози, більші ніж 800 мг на день. При прийомі натще AUC збільшувалося менш ніж пропорційно дозі, якщо доза була вище 200 мг. Коли здорові добровольці приймали засіб натще, ділячи денну дозу (800 мг) на чотири дози по 200 мг на день, концентрація посаконазолу збільшилася у 2,6 раза порівняно з такою при прийомі по 400 мг двічі на день.

Вплив їжі на абсорбцію при прийомі засобу всередину у здорових добровольців

Абсорбція посаконазолу значно збільшувалася, коли посаконазол 400 мг (1 раз на добу) приймали під час та безпосередньо після прийому їжі з високим вмістом жирів (~ 50 грамів жиру) порівняно з таким при прийомі засобу до їди, причому Cmax та AUC зростали приблизно на 330% та 360% відповідно. AUC посаконазолу зростало у 4 рази, коли препарат приймали з їжею із високим вмістом жиру (~ 50 грамів жиру), та приблизно у 2,6 раза, коли приймали під час вживання нежирної їжі або харчових добавок (14 грамів жиру), порівняно з прийомом натще.

Розподіл

Посаконазол повільно абсорбується та повільно виводиться при великому уявному об’ємі розподілу (1 774 літри) та сильному зв’язку з білком (> 98%), переважно з альбуміном сироватки крові.

Біотрансформація

Посаконазол не має будь-яких серйозних циркулюючих метаболітів і малоймовірно, що його концентрації змінюють інгібітори ферменту CYP450. Із циркулюючих метаболітів більшість є глюкуронідними кон’югатами посаконазолу з невеликою кількістю продуктів окислювального метаболізму (опосередкованого CYP450). Метаболіти, виділені з сечею та фекаліями, становлять близько 17% введеної міченої радіоізотопами дози.

Виведення

Посаконазол повільно виводиться, маючи середній період напіввиведення (t½) 35 годин (у діапазоні від 20 до 66 годин). Після введення 14C-посаконазолу радіоактивність була виявлена переважно у фекаліях (77% міченої радіоізотопами дози), причому основним компонентом була сполука у незміненому вигляді (66% міченої радіоізотопами дози). Нирковий кліренс є другорядним шляхом виведення, з сечею було виведено 14% міченої радіоізотопами дози (< 0,2% міченої радіоізотопами дози становила сполука у незміненому вигляді). Рівноважна концентрація була досягнута після 7–10 днів введення багаторазових доз.

Фармакокінетика в особливих категорій пацієнтів

Діти (< 18 років)

Після застосування 800 мг на день посаконазолу за кілька прийомів для лікування інвазивних грибкових інфекцій середні залишкові концентрації в плазмі крові у 12 пацієнтів віком 8–17 років (776 нг/мл) були аналогічними концентраціям у 194 пацієнтів віком 18–64 років (817 нг/мл). Фармакокінетичні дані щодо дітей віком до 8 років відсутні. У ході досліджень з профілактики грибкових інфекцій значення середньої рівноважної концентрації посаконазолу (Cav) у дітей (13–17 років) було порівнянним з Cav у дорослих (≥18 років).

Стать

Фармакокінетика посаконазолу у чоловіків та жінок не відрізняється.

Пацієнти літнього віку (65 років)

У літніх пацієнтів відзначено збільшення Cmax (26%) та AUC (29%) (24 пацієнтів віком ≥ 65 років) порівняно з більш молодими особами (24 пацієнти віком 18–45 років).

Однак під час клінічних досліджень ефективності показники безпеки посаконазолу у пацієнтів молодого та старшого віку були схожими.

Раса

Спостерігалося невелике зниження (на 16%) AUC та Cmax посаконазолу у пацієнтів негроїдної раси порівняно з пацієнтами європеоїдної раси. Однак показники безпеки посаконазолу у пацієнтів негроїдної та європеоїдної рас були схожими.

Порушення функцій нирок

Після одноразового прийому не було помічено впливу легкого та середнього порушень функцій нирок (n=18, Clcr ≥ 20 мл/хв/1,73 м2) на фармакокінетику посаконазолу, тому немає потреби у корекції дози. У пацієнтів із серйозними порушеннями функцій нирок (n=6, Clcr < 20 мл/хв/1,73 м2) AUC посаконазолу значно варіювала (коефіцієнт варіації (КВ) > 96%) порівняно з інших групами пацієнтів з порушеннями функцій нирок (КВ < 40%). Однак оскільки незначна кількість посаконазолу виводиться нирками, впливу серйозних порушень функцій нирок на фармакокінетику посаконазолу не очікується і корекція дози не потрібна. Посаконазол не видаляється під час гемодіалізу.

Печінкова недостатність

Після одноразової дози 400 мг посаконазолу у пацієнтів з легкою (клас А за Чайлд-П’ю), помірною (клас В за Чайлд-П’ю) або тяжкою (клас С за Чайлд-П’ю) печінковою недостатністю (6 пацієнтів у групі) середнє значення AUC було в 1,3–1,6 раза вищим порівняно з відповідними значеннями у пацієнтів з контрольної групи, які не мали порушень функцій печінки. Концентрації незв’язаної речовини не визначалися, і не можна виключати ймовірності більшого росту концентрації незв’язаного посаконазолу, ніж зареєстроване 60% збільшення загального AUC. Середній період напіввиведення (t½) подовжився з приблизно 27 годин до приблизно 43 годин у відповідних групах. Корекція дози для пацієнтів з легкою до серйозної печінковою недостатністю не потрібна, але слід дотримуватися обережності через можливість зростання концентрації в плазмі.

Фармацевтичні характеристики

Основні фізико-хімічні властивості: суспензія білого або майже білого кольору, можуть бути визначені напівтверді часточки від напівпрозорого до білого кольору.

Термін придатності.

2 роки.

Після першого розкриття флакона — 4 тижні.

Умови зберігання

Зберігати в недоступному для дітей місці при температурі не вище 25 °С. Не заморожувати.

Упаковка

По 105 мл суспензії у флаконі з темного скла ємністю 123 мл з кришкою із захистом від відкривання дітьми та мірною ложечкою. 1 флакон у картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Нерозфасована продукція, первинне пакування:

Патеон Інк., Канада/Patheon Inc., Canada.

Вторинне пакування, випуск серії:

Шерінг-Плау, Франція/Schering-Plough, France.

Шерінг-Плау Лабо Н.В., Бельгія/Schering-Plough Labo N.V., Belgium.

Місцезнаходження

Нерозфасована продукція, первинне пакування:

111 Конс’юмерс Драйв, Уітбі, Онтаріо, Канада L1N 5Z5/111 Consumers Drive, Whitby, Ontario, Canada L1N 5Z5.

Вторинне пакування, випуск серії:

2, Ру Луї Пастер 14200 Ерувіль Сен-Клер, Франція/2, Rue Louis Pasteur 14200 Herouville Saint-Clair, France.

Індустрієпарк 30, Хейст-оп-ден-Берг, Антверпен, Б-2220, Бельгія/ Industriepark 30, Heist-op-den-Berg, Antwerpen, B-2220, Belgium.

Дата додавання: 10.09.2018 р.

Коментарі

Немає коментарів до цього матеріалу. Прокоментуйте першим

Додати свій