РАНСЕЛЕКС (RANSELEX)

СКЛАД І ФОРМА ВИПУСКУ

капсули 100 мг, № 10Ціни в аптеках
Целекоксиб
100 мг
Допоміжні речовини: лактоза, повідон, натрію лаурилсульфат, натрію кроскармелоза, магнію стеарат.
№ UA/6370/01/01 від 30.08.2019
B За рецептом
капсули 200 мг, № 10Ціни в аптеках
Целекоксиб
200 мг
Допоміжні речовини: лактоза, повідон, натрію лаурилсульфат, натрію кроскармелоза, магнію стеарат.
№ UA/6370/01/02 від 30.08.2019
B За рецептом

ДІАГНОЗИ

ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ

фармакодинаміка. Целекоксиб є пероральним селективним інгібітором ЦОГ-2 у клінічному діапазоні доз (200–400 мг/добу). У здорових добровольців у цьому діапазоні доз не виявлено статистично значущого пригнічення ЦОГ-1 (яке оцінювалося як пригнічення ex vivo утворення тромбоксану B2 [TxB2]).

ЦОГ відповідає за утворення простагландинів. Були виявлені дві її ізоформи, ЦОГ-1 та ЦОГ-2. ЦОГ-2 є ізоформою ферменту, яка індукується стимулами прозапалення та є головним фактором синтезу простаноїдних медіаторів болю, запалення та лихоманки. ЦОГ-2 також задіяна у процесі овуляції, імплантації та закритті артеріального протоку, регуляції функції нирок та функцій ЦНС (спричинення лихоманки, відчуття болю та когнітивна функція). Також вона може відігравати роль у загоєнні виразок. ЦОГ-2 була виявлена у тканинах навколо виразок шлунка у людини, але її значення для загоєння виразок не встановлене.

Відмінності в антитромбоцитарній активності між деякими НПЗП, що інгібують ЦОГ-1, та селективними інгібіторами ЦОГ-2 може мати клінічне значення для пацієнтів з ризиком виникнення тромбоемболічних реакцій. Селективні інгібітори ЦОГ-2 зменшують утворення системного (і тому, ймовірно, ендотеліального) простацикліну, не впливаючи на тромбоцитарний тромбоксан.

Целекоксиб є піразолом із заміщеним діарилом, хімічно подібним до інших неариламінових сульфонамідів (наприклад тіазидів, фуросеміду), але відрізняється від ариламінових сульфонамідів (наприклад сульфаметоксазолу та інших сульфонамідних антибіотиків).

Після введення високих доз целекоксибу відмічали дозозалежний вплив на утворення TxB2. Проте у здорових пацієнтів у невеликих дослідженнях застосування багаторазових доз 600 мг 2 рази на добу (втричі більше за максимальну рекомендовану дозу) целекоксиб не впливав на агрегацію тромбоцитів та час кровотечі порівняно з плацебо.

Для підтвердження ефективності та безпеки препарату при лікуванні остеоратриту, ревматоїдного артриту та анкілозуючого спондиліту було проведено кілька досліджень.

Застосування целекоксибу для лікування запалення та болю при остеоартриті коліна та кульшового суглоба оцінювалося приблизно у 4200 пацієнтів у дослідженнях, контрольованих за допомогою плацебо та активного препарату, тривалістю до 12 тиж. Препарат також оцінювався для лікування запалення та болю при ревматоїдному артриті приблизно у 2100 пацієнтів у дослідженнях, контрольованих за допомогою плацебо та активного препарату, тривалістю до 24 тиж. Добові дози целекоксибу 200–400 мг забезпечували знеболювання протягом 24 год з моменту прийому препарату. Целекоксиб оцінювався для симптоматичного лікування анкілозуючого спондиліту у 896 пацієнтів у дослідженнях, контрольованих за допомогою плацебо та активного препарату, тривалістю до 12 тиж. Целекоксиб у дозах 100 мг 2 рази на добу, 200 мг/добу, 200 мг 2 рази на добу та 400 мг/добу у цих дослідженнях продемонстрував значне полегшення болю, зниження загальної активності захворювання та покращення функціонування при анкілозуючому спондиліті.

Проведено рандомізовані подвійні сліпі контрольовані дослідження, у яких передбачалося виконання ендоскопічного обстеження верхніх відділів травного тракту, за участю пацієнтів, у яких на початковому етапі виразок не виявлено (целекоксиб призначали у дозах 50–400 мг 2 рази на добу). В ендоскопічних дослідженнях тривалістю 12 тиж целекоксиб (у дозах 100–800 мг/добу) зумовлював значно нижчий ризик утворення виразок шлунка та дванадцятипалої кишки порівняно з напроксеном (1000 мг/добу) та ібупрофеном (2400 мг/добу). Ці дані не узгоджувалися при порівнянні з диклофенаком (150 мг/добу). У двох 12-тижневих дослідженнях частка пацієнтів з виразками шлунка та дванадцятипалої кишки, виявленими за допомогою ендоскопії, істотно не відрізнялася у пацієнтів, які отримували плацебо та целекоксиб у дозах 200 та 400 мг 2 рази на добу.

У проспективному тривалому дослідженні безпеки віддалених результатів (тривалістю 6–15 міс) пацієнти з остеоартритом та з ревматоїдним артритом отримували целекоксиб у дозі 400 мг 2 рази на добу (в 4 та 2 рази вище за дози, рекомендовані при остеоартриті та ревматоїдному артриті), ібупрофен 800 мг 3 рази на добу або диклофенак 75 мг 2 рази на добу (терапевтичні дози для обох препаратів). 22% учасників приймали одночасно низькі дози ацетилсаліцилової кислоти (325 мг/добу) головним чином для профілактики серцево-судинних захворювань. Стосовно основної кінцевої точки ускладненої виразки (яка визначалася як шлунково-кишкова кровотеча, перфорація або обструкція) целекоксиб майже не відрізнявся від ібупрофену або диклофенаку. Також для об’єднаної групи, яка приймала НПЗП, статистично значущої різниці для ускладнених виразок не виявлено (відносний ризик 0,77, довірчий інтервал (ДІ) 95% 0,41–1,46, виходячи з усієї тривалості дослідження). Для комбінованої кінцевої точки — ускладнені та симптоматичні виразки — частота виникнення була значно нижчою у групі, яка отримувала целекоксиб, порівняно з групою, яка отримувала НПЗП (відносний ризик 0,66, ДІ 95% 0,45–0,97), але не між целекоксибом та диклофенаком. У пацієнтів, які отримували целекоксиб та одночасно низькі дози ацетилсаліцилової кислоти, в 4 рази частіше розвивалися ускладнені виразки порівняно з тими, які приймали лише целекоксиб. Частота появи клінічно значущого зниження рівня гемоглобіну (>2 г/дл), підтвердженого повторними аналізами, була значно нижчою у пацієнтів, які отримували целекоксиб, порівняно з групою, яка отримувала НПЗП (відносний ризик 0,29, ДІ 95% 0,17–0,48). Значно нижча частота виникнення цього явища при прийомі целекоксибу зберігалася як при одночасному застосуванні ацетилсаліцилової кислоти, так і без неї.

