ЦИПРОФЛОКСАЦИН (CIPROFLOXACIN)

Бактеріальні інфекції становлять серйозну загрозу для людини у всьому світі та є причиною більшості внутрішньолікарняних інфекцій, що призводить до високої смертності та збільшення витрат на охорону здоров’я (Zhang G.F. et al., 2018).

Ципрофлоксацин ― антибіотик групи фторхінолонів II покоління, структурно схожий з налідиксовою кислотою ― виявляє виражену антимікробну активність стосовно широкого спектру патогенних бактерій. Ципрофлоксацин ефективний стосовно мікроорганізмів, резистентних до ряду антибіотиків, а також до налідиксової кислоти. Препарат застосовується у клінічній практиці більше 30 років (Zhang G.F. еt al., 2018).

Антибактеріальна активність

Однойменна діюча речовина, що входить до складу препарату Ципрофлоксацин, являє собою фторхінолон, який має виражену антибактеріальну активність in vitro стосовно широкого спектру бактерій. Основний механізм дії даного антибіотика, як і інших хінолонів, полягає в інгібуванні бактеріальної ДНК-гірази (Campoli-Richards D.M. еt al., 2012).

Бактеріальна резистентність до ципрофлоксацину розвивається нечасто, як in vitro, так і клінічно, за винятком випадків псевдомонадних інфекцій дихальних шляхів у пацієнтів з муковісцидозом (Campoli-Richards D.M. еt al., 2012).

Вірогідно, основною мішенню активності хінолонів є фермент бактеріальної ДНК-гірази, який належить до класу топоізомераз типу II. Бактерії не набувають стійкості до фторхінолонів через механізми, опосередковані R-плазмідою (плазміда резистентності, R-фактор). Імовірно, бактеріальна стійкість до ципрофлоксацину виникає або в результаті хромосомної мутації у ферменті ДНК-гіразі мішені, або в результаті мутацій, які змінюють проникність мембрани бактеріальної клітини для лікарського засобу (Vance-Bryan K. et al., 2012).

Особливості застосування Ципрофлоксацину

C_max ципрофлоксацину в сироватці крові досягається через 1–2 год, мінімальні інгібуючі концентрації відмічаються в більшості тканин і рідин організму. Ципрофлоксацин практично не впливає на хемотаксис лейкоцитів (спрямована міграція лейкоцитів у тканини хазяїна у відповідь на інфекцію та запалення) та може посилювати фагоцитоз (Campoli-Richards D.M. еt al., 2012). Одночасний прийом їжі не викликає клінічно значущого порушення всмоктування препарату та може рекомендуватися для зведення до мінімуму побічних реакцій з боку ШКТ, викликаних прийомом препарату. Існує лінійний взаємозв’язок між сироватковою концентрацією ципрофлоксацину та дозою, що вводилася перорально або в/в. Абсолютна біодоступність ципрофлоксацину становить близько 70% (Vance-Bryan K. et al., 2012).

На позанирковий кліренс припадає близько 33% виведеного ципрофлоксацину; на сьогодні виявлено 4 метаболіти. Позаниркова елімінація включає метаболічну деградацію, виділення із жовчю та транслюмінальну секрецію через слизову оболонку кишечнику. Клубочкова фільтрація та канальцева секреція становлять близько 66% загального кліренсу (Vance-Bryan K. et al., 2012).

Фармакокінетика ципрофлоксацину в осіб похилого віку значно відрізняється від такої у молодих: у літніх пацієнтів знижується нирковий кліренс, подовжується Т_½.

Деякими вченими було висловлено припущення, що для осіб похилого віку інтервал між прийомом доз препарату не повинен становити менше 12 год (Vance-Bryan K. et al., 2012). Відповідно до отриманих даних деяких досліджень було встановлено, що фармакокінетика препарату у хворих із муковісцидозом суттєво не відрізняється від такої у здорових добровольців (контрольна група), відповідно, у хворих із муковісцидозом зміни режиму дозування не є необхідними (Vance-Bryan K. et al., 2012).

Корекція дози ципрофлоксацину в осіб із порушеннями функції нирок зазвичай не потрібна, за винятком хворих із тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну <20 мл/хв), у яких загальна добова доза препарату повинна бути знижена на 50% (Campoli-Richards D.M. еt al., 2012).

Дисфункція печінки також, вірогідно, виявляє незначний вплив на фармакокінетику лікарського засобу, та при цьому не потрібно коригувати дозу. Значно знижує абсорбцію даного антибіотика одночасний прийом із препаратами, які містять кальцій, сукральфат, препаратами заліза та полівітамінів, які містять цинк (Vance-Bryan K. et al., 2012).

Поєднане застосування ципрофлоксацину та теофіліну може викликати підвищення концентрації останнього у плазмі крові та подовження його Т_½. Якщо неможливо уникнути поєднаного застосування даних лікарських засобів, то слід контролювати концентрацію теофіліну в плазмі крові та коригувати його дозу за необхідності (Campoli-Richards D.M. еt al., 2012).

Ципрофлоксацин знижує метаболізм теофіліну на 15–30%; виходячи із цього, рекомендується дотримуватися обережності при одночасному застосуванні будь-якого фторхінолону із ксантинами (Vance-Bryan K. et al., 2012).

Антациди, що містять гідроксид магнію та/або алюмінію, перешкоджають всмоктуванню ципрофлоксацину, що призводить до субтерапевтичних концентрацій у сироватці крові та сечі (Campoli-Richards D.M. еt al., 2012).

Серйозні побічні ефекти, пов’язані з терапією ципрофлоксацином, відмічають рідко (Campoli-Richards D.M. еt al., 2012). Відмічалося, що загальна частота побічних ефектів у пацієнтів, які отримували препарат, становить 5–10%, а терапію довелося припинити менш ніж у 2% хворих. Порушення з боку ШКТ, головним чином нудота, блювання, біль у животі, діарея та анорексія, реєструвалися найбільш часто (до 10% пацієнтів, вони отримували високі дози препарату). Можливий розвиток наступних побічних реакцій з боку нервової системи: неспокій, нервозність, безсоння, ейфорія, тремор та, дуже рідко, судоми та галюцинації (1–4%). У рідкісних випадках виникають реакції гіперчутливості, перш за все кропив’янка (1%).

Інші несприятливі ефекти, про які повідомлялося рідко (частота менше 1%), включають порушення зору та біль у грудній клітці. Інколи спостерігалися помірні, короткочасні зміни лабораторних показників (еозинофілія, підвищений рівень креатиніну у сироватці крові, підвищення рівня азоту сечовини у крові, АсАТ і АлАТ), хоча їх клінічне значення напевно невідоме. У деяких випадках, як і при застосуванні інших антибактеріальних засобів широкого спектру дії, можливий розвиток суперінфекції, викликаної грибами роду Candida. Повідомлялося також про окремі випадки гематурії, інтерстиційного нефриту і артропатії (Campoli-Richards D.M. еt al., 2012). Викликана фторхінолонами тендинопатія найчастіше уражує ахілове сухожилля; проте було описано пошкодження і деяких інших сухожиль. Пов’язана із застосуванням ципрофлоксацину тендинопатія є серйозною побічною реакцією. Можливість її розвитку повинна розглядатися у будь-якого пацієнта із скаргами з боку опорно-рухового апарату, що виникли вперше, в анамнезі якого відмічено прийом фторхінолону протягом попередніх 6 міс (Shimatsu K. et al., 2014).

Досвід клінічного застосування

Завдяки широкому спектру антибактеріальної активності та широкому розповсюдженню в більшості тканин та біологічних рідин як при пероральному, так і при в/в застосуванні, Ципрофлоксацин широко застосовується при багатьох інфекційних захворюваннях. У результаті отриманої інформації щодо клінічних досліджень у Європі та США було встановлено, що ципрофлоксацин (у більшості випадків вводився перорально в добовій дозі 500–1500 мг, розділеній на два прийоми із 12-годинним інтервалом, протягом 7–14 днів) був ефективним у більш ніж 88% пацієнтів з інфекціями сечовивідних шляхів, органів дихання, шкіри та підшкірної клітковини, кісток або суглобів, ШКТ та жіночих статевих органів. Також було встановлено, що лікування ципрофлоксацином усуває носоглоткове носійство Neisseria meningitidis (Campoli-Richards D.M. еt al., 2012).