У проспективному рандомізованому дослідженні безпеки тривалістю 24 тиж за участю пацієнтів віком 60 років або з наявністю в анамнезі виразок шлунка та дванадцятипалої кишки (пацієнтів, які приймали ацетилсаліцилову кислоту, виключали) частка пацієнтів зі зниженням рівня гемоглобіну (2 г/дл) та/або гематокриту (10%) внаслідок підтверджених або можливих порушень з боку травного тракту була нижчою у пацієнтів, які отримували целекоксиб у дозі 200 мг 2 рази на добу (N=2238), порівняно з пацієнтами, які отримували диклофенак пролонгованої дії у дозі 75 мг 2 рази на добу плюс омепразол у дозі 20 мг 1 раз на добу (N=2246) (0,2% порівняно з 1,1% для етіології, пов’язаної з порушеннями з боку травного тракту, р=0,004; 0,4% порівняно з 2,4% для можливої етіології, пов’язаної з порушеннями з боку травного тракту, р=0,0001). Частота клінічних проявів ускладнень з боку травного тракту, таких як перфорація, обструкція або кровотеча, була дуже низькою, причому відмінностей між групами лікування не виявлено (4–5 на групу).

Кардіоваскулярна безпека: довготривалі дослідження за участю пацієнтів зі спорадичними аденоматозними поліпами. При проведенні досліджень із застосуванням целекоксибу, в яких брали участь пацієнти зі спорадичними аденоматозними поліпами, в одному з них (дослідження 1) було зафіксовано дозозалежне підвищення комбінованої кінцевої точки — кардіоваскулярної смерті, інфаркту міокарда або інсульту (підтверджені), при прийомі целекоксибу порівняно з плацебо протягом 3 років лікування. В іншому дослідженні (дослідження 2) не продемонстровано статистично значущого підвищення ризику появи тієї самої комбінованої кінцевої точки.

У дослідженні 1 відносні ризики порівняно з плацебо для комбінованої кінцевої точки (підтвердженої) — кардіоваскулярної смерті, інфаркту міокарда або інсульту — становили 3,4 (ДІ 95% 1,4–8,5) при застосуванні 400 мг целекоксибу 2 рази на добу та 2,8 (ДІ 95% 1,1–7,2) при застосуванні 200 мг целекоксибу 2 рази на добу. Кумулятивні рівні для цієї комбінованої кінцевої точки протягом періоду більше 3 років становили 3,0% (20/671 пацієнт) та 2,5% (17/685 пацієнтів) відповідно порівняно з 0,9% (6/679 пацієнтів) для плацебо. Підвищення значень для обох груп, які приймали целекоксиб, порівняно з плацебо були головним чином зумовлені інфарктом міокарда.

У дослідженні 2 відносний ризик порівняно з плацебо для тієї самої комбінованої кінцевої точки (підтвердженої) становив 1,2 (ДІ 95% 0,6–2,4) при застосуванні 400 мг целекоксибу 1 раз на добу порівняно з плацебо. Кумулятивні рівні для цієї комбінованої кінцевої точки протягом періоду більше 3 років становили 2,3% (21/933 пацієнти) та 1,9% (12/628 пацієнтів) відповідно. Частота інфаркту міокарда (підтверджена) становила 1,0% (9/933 пацієнти) при застосуванні 400 мг целекоксибу 1 раз на добу та 0,6% (4/628 пацієнтів) при застосуванні плацебо.

Дані, отримані у результаті тривалого дослідження профілактики хвороби Альцгеймера, не продемонстрували значного підвищення кардіоваскулярного ризику при прийомі 200 мг целекоксибу 2 рази на добу порівняно з плацебо. Відносний ризик порівняно з плацебо для аналогічної комбінованої точки (кардіоваскулярна смерть, інфаркт міокарда або інсульт) становив 1,14 (ДІ 95% 0,61–2,12) при прийомі 200 мг целекоксибу 2 рази на добу. Частота інфаркту міокарда становила 1,1% (8/717 пацієнтів) при прийомі 200 мг целекоксибу 2 рази на добу та 1,2% (13/1070 пацієнтів) при застосуванні плацебо.

Фармакокінетика. Ранселекс добре всмоктується, концентрація його у плазмі крові досягає максимального рівня приблизно через 2–3 год. Прийом з їжею (з високим вмістом жирів) затримує всмоктування приблизно на 1 год.

Виводиться целекоксиб головним чином за допомогою метаболізму. У незміненому стані з сечею виводиться менше 1% дози. Індивідуальна варіабельність параметрів експозиції целекоксибу може відрізнятися у 10 разів. У терапевтичному діапазоні доз целекоксиб демонструє незалежну від дози та часу фармакокінетику. Зв’язування з білками плазми крові становить близько 97% при терапевтичній плазмовій концентрації, та препарат практично не зв’язується з еритроцитами. Т½ становить 8–12 год. Рівноважна концентрація у плазмі крові досягається протягом 5 днів лікування. Фармакологічна активність властива початковому препарату. Основні метаболіти у кровообігу не виявляли активності проти ЦОГ-1 та ЦОГ-2, яку можна було б визначити.

Целекоксиб метаболізується головним чином за участю цитохрому Р450 2C9. Три його метаболіти, виявлені у плазмі крові людини (первинний спирт, відповідна карбонова кислота та кон’югат глюкуроніду), є неактивними щодо інгібування ЦОГ-1 та ЦОГ-2.

Активність цитохрому Р450 2С9 знижена в осіб з генетичним поліморфізмом, що призводить до зниження активності цього ферменту, наприклад в осіб із гомозиготним поліморфізмом ферменту CYP 2C9*3.

У фармакокінетичному дослідженні застосування 200 мг целекосибу 1 раз на добу здоровими добровольцями, генотипованими як CYP 2C9*1/*1, CYP 2C9*1/*3 або CYP 2C9*3/*3, медіана Cmax та AUC0-24 целекосибу на 7-й день була майже у 4 та 7 разів більша у пацієнтів, генотипованих як CYP 2C9*3/*3, порівняно з іншими генотипами. У трьох окремих дослідженнях прийому одноразових доз, в яких взяли участь всього 5 пацієнтів, генотипованих як CYP 2C9*3/*3, значення AUC0-24 однократної дози майже у 3 рази перевищувало цей показник у пацієнтів з нормальним метаболізмом. Встановлено, що гомозигота *3/*3 генотипу відмічається з частотою 0,3–1% серед різних етнічних груп.

Застосування целекоксибу у пацієнтів з відомою або очікуваною зниженою активністю CYP 2С9, що базується на попередньому анамнезі/досвіді застосування інших субстратів CYP 2С9, необхідно проводити обережно.

Клінічно значущих відмінностей фармакокінетичних параметрів целекоксибу між пацієнтами літнього віку, які належать до афроамериканської етнічної групи, та пацієнтами європеоїдної раси не виявлено.

Плазмові концентрації целекоксибу майже на 100% підвищуються у жінок літнього віку (>65 років).

Порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки у пацієнтів з легким порушенням функції печінки значення Cmax целекоксибу підвищується у середньому на 53%, а значення AUC — на 26%. У пацієнтів з помірним порушенням функції печінки ці показники становлять 41 та 146% відповідно. Метаболічна здатність у пацієнтів з легким та помірним порушенням функції печінки найкраще корелювала з їхніми показниками альбуміну. У пацієнтів з легким та помірним порушенням функції печінки (з рівнем альбуміну в сироватці крові 25–35 г/л) лікування слід розпочинати з половини рекомендованої дози. Пацієнти з тяжким порушенням функції печінки (сироватковий альбумін <25 г/л) не брали участі у дослідженнях, тому цій групі пацієнтів целекоксиб протипоказаний.

Досвід застосування целекоксибу у пацієнтів з порушенням функції нирок незначний. Фармакокінетика целекоксибу не досліджувалася у пацієнтів з порушенням функції нирок, але малоймовірно, щоб вона суттєво змінювалася. Таким чином, при лікуванні пацієнтів з порушенням функції нирок слід дотримуватися обережності. Застосування препарату при тяжкому порушенні функції нирок протипоказане.

ПОКАЗАННЯ

симптоматична терапія остеоартриту, ревматоїдного артриту та анкілозуючого спондиліту.