Хронічний середній отит є частою причиною звернення до отоларингологів. На теперішній час широко розповсюджене топічне застосування ципрофлоксацину у формі вушних крапель при даному захворюванні. Було проведено вивчення локальної ототоксичності ципрофлоксацину порівняно з його пероральним прийомом. Відповідно до отриманих даних місцеве застосування даного лікарського засобу більш значущо покращує поріг чутливості у хворих із хронічним середнім отитом порівняно з пероральним прийомом. Таким чином, ципрофлоксацин у формі вушних крапель є ефективним засобом при лікуванні рефрактерного хронічного отиту, викликаного різноманітними організмами, у тому числі Рseudomonas aerogenusa та метицилінрезистентним стафілококом, та не спричиняє при цьому ототоксичного впливу (Samarei R., 2014).

У результаті проведених 3 подвійних сліпих рандомізованих досліджень було встановлено, що пероральний прийом ципрофлоксацину при інфекціях шкіри та м’яких тканин у дозі 750 мг 2 р/добу статистично не відрізняється за клінічною ефективністю від в/в введення цефотаксиму у дозі 2 г 3 р/добу. У 4-му ж дослідженні, яке включало пацієнтів з інфекціями легкого та середнього ступеня тяжкості, повідомлялося про значно (p<0,05) більшу кількість клінічних невдач серед пацієнтів, які отримували цефотаксим (21% проти 3%) (Campoli-Richards D.M. еt al., 2012).

Було проведено систематичний огляд та метааналіз 111 рандомізованих контрольованих досліджень ефективності та безпеки ципрофлоксацину при лікуванні гострих або ускладнених інфекцій сечовивідних шляхів у дорослих. Основними критеріями оцінки були бактеріологічна ерадикація, клінічне одужання, бактеріальна резистентність та частота побічних реакцій. Відповідно до отриманих даних препарат є відносно безпечним та ефективним антибактеріальним лікарським засобом для лікування гострих або ускладнених інфекцій сечовивідних шляхів у дорослих (Gutiérrez-Castrellón P. еt al., 2015).

У результаті рандомізованого порівняльного дослідження було встановлено, що при лікуванні інфекційних загострень хронічного бронхіту та інших хронічних захворювань легень пероральний ципрофлоксацин за клінічною ефективністю статистично значуще переважає цефаклор (р<0,001) та ампіцилін (р<0,05) (Campoli-Richards D.M. еt al., 2012).

Вчені Центру резистентності до протимікробних препаратів при Університеті Калгарі, Канада, беручи за основу дані опублікованих клінічних досліджень, рекомендують застосовувати ципрофлоксацин для лікування інфекційних захворювань, ефективність проти яких була доведена як in vitro, так і в рандомізованих контрольованих дослідженнях. Даний препарат рекомендується як у вигляді пероральної заміни інших препаратів, які застосовуються парентерально, так і у вигляді сходинкової терапії, коли на початку лікування призначається антибіотик в/в із подальшим переходом на прийом його пероральних форм. Згідно із цими рекомендаціями ципрофлоксацин може розглядатися як лікування першої лінії для ряду інфекцій, що викликаються грамнегативними бактеріями, включаючи інфекції сечовивідних шляхів, бактеріальний простатит, бактеріальну діарею, окремі інфекції кісток та суглобів, отит, бронхолегеневі інфекції у пацієнтів із муковісцидозом та пневмонію (Louie T.J., 1994).

Висновки

Ципрофлоксацин проявляє активність проти більшості грамнегативних та багатьох грампозитивних патогенних бактерій, здебільшого стійких до широкого спектру антибіотиків (Vance-Bryan K. et al., 2012).

Побічні реакції, пов’язані із введенням даного антибактеріального препарату, зазвичай легкого або помірного ступеню вираженості та найчастіше не потребують припинення терапії. У результаті клінічних досліджень як перорального, так і в/в застосування ципрофлоксацину було підтверджено його призначення при широкому спектрі інфекцій, у тому числі гострих та хронічних інфекцій сечовивідних шляхів (Vance-Bryan K. et al., 2012). Оскільки розвиток резистентності у патогенних бактерій до протимікробних препаратів є проблемою у всьому світі (Frieri M., 2017), слід виважено підходити до призначення Ципрофлоксацину.