ЗАСТОСУВАННЯ

остеоартрит. Звичайна рекомендована добова доза становить 200 мг за 1–2 прийоми. У деяких пацієнтів у разі недостатнього зменшення вираженості симптомів підвищення дози до 200 мг 2 рази на добу може підвищити ефективність. Якщо протягом 2 тиж терапевтичний ефект не підвищується, слід розглянути інші варіанти лікування.

Ревматоїдний артрит. Рекомендована початкова добова доза становить 200 мг, розподілених на 2 прийоми. У разі потреби пізніше цю дозу можна підвищити до 200 мг 2 рази на добу. Якщо протягом 2 тиж терапевтичний ефект не підвищується, слід розглянути інші варіанти лікування.

Анкілозуючий спондиліт. Рекомендована добова доза становить 200 мг за 1–2 прийоми. У деяких пацієнтів у разі недостатнього зменшення вираженості симптомів підвищення дози до 400 мг за 1–2 прийоми може підвищити ефективність. Якщо протягом 2 тиж терапевтичний ефект не підвищується, слід розглянути інші варіанти лікування.

Максимальна рекомендована добова доза становить 400 мг для всіх показань.

Ранселекс, капсули, можна застосовувати незалежно від прийому їжі.

Пацієнти літнього віку (>65 років): як і у дорослих пацієнтів молодшого віку, розпочинати лікування слід з дози 200 мг/добу. У разі потреби пізніше цю дозу можна підвищити до 200 мг 2 рази на добу. З особливою обережністю слід призначати препарат пацієнтам літнього віку з масою тіла <50 кг.

Порушення функції печінки: у пацієнтів з діагностованим помірним порушенням функції печінки та рівнем альбуміну в сироватці крові 25–35 г/л лікування слід розпочинати з половини рекомендованої дози. Досвід застосування у таких пацієнтів обмежується застосуванням у пацієнтів з цирозом печінки.

Порушення функції нирок: досвід застосування Ранселексу у пацієнтів з легким або помірним порушенням функції нирок обмежений, тому лікувати таких пацієнтів слід з обережністю.

Пацієнти зі зниженим метаболізмом CYP 2С9: Ранселекс слід з обережністю застосовувати у пацієнтів із відомим чи очікуваним зниженням активності CYP 2С9, що базується на визначенні генотипу або попередньому анамнезі/досвіді застосування інших субстратів CYP 2С9, оскільки існує ризик розвитку побічних ефектів, залежних від дози. У таких пацієнтів на початку лікування слід застосовувати половину найнижчої рекомендованої дози.

Діти. Не застосовують.

ПРОТИПОКАЗАННЯ

– гіперчутливість (наприклад анафілактичні реакції та серйозні шкірні реакції) до целекоксибу або будь-яких компонентів лікарського засобу.

– Підвищена чутливість до сульфаніламідів.

– Активна пептична виразка або кровотеча у ШКТ.

– БА, гострий риніт, носові поліпи, ангіоневротичний набряк, кропив’янка або інші алергічні реакції після прийому ацетилсаліцилової кислоти чи НПЗП, включаючи інгібітори ЦОГ-2, в анамнезі.

– Застосування у період вагітності та годування грудьми.

– Застосування у жінок репродуктивного віку, які не використовують ефективний метод контрацепції.

– Порушення функції печінки тяжкого ступеня (рівень альбуміну в сироватці крові <25 г/л або оцінка за шкалою Чайлда — П’ю ≥10).

– Порушення функції нирок тяжкого ступеня (встановлений кліренс креатиніну <30 мл/хв).

– Запальні захворювання кишечнику.

– Застійна серцева недостатність (клас II–IV за критеріями NYHA).

– Діагностована ІХС, захворювання периферичних артерій та/або цереброваскулярне захворювання.

– Застосування після проведення хірургічної операції з аортокоронарного шунтування (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ);

ПОБІЧНА ДІЯ

побічні реакції наведені за системами органів та за частотою розвитку.

Частота виникнення побічних реакцій: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), рідко (≥1/10 000, <1/1000), дуже рідко (<1/10 000), частота невідома (частоту виникнення цих реакцій достовірно визначити неможливо).

Інфекції та інвазії: часто — синусит, інфекція верхніх відділів дихальних шляхів, фарингіт, інфекція сечовивідних шляхів.

З боку крові та лімфатичної системи: нечасто — анемія, підвищення рівня КФК в крові; рідко — лейкопенія, тромбоцитопенія, носова кровотеча; дуже рідко — панцитопенія; частота невідома — агранулоцитоз, апластична анемія.

З боку імунної системи: часто — реакції гіперчутливості; дуже рідко — анафілактичний шок, анафілаксія.

Метаболічні порушення: нечасто — гіперкаліємія, гіперхолестеринемія, гіпокаліємія, підвищення рівня небілкового азоту, підвищення рівня ЛФ; частота невідома — гіпоглікемія, гіпонатріємія.

Психічні порушення: часто — безсоння; нечасто — тривога, депресія, стомленість, анорексія, підвищений апетит, сонливість; рідко — сплутаність свідомості, галюцинації.

З боку нервової системи: часто — запаморочення, головний біль, нечасто — парестезія, сонливість, церебральний інфаркт, мігрень, вертиго; рідко — атаксія, зміна смакових відчуттів; дуже рідко — внутрішньочерепний крововилив (включаючи випадки з летальним наслідком), погіршення стану при епілепсії, асептичний менінгіт, аносмія.

З боку органа зору: нечасто — затьмарення зору, кон’юнктивіт; рідко — крововилив в око; дуже рідко — оклюзія артерій або вен сітківки.

З боку органа слуху: нечасто — дзвін у вухах, гіпоакузія, глухота.

З боку серцево-судинної системи: дуже часто — АГ, включаючи погіршення АГ; часто — інфаркт міокарда; нечасто — непритомність, застійна серцева недостатність, відчуття серцебиття, тахікардія; рідко — аритмія, фібриляція шлуночків, тромбоемболія легеневої артерії, припливи, гостре порушення мозкового кровообігу, периферична гангрена, тромбофлебіт; дуже рідко — васкуліт.

З боку дихальної системи: часто — риніт, диспное; нечасто — бронхіт, бронхоспазм, посилення бронхоспазму, кашель, задишка, фарингіт, ларингіт; рідко — пневмонія.

З боку ШКТ: часто — нудота, біль у животі, діарея, диспепсія, метеоризм, блювання, дисфагія; нечасто — запор, дивертикуліт, відрижка, стоматит, сухість у роті, гастроезофагеальний рефлюкс, гастрит та інші запальні захворювання травного тракту, включаючи погіршення їх перебігу, геморой, хіатальна грижа, тенезми; рідко — шлункова-кишкова кровотеча, виразка дванадцятипалої кишки, шлунка, стравоходу, тонкої та товстої кишки, перфорація кишечнику, запалення стравоходу, перфорація стравоходу, мелена, панкреатит, коліт, кишкова непрохідність;

З боку гепатобіліарної системи: нечасто — порушення функції печінки, підвищення рівнів печінкових ферментів, включаючи підвищення рівня АсАТ та АлАТ; рідко — гепатит, холелітіаз; дуже рідко — печінкова недостатність (у деяких випадках з летальним наслідком або з необхідністю трансплантації печінки), фульмінантний гепатит (у деяких випадках з летальним наслідком), некроз печінки, холестаз, холестатичний гепатит, жовтяниця.

З боку шкіри: часто — висип, свербіж (включаючи генералізований свербіж); нечасто — кропив’янка, екхімоз, підвищене потовиділення, сухість шкіри; рідко — ангіоневротичний набряк, алопеція, фоточутливість; дуже рідко — бульозний висип, макулопапульозний висип, ексфоліативний дерматит, мультиформна еритема, синдром Стівенса — Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, висип, що супроводжується еозинофілією та системними проявами (DRESS-синдром), гострий генералізований екзантематозний пустульоз.

З боку кістково-м’язової системи: часто — артралгія, нечасто — судоми ніг, артроз, міалгія, синовіт, тенденіт; дуже рідко — міозит.

З боку сечовивідної системи: нечасто — підвищення рівня креатиніну, підвищення рівня азоту сечовини в крові, альбумінурія, цистит, дизурія, гематурія, часте сечовипускання, сечокам’яна хвороба; рідко — гостра ниркова недостатність, гіпонатріємія; дуже рідко — тубулоінтерстиціальний нефрит, нефротичний синдром, гломерулонефрит з мінімальними змінами.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз: рідко — порушення менструального циклу, зниження фертильності жінки.

Загальні порушення: часто — грипоподібні симптоми, периферичний набряк/затримка рідини, травми; нечасто — біль у грудях, набряк обличчя, сепсис, раптова смерть.

Крім того, в ході досліджень повідомлялося про побічні реакції у пацієнтів, які отримували целекоксиб у дозі 400 мг/добу. Часто: стенокардія, синдром подразненого кишечнику, нефролітіаз, підвищення рівня креатиніну в крові, доброякісна гіперплазія передміхурової залози, збільшення маси тіла. Нечасто: ішемічний інсульт, інфекції, спричинені Helicobacter pilory, оперізувальний лишай, бешиха, бронхопневмонія, лабіринтит, інфекція ясен, ліпома, плаваюче помутніння склистого тіла, кон’юнктивальні геморагії, тромбоз глибоких вен, дисфонія, гемороїдальна кровотеча, часта дефекація, виразки ротової порожнини, алергічний дерматит, гангліоніт, ніктурія, вагінальна кровотеча, кіста яєчника, болючість молочних залоз, перелом нижньої кінцівки, підвищення рівня натрію в крові.

ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ

серцево-судинні тромботичні явища. Клінічні дослідження декількох селективних та неселективних інгібіторів ЦОГ-2 групи НПЗП тривалістю до 3 років продемонстрували підвищений ризик виникнення серйозних побічних тромботичних явищ, у тому числі інфаркту міокарда та інсульту, які можуть бути летальними. З наявних даних незрозуміло, чи ризик розвитку тромботичних серцево-судинних ускладнень є подібним при застосуванні всіх НПЗП. Відносне підвищення частоти серйозних тромботичних серцево-судинних ускладнень порівняно із частотою на початковому рівні, яке пов’язують із застосуванням НПЗП, відбувається як у пацієнтів із серцево-судинними захворюваннями та факторами ризику їх виникнення, так і у пацієнтів без таких захворювань та факторів. Однак у пацієнтів із серцево-судинним захворюванням або факторами ризику їх розвитку відмічали ще вищу абсолютну частоту виникнення серйозних тромботичних серцево-судинних ускладнень. У деяких спостережних дослідженнях було встановлено, що цей підвищений ризик серйозних тромботичних серцево-судинних ускладнень з’являвся вже на перших тижнях лікування. Підвищення ризику тромботичних серцево-судинних ускладнень найбільш стабільно спостерігали при застосуванні препарату у вищих дозах.

У клінічному дослідженні APC (профілактика аденоми шляхом застосування целекоксибу) виявлено підвищення ризику приблизно в 3 рази щодо комбінованої кінцевої точки (смерті через серцево-судинні захворювання, інфаркту міокарда або інсульту) у групах лікування целекоксибом у дозі 400 мг двічі на добу та у дозі 200 мг 2 рази на добу порівняно з плацебо. Таке підвищення ризику в обох групах застосування целекоксибу порівняно з групою плацебо головним чином було наслідком підвищення частоти виникнення інфаркту міокарда.

За висновком контрольованого клінічного дослідження «Проспективне рандомізоване оцінювання комплексної безпеки целекоксибу порівняно з ібупрофеном або напроксеном (PRECISION)» щодо відносного ризику виникнення серцево-судинних тромботичних явищ, асоційованих з інгібітором ЦОГ-2 целекоксибом порівняно з таким при застосуванні неселективних НПЗП напроксену та ібупрофену, целекоксиб був не менш ефективним, ніж напроксен та ібупрофен.

Для мінімізації потенційного ризику розвитку побічних реакцій з боку серцево-судинної системи у пацієнтів, які застосовують НПЗП, слід використовувати мінімальну ефективну дозу протягом найкоротшого можливого періоду лікування. Лікарі та пацієнти мають уважно спостерігати за розвитком таких реакцій протягом усього курсу лікування навіть у разі відсутності у минулому симптомів з боку серцево-судинної системи. Слід повідомити пацієнтам про симптоми серйозних побічних реакцій з боку серцево-судинної системи та про заходи, яких необхідно вжити у разі їх виникнення.

Прямі докази того, що одночасне застосування ацетилсаліцилової кислоти знижує підвищений ризик серйозних тромботичних серцево-судинних ускладнень, пов’язаних із застосуванням НПЗП, відсутні. Одночасне застосування ацетилсаліцилової кислоти та НПЗП, такого як Ранселекс, підвищує ризик розвитку серйозних реакцій з боку ШКТ (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ, підрозділ Шлунково-кишкова кровотеча, виникнення виразок та перфорації).

У дослідженні CLASS сумарні показники Каплана − Маєра через 9 міс при периферичному набряку в пацієнтів, що отримували целекоксиб у дозі 400 мг двічі на добу, ібупрофен у дозі 800 мг 3 рази на добу та диклофенак у дозі 75 мг 2 рази на добу, становили 4,5; 6,9 та 4,7% відповідно. За даними дослідження CLASS, частота виникнення АГ у пацієнтів, які отримували целекоксиб, ібупрофен і диклофенак, становила 2,4; 4,2 та 2,5% відповідно.

Стан після хірургічної операції з аортокоронарного шунтування. У двох великих контрольованих клінічних дослідженнях застосування селективного до ЦОГ-2 НПЗП для контролю болю у перші 10–14 днів після аортокоронарного шунтування було виявлено підвищену частоту випадків інфаркту міокарда та інсульту. Застосування НПЗП при аортокоронарному шунтуванні протипоказане (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).

Пацієнти після інфаркту міокарда. У ході спостережних досліджень, за даними Данського національного реєстру, було продемонстровано, що пацієнти, які застосовували НПЗП у період після інфаркту міокарда, мали підвищений ризик повторного інфаркту, летального наслідку, спричиненого серцево-судинним захворюванням, та летального наслідку з будь-якої причини, починаючи з 1-го тижня лікування. У тій самій когорті серед пацієнтів, які застосовували НПЗП, частота летального наслідку у перший рік після інфаркту міокарда становила 20 випадків на 100 людино-років порівняно з 12 випадками на 100 людино-років серед пацієнтів, які не застосовували НПЗП. Хоча абсолютна кількість летальних наслідків зменшується після першого року після інфаркту міокарда, аналіз результатів принаймні 4 наступних років подальшого спостереження продемонстрував, що підвищений відносний ризик летальних наслідків у пацієнтів, які застосовують НПЗП, зберігається.

Слід уникати застосування целекоксибу у пацієнтів з нещодавнім інфарктом міокарда, окрім випадків, коли очікується, що користь від лікування переважатиме ризик рецидиву тромботичного серцево-судинного ускладнення. Якщо целекоксиб застосовують у пацієнтів з нещодавнім інфарктом міокарда, слід спостерігати за станом пацієнта на предмет появи ознак серцевої ішемії.

Шлунково-кишкова кровотеча, виникнення виразок та перфорації. НПЗП, у тому числі Ранселекс, спричиняють серйозні побічні реакції з боку ШКТ, включаючи запалення, кровотечу, утворення виразки, перфорацію стравоходу, шлунка, тонкого і товстого кишечнику, які можуть бути летальними. Ці серйозні побічні реакції можуть виникнути у будь-який час у пацієнтів, які застосовували целекоксиб, з попередніми симптомами або без них. Тільки у 1 з 5 пацієнтів розвиток серйозних побічних реакцій у верхньому відділі ШКТ під час лікування НПЗП супроводжується клінічними проявами. Приблизно у 1% пацієнтів, які застосовували целекоксиб протягом 3–6 міс, і приблизно у 2–4% пацієнтів, які застосовували целекоксиб протягом 1 року, відмічали виразки верхніх відділів ШКТ, тяжкі кровотечі або перфорації, зумовлені застосуванням НПЗП. Проте навіть короткочасна терапія НПЗП пов’язана з ризиком.

Фактори ризику шлунково-кишкової кровотечі, виникнення виразок та перфорації. У пацієнтів з наявністю в анамнезі випадків пептичної виразки та/або шлунково-кишкової кровотечі, які приймали НПЗП, ризик виникнення шлунково-кишкової кровотечі більше ніж у 10 разів вищий порівняно з пацієнтами без таких факторів ризику. Інші фактори, що підвищують ризик виникнення шлунково-кишкових кровотеч у пацієнтів, які застосовують НПЗП, включають довшу тривалість лікування НПЗП, одночасний пероральний прийом кортикостероїдів, ацетилсаліцилової кислоти, антикоагулянтів або селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну, паління тютюну, вживання алкоголю, літній вік та поганий загальний стан здоров’я. Більшість повідомлень про летальні побічні реакції з боку ШКТ, що надходили після виходу препарату на ринок, були зареєстровані у пацієнтів літнього віку або в ослаблених пацієнтів. Крім того, пацієнти з прогресуючим захворюванням печінки та/або коагулопатією мають підвищений ризик розвитку шлунково-кишкової кровотечі.

У дослідженні CLASS частота ускладненої та симптоматичної виразки у всіх пацієнтів через 9 міс становила 0,78%, а у підгрупі пацієнтів, які приймали низькі дози ацетилсаліцилової кислоти, — 2,19%. У пацієнтів віком від 65 років частота випадків становила 1,40% через 9 міс та 3,06% при одночасному застосуванні ацетилсаліцилової кислоти.

Стратегія мінімізації ризиків з боку ШКТ у пацієнтів, які застосовують НПЗП:

– застосовувати найнижчу ефективну дозу препарату протягом найкоротшого можливого періоду;

– уникати застосування більше ніж одного НПЗП одночасно;

– уникати застосування у пацієнтів групи високого ризику, окрім випадків, коли очікується, що користь переважатиме підвищений ризик виникнення кровотечі. У таких пацієнтів, а також у хворих з активною шлунково-кишковою кровотечею слід розглянути можливість застосування альтернативних препаратів замість НПЗП;

– постійно спостерігати за станом пацієнта щодо ознак та симптомів утворення виразки ШКТ та/або кровотечі під час терапії НПЗП;

– у разі підозри на серйозну побічну реакцію з боку ШКТ слід негайно розпочати обстеження і лікування, припинити застосування целекоксибу до того моменту, поки серйозна побічна реакція з боку ШКТ не буде виключена;

– при одночасному застосуванні низьких доз ацетилсаліцилової кислоти для профілактики серцево-судинних ускладнень слід здійснювати більш ретельний моніторинг стану пацієнтів на предмет ознак шлунково-кишкової кровотечі (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ ТА ІНШІ ВИДИ ВЗАЄМОДІЙ).

Гепатотоксичність. Підвищення рівнів АлАТ або АсАТ (в 3 рази або більше вище верхньої межі норми) було зареєстровано приблизно у 1% пацієнтів, які застосовували НПЗП, у клінічних дослідженнях. Крім того, виявлено рідкісні, інколи летальні випадки тяжкого порушення функції печінки, включаючи фульмінантний гепатит, некроз печінки та печінкову недостатність.

Підвищення рівнів АлАТ або АсАТ (менше ніж у 3 рази вище верхньої межі норми) може відмічатися у до 15% пацієнтів, які застосовують НПЗП, включаючи целекоксиб.

Під час контрольованих клінічних досліджень целекоксибу кількість випадків незначного підвищення (перевищення верхньої межі норми у 1,2–3 рази) рівнів ферментів, пов’язаних з функцією печінки, становила 6% у пацієнтів, які застосовували целекоксиб, і 5% у пацієнтів, які отримували плацебо, при цьому приблизно у 0,2% пацієнтів, які застосовували целекоксиб, та 0,3% пацієнтів, які приймали плацебо, виявлено значне підвищення рівнів АлАТ та АсАТ.

Пацієнтів слід проінформувати про симптоматику гепатотоксичності (наприклад нудота, підвищена втомлюваність, летаргія, діарея, свербіж, жовтяниця, болючість у правому підребер’ї та грипоподібні симптоми). У разі появи клінічних ознак та симптомів, що свідчать про захворювання печінки, або виникнення системних проявів захворювання (наприклад еозинофілія, висип та ін.) застосування целекоксибу слід негайно припинити та провести клінічне обстеження пацієнта.

АГ. Застосування НПЗП, у тому числі целекоксибу, може призвести до розвитку АГ або посилення вже наявної АГ, і у кожному разі можливе підвищення частоти побічних реакцій з боку серцево-судинної системи. У пацієнтів, які приймають інгібітори АПФ, діуретики групи тіазидів або петльові діуретичні засоби, може спостерігатися порушення відповіді на ці лікарські засоби при застосуванні НПЗП (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ ТА ІНШІ ВИДИ ВЗАЄМОДІЙ).

Слід здійснювати моніторинг АТ на початку лікування НПЗП та впродовж курсу терапії.

Серцева недостатність та набряк. Метааналіз групи із поєднаного аналізу антитромбоцитарної терапії (Trialists’ Collaboration) результатів рандомізованих контрольованих досліджень коксибу та традиційних НПЗП продемонстрував приблизно двократне підвищення показника госпіталізації у зв’язку з серцевою недостатністю у пацієнтів, які отримували селективні та неселективні до ЦОГ-2 препарати, та у пацієнтів, які застосовували неселективні НПЗП, порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо. Згідно з даними Данського національного реєстру у пацієнтів із серцевою недостатністю застосування НПЗП підвищувало ризик розвитку інфаркту міокарда, госпіталізації у зв’язку з серцевою недостатністю та летального наслідку.

Крім того, у деяких пацієнтів, які застосовували НПЗП, відмічали затримку рідини та набряк. Застосування Ранселексу може послаблювати серцево-судинні ефекти декількох лікарських засобів, що застосовуються для лікування цих захворювань (наприклад діуретики, інгібітори АПФ або блокатори рецепторів ангіотензину) (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ ТА ІНШІ ВИДИ ВЗАЄМОДІЙ).

У дослідженні CLASS сумарна частота розвитку периферичних набряків, розрахована за методом Каплана − Маєра, після 9 міс застосування целекоксибу у дозі 400 мг 2 рази на добу (що в 4 та 2 рази вище за дозу, рекомендовану для лікування остеоартриту та ревматоїдного артриту, відповідно), ібупрофену у дозі 800 мг 3 рази на добу та диклофенаку у дозі 75 мг 2 рази на добу становила 4,5; 6,9 та 4,7% відповідно.

Слід уникати застосування целекоксибу у пацієнтів з тяжкою серцевою недостатністю, окрім випадків, коли очікується, що користь від лікування переважатиме ризик ускладнення серцевої недостатності. Якщо целекоксиб застосовують у пацієнтів з тяжкою серцевою недостатністю, слід здійснювати у них моніторинг щодо ознак посилення серцевої недостатності.

Нефротоксичність. Тривале застосування НПЗП призводило до медулярного некрозу нирок та інших ушкоджень нирок.

Також нефротоксичність виявлена у пацієнтів, у яких компенсувальну роль у підтриманні ниркової перфузії відіграють ниркові простагландини. У таких пацієнтів застосування НПЗП може спричиняти залежне від дози зменшення продукування простагландинів та, як наслідок, зменшення ниркового кровотоку, що може зумовлювати виражену декомпенсацію функції нирок. До групи підвищеного ризику розвитку цих реакцій належать пацієнти з порушенням функції нирок, зневодненням, гіповолемією, серцевою недостатністю, дисфункцією печінки, хворі, які приймають діуретики, інгібітори АПФ, блокатори рецепторів ангіотензину, а також пацієнти літнього віку. Припинення лікування НПЗП, як правило, супроводжується поверненням до стану, що спостерігався до початку лікування.

Інформація про контрольовані клінічні дослідження із застосуванням целекоксибу у пацієнтів з прогресуючим захворюванням нирок відсутня. Вплив целекоксибу на нирки може прискорювати прогресування вже наявного порушення функції нирок у пацієнтів.

Перед початком лікування целекоксибом слід відкоригувати зневоднення або гіповолемію, якщо вони наявні у пацієнта. У пацієнтів із порушенням функції нирок або печінки, серцевою недостатністю, зневодненням або гіповолемією під час застосування целекоксибу слід здійснювати моніторинг функції нирок (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ). Необхідно уникати застосування целекоксибу у пацієнтів з прогресуючим захворюванням нирок, окрім випадків, коли очікується, що користь переважатиме ризик погіршання функції нирок. Якщо целекоксиб застосовують у пацієнтів із прогресуючим захворюванням нирок, слід здійснювати моніторинг їх стану на предмет появи ознак погіршання функції нирок.

Гіперкаліємія. Випадки підвищення концентрації калію в сироватці крові, у тому числі гіперкаліємія, були зареєстровані при застосуванні НПЗП, навіть у деяких пацієнтів без порушення функції нирок. У пацієнтів з нормальною функцією нирок ці ефекти були пов’язані з гіпоренінемічно-гіпоальдостеронічним станом.

Анафілактичні реакції. Застосування целекоксибу було пов’язане з розвитком анафілактичних реакцій у пацієнтів з гіперчутливістю до целекоксибу або без неї, а також у пацієнтів з аспіриновою астмою. Ранселекс є сульфаніламідним препаратом, при цьому як НПЗП, так і сульфаніламідні препарати можуть спричиняти реакції алергічного типу, у тому числі анафілактичні симптоми та небезпечні для життя або менш тяжкі епізоди БА в деяких чутливих осіб (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).

У разі виникнення анафілактичної реакції необхідно звернутися для отримання невідкладної медичної допомоги.

Загострення БА, пов’язане з чутливістю до ацетилсаліцилової кислоти. Частина пацієнтів з БА може мати аспіринову астму, що може включати хронічний риносинусит, ускладнений носовими поліпами; тяжкий, потенційно летальний бронхоспазм; непереносимість ацетилсаліцилової кислоти та інших НПЗП. Оскільки перехресна реактивність між ацетилсаліциловою кислотою та іншими НПЗП була зареєстрована у таких чутливих до ацетилсаліцилової кислоти пацієнтів, застосування целекоксибу протипоказане пацієнтам з такою формою чутливості (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ). При застосуванні целекоксибу у пацієнтів із БА (без відомої чутливості до ацетилсаліцилової кислоти) слід здійснювати моніторинг на предмет зміни ознак та симптомів БА.

Серйозні шкірні реакції. Ранселекс може спричиняти розвиток серйозних побічних реакцій з боку шкіри, таких як мультиформна еритема, ексфоліативний дерматит, синдром Стівенса − Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, медикаментозний висип із симптомами еозинофілії та системними симптомами, а також гострий генералізований екзантематозний пустульоз. Ці серйозні реакції можуть розвиватися без попереджувальних симптомів та можуть бути летальними.

Пацієнтам необхідно повідомити про ознаки та симптоми серйозних шкірних реакцій та необхідність припинення застосування целекоксибу при першій появі висипу на шкірі або будь-яких інших ознак гіперчутливості. Ранселекс протипоказаний для застосування у пацієнтів з наявністю в анамнезі серйозних шкірних реакцій на НПЗП (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).

Передчасне закриття артеріальної протоки плода. Ранселекс може спричиняти передчасне закриття артеріальної протоки. Слід уникати застосування НПЗП, у тому числі целекоксибу, вагітним, починаючи з 30-го тижня вагітності (ІІІ триместр) (див. Застосування у період вагітності або годування грудьми).

Гематологічна токсичність. У пацієнтів, які застосовують НПЗП, були зареєстровані випадки анемії. Це може бути зумовлено прихованою або значною втратою крові, затримкою рідини або ефектом на еритропоез, який ще повністю не описано. Якщо у пацієнта при застосуванні целекоксибу наявні будь-які ознаки або симптоми анемії, слід здійснювати моніторинг рівня гемоглобіну або показника гематокриту.

У контрольованих клінічних дослідженнях частота випадків анемії становила 0,6% при застосуванні целекоксибу та 0,4% при застосуванні плацебо. У пацієнтів, які проходять тривалий курс лікування целекоксибом, необхідно контролювати рівень гемоглобіну або гематокрит, якщо в них спостерігаються будь-які ознаки або симптоми анемії чи втрати крові.

НПЗП, у тому числі Ранселекс, підвищують ризик виникнення кровотеч. Такі супутні фактори, як порушення згортання крові або одночасне застосування варфарину, інших антикоагулянтів, протитромбоцитарних препаратів (наприклад ацетилсаліцилової кислоти), інгібіторів зворотного захоплення серотоніну та інгібіторів зворотного захоплення серотоніну-норепінефрину, підвищують цей ризик. Слід спостерігати за станом таких пацієнтів на предмет появи ознак кровотечі (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).

Маскування запалення та підвищеної температури тіла. Фармакологічна активність целекоксибу, що полягає у зменшенні вираженості запалення та, можливо, у зниженні підвищеної температури тіла, може знизити практичну цінність діагностичних ознак при виявленні інфекцій.

Моніторинг результатів лабораторних аналізів. Оскільки серйозні шлунково-кишкові кровотечі, гепатотоксичність та ушкодження нирок можуть виникнути без попереджувальних симптомів та ознак, слід розглянути можливість моніторингу стану пацієнтів, які застосовують НПЗП протягом тривалого періоду. Моніторинг передбачає періодичне проведення загального та біохімічного аналізу крові (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).

У контрольованих клінічних дослідженнях підвищення рівня азоту сечовини крові виникало частіше у пацієнтів, які приймали целекоксиб, ніж у пацієнтів, які отримували плацебо. Це відхилення від норми результату лабораторного аналізу також спостерігали у пацієнтів, які протягом цих досліджень отримували препарати порівняння групи НПЗП. Клінічна значущість цього відхилення від норми не встановлена.

Дисеміноване внутрішньосудинне згортання крові. Оскільки під час застосування целекоксибу існує ризик виникнення дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові у дітей із системними проявами ювенільного ревматоїдного артриту, слід спостерігати за станом пацієнтів на предмет ознак і симптомів порушення згортання крові або кровотечі та інформувати пацієнтів і їхніх опікунів про необхідність якомога швидше повідомляти про симптоми.

Фертильність. Виходячи з того, що механізм дії НПЗП (целекоксибу у тому числі) опосередкований простагландинами, застосування цих препаратів може затримувати чи перешкоджати розриву фолікула яєчника, що може бути пов’язано з тимчасовим безпліддям у деяких жінок. Опубліковані результати досліджень на тваринах показали, що застосування інгібіторів синтезу простагландинів може порушувати опосередкований простагландинами розрив фолікула, необхідний для овуляції. Невеликі дослідження у жінок, які застосовували НПЗП, також продемонстрували зворотну затримку овуляції. Слід розглянути можливість відміни НПЗП, у тому числі целекоксибу, для жінок, які мають труднощі із зачаттям або проходять обстеження на предмет безпліддя.

Препарат містить лактозу. Пацієнтам з рідкісними спадковими захворюваннями, такими як непереносимість галактози, недостатність лактази або мальабсорбція глюкози-галактози, не можна приймати Ранселекс.

Лікарський засіб містить менше ніж 23 мг/дозу натрію, тобто практично вільний від натрію.

Застосування у період вагітності або годування грудьми

Вагітність. Застосування НПЗП, у тому числі целекоксибу, у ІІІ триместр вагітності підвищує ризик передчасного закриття артеріальної протоки плода. Слід уникати застосування НПЗП, у тому числі целекоксибу, у вагітних, починаючи з 30-го тижня вагітності.

Відповідних досліджень застосування препарату Ранселекс у вагітних із належним контролем не проводили. На підставі даних, отриманих під час спостережних досліджень, стосовно потенційних ембріофетальних ризиків застосування НПЗП у жінок протягом І або ІІ триместру вагітності, не можна зробити остаточних висновків. У репродуктивних дослідженнях на тваринах спостерігали випадки ембріофетального летального наслідку та підвищення частоти розвитку діафрагмальної грижі у щурів, яким вводили целекоксиб щоденно перорально протягом періоду органогенезу у дозах, що приблизно в 6 разів перевищували максимальну рекомендовану дозу для людини, яка становить 200 мг 2 рази на добу. Крім того, структурні порушення (наприклад вади перегородки, зрощення ребер, зрощення сегмента груднини та деформації сегментів груднини) спостерігали у кролів, яким вводили целекоксиб перорально протягом періоду органогенезу у дозах, які приблизно в 2 рази перевищували максимальну рекомендовану дозу для людини. У дослідженнях на тваринах було показано, що простагландини відіграють важливу роль у регуляції проникності судин ендометрія, імплантації бластоцист та децидуалізації. У цих дослідженнях введення інгібіторів синтезу простагландинів, наприклад целекоксибу, призводило до підвищення частоти пре- та постімплантаційних втрат.

Усі вагітності супроводжуються фоновим ризиком вроджених вад, втрати плода або інших небажаних наслідків. У загальній популяції пацієнтів США, незалежно від впливу препарату, усі клінічно встановлені випадки вагітності характеризуються фоновою частотою 2–4% значних уроджених вад та 15–20% втрати плода під час вагітності. Розрахунковий фоновий ризик значних вроджених вад і викиднів для зазначеної популяції невідомий.

Перейми та пологи. Досліджень впливу целекоксибу на перейми або пологи не проводили. У дослідженнях на тваринах НПЗП, включаючи целекоксиб, інгібували синтез простагландинів, спричиняючи затримку пологів та підвищуючи частоту мертвонародження.

Дані щодо людини. Наявні дані не дають можливості оцінити наявність чи відсутність ембріофетальної токсичності, пов’язаної із застосуванням целекоксибу.

Ефекти целекоксибу на перебіг переймів та пологів у вагітних невідомі.

Годування грудьми. Нечисленні дані трьох опублікованих звітів стосуються загалом 12 жінок, які годували грудьми, та свідчать про низький рівень вмісту целекоксибу у грудному молоці. Розрахована середня добова доза для немовляти становила 10–40 мкг/кг/добу, що становило менше 1% терапевтичної дози для дворічної дитини у перерахунку на масу тіла. У звіті про двох немовлят віком 17 та 22 міс, яких годували грудьми, не повідомляли про жодні побічні реакції.

Застосовувати целекоксиб жінкам, які годують грудьми, слід з обережністю. Користь для здоров’я і розвитку дитини від грудного вигодовування слід оцінювати порівняно з клінічною потребою матері у целекоксибі, а також з будь-якими потенційними побічними ефектами целекоксибу або впливом основного захворювання матері на немовля.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або іншими механізмами. У разі появи таких побічних реакцій, як запаморочення, вертиго або сонливість, при застосуванні Ранселексу, слід уникати керування транспортними засобами та роботи з механізмами.

ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ

фармакодинамічні взаємодії. У пацієнтів, які отримують варфарин або інші антикоагулянти, антикоагулянтну активність слід контролювати особливо пильно протягом перших днів застосування целекоксибу і під час зміни його дози, оскільки у цих пацієнтів підвищений ризик виникнення кровотечі. Тому у пацієнтів, які приймають пероральні антикоагулянти, слід часто перевіряти протромбіновий час та міжнародне нормалізоване відношення (МНВ), зокрема протягом перших днів застосування целекоксибу або під час зміни його дози.

Повідомлялося про кровотечі (іноді летальні) у зв’язку зі збільшенням протромбінового часу, переважно у пацієнтів літнього віку, а також у пацієнтів, які одночасно застосовують целекоксиб і варфарин.

НПЗП здатні знижувати ефект антигіпертензивних засобів, включаючи інгібітори АПФ, антагоністи рецептора ангіотензину II, діуретики та блокатори β-адренорецепторів. Ризик виникнення гострої ниркової недостатності, зазвичай зворотної, підвищується у деяких пацієнтів з порушенням функції нирок (наприклад у пацієнтів з дегідратацією або у пацієнтів літнього віку), коли інгібітори АПФ або антагоністи рецептора ангіотензину II призначаються у комбінації з НПЗП, включаючи целекоксиб. Тому таку комбіновану терапію слід призначати з обережністю, особливо хворим літнього віку. Пацієнтам слід проводити адекватну гідратацію. Після початку супутньої терапії, а потім періодично слід контролювати функцію нирок.

За даними клінічного дослідження тривалістю 28 днів за участю пацієнтів з АГ I та II стадії, яка контролюється за допомогою лізиноприлу, прийом целекоксибу у дозі 200 мг 2 рази на добу не призводив до клінічно значущого підвищення середнього добового показника діастолічного або систолічного АТ при порівнянні з плацебо, що визначалося протягом добового амбулаторного моніторингу АТ. Серед пацієнтів, які отримували целекоксиб у дозі 200 мг 2 рази на добу, 48% були розцінені як несприйнятливі до лізиноприлу на останньому відвідуванні клініки (що визначалося як діастолічний АТ, виміряний за допомогою манжети, >90 мм рт. ст. або підвищення діастолічного АТ, виміряного за допомогою манжети, на >10% порівняно з початковим рівнем). У групі плацебо кількість таких пацієнтів становила 27%, і ця різниця була статистично значущою.

Вважається, що одночасний прийом НПЗП та циклоспорину або такролімусу посилює нефротоксичний ефект останніх. При комбінованому застосуванні целекоксибу та будь-якого з цих препаратів слід контролювати функцію нирок.

Ранселекс можна застосовувати з низькими дозами ацетилсаліцилової кислоти, але він не замінює її у профілактиці серцево-судинних захворювань. Як і при застосуванні інших НПЗП, у наведеній інформації за результатами клінічних досліджень відзначався підвищений ризик утворення виразок травного тракту або інших шлунково-кишкових ускладнень при одночасному застосуванні низьких доз ацетилсаліцилової кислоти порівняно з монотерапією целекоксибом.

Фармакокінетичні взаємодії

Вплив целекоксибу на інші препарати. Целекоксиб є інгібітором CYP 2D6. При одночасному застосуванні целекоксибу можуть підвищуватися плазмові концентрації препаратів, які є субстратами цього ферменту. Повідомлялося про підвищення плазмової концентрації декстрометорфану у 2,6 раза та метопрололу — у 1,5 раза при одночасному застосуванні 200 мг целекоксибу 2 рази на добу. Прикладами препаратів, які метаболізуються за допомогою CYP 2D6, є антидепресанти (трициклічні та інгібітори зворотного захоплення серотоніну), нейролептики, протиаритмічні засоби тощо. На початку лікування целекоксибом, при підвищенні дози або припиненні лікування може знадобитися зниження дози субстратів CYP 2D6, які титруються індивідуально.

Дослідження in vitro виявили потенціал целекоксибу пригнічувати метаболізм, каталізований CYP 2C19. Клінічне значення цих даних in vitro невідоме. Серед прикладів препаратів, метаболізм яких відбувається за допомогою CYP 2C19, — діазепам, циталопрам та іміпрамін.

У дослідженні взаємодії целекоксиб не виявляв клінічно значущого впливу на фармакокінетику пероральних контрацептивів (норетистерону 1 мг/етинілестрадіолу 35 мкг).

Целекоксиб не зумовлює клінічно значущого впливу на фармакокінетику толбутаміду (субстрату CYP 2C9) або глібенкламіду.

У пацієнтів із ревматоїдним артритом целекоксиб не чинив статистично значущого впливу на фармакокінетику (плазмовий та нирковий кліренс) метотрексату (у дозі для лікування ревматичних захворювань). Проте при комбінованому застосуванні цих двох засобів слід проводити належний моніторинг токсичності, пов’язаної із застосуванням метотрексату.

У здорових добровольців одночасне застосування целекоксибу 200 мг 2 рази на добу та літію 450 мг 2 рази на добу призводило до підвищення значення Cmax у плазмі крові (Cmax) літію в середньому на 16%, а значення AUC — на 18%. Тому на початку застосування целекоксибу або при його відміні слід пильно спостерігати за станом пацієнтів, які отримують препарати літію.

Вплив інших препаратів на Ранселекс. У пацієнтів зі слабким метаболізмом CYP 2C9 та підвищеною системною експозицією целекоксибу одночасне лікування інгібіторами CYP 2C9 може призвести до подальшого підвищення експозиції целекоксибу. Пацієнтам зі слабким метаболізмом CYP 2C9 не слід призначати подібні комбінації.

Оскільки метаболізм целекоксибу відбувається головним чином за допомогою CYP 2C9, пацієнтам, які отримують флуконазол, слід призначати половину рекомендованої дози. Одночасне застосування одноразової дози целекоксибу 200 мг та флуконазолу 200 мг 1 раз на добу, сильнодіючого інгібітора CYP 2C9, призводило до підвищення значення Cmax целекоксибу в середньому на 60%, а значення AUC — на 130%. Одночасне застосування індукторів CYP 2C9, таких як рифампіцин, карбамазепін та барбітурати, може знизити плазмові концентрації целекоксибу.

Впливу кетоконазолу або антацидних засобів на фармакокінетику целекоксибу не виявлено.

Діти. Взаємодія з іншими лікарськими засобами вивчалася тільки у дорослих.

ПЕРЕДОЗУВАННЯ

симптоми гострого передозування НПЗП, як правило, обмежуються летаргією, сонливістю, нудотою, блюванням та болем в епігастральній ділянці і зазвичай є зворотними при застосуванні підтримувальної терапії. Були зареєстровані випадки шлунково-кишкової кровотечі. У рідкісних випадках були зареєстровані АГ, гостра ниркова недостатність, пригнічення дихання та кома (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).

Клінічний досвід стосовно передозування відсутній. У здорових добровольців призначення разової дози до 1200 мг або застосування багаторазових доз до 1200 мг двічі на добу протягом 9 днів не призводило до клінічно значущих побічних ефектів.

Лікування. У разі можливого передозування слід надати відповідну підтримувальну медичну допомогу, наприклад видалити вміст шлунка, провести клінічне обстеження і, якщо необхідно, призначити симптоматичне лікування. Малоймовірно, що діаліз буде ефективним методом виведення препарату через високий рівень зв’язування целекоксибу з білками.

УМОВИ ЗБЕРІГАННЯ

при температурі не вище 25 °С.

ІНСТРУКЦІЯ МОЗ

Дата додавання: 03.02.2020 р.

© Компендиум 2019

Ціни на РАНСЕЛЕКС в містах України

Вінниця 95.02 грн./уп.

РАНСЕЛЕКС капс. 200 мг № 10, SUN ..... 72.5 грн./уп.
«БАЖАЄМО ЗДОРОВ'Я» Вінниця, перехр. Коцюбинського Михайла / Замостянська, 37/28, тел.: +380432267144

Дніпро 97.13 грн./уп.

РАНСЕЛЕКС капс. 200 мг № 10, SUN ..... 91 грн./уп.
«АПТЕКА НА КІРОВА» Дніпро, просп. Поля Олександра, 92, тел.: +380962831868

Житомир 88.92 грн./уп.

РАНСЕЛЕКС капс. 200 мг № 10, SUN ..... 71.5 грн./уп.
«БАЖАЄМО ЗДОРОВ'Я» Житомир, вул. Перемоги, 53, тел.: +380412557350

Запоріжжя 78.38 грн./уп.

РАНСЕЛЕКС капс. 200 мг № 10, SUN ..... 66.95 грн./уп.
«БАЖАЄМО ЗДОРОВ'Я» Запоріжжя, просп. Соборний, 6, тел.: +380632276128

Івано-Франківск 107.98 грн./уп.

РАНСЕЛЕКС капс. 200 мг № 10, SUN ..... 95.95 грн./уп.
«БАЖАЄМО ЗДОРОВ'Я» Івано-Франківськ, вул. Тичини Павла, 1, тел.: +380342730623

Київ 92.81 грн./уп.

РАНСЕЛЕКС капс. 200 мг № 10, SUN ..... 71.95 грн./уп.
«БАЖАЄМО ЗДОРОВ'Я» Київ, вул. Ильенко Юрия, 83, тел.: +380931526531

Кропивницький 98.87 грн./уп.

РАНСЕЛЕКС капс. 200 мг № 10, SUN ..... 92.5 грн./уп.
«БАЖАЄМО ЗДОРОВ'Я» Кропивницький, вул. Велика Перспективна, 10, тел.: +380522378705

Луцьк 105.32 грн./уп.

РАНСЕЛЕКС капс. 200 мг № 10, SUN ..... 83 грн./уп.
«ВОЛИНЬФАРМ» Луцьк, просп. Перемоги, 18, тел.: +380503755086

Львів 106.2 грн./уп.

РАНСЕЛЕКС капс. 200 мг № 10, SUN ..... 86.15 грн./уп.
«МЕД-СЕРВІС» Львів, вул. Дорошенка, 8, тел.: +380322614805

Миколаїв 89.5 грн./уп.

РАНСЕЛЕКС капс. 200 мг № 10, SUN ..... 89.5 грн./уп.
«БАЖАЄМО ЗДОРОВ'Я» Миколаїв, просп. Богоявленський, 21/5, тел.: +380630345903

Полтава 92.65 грн./уп.

РАНСЕЛЕКС капс. 200 мг № 10, SUN ..... 67.5 грн./уп.
«БАЖАЄМО ЗДОРОВ'Я» Полтава, вул. Соборності, 76, тел.: +380631867592

Рівне 89.11 грн./уп.

РАНСЕЛЕКС капс. 200 мг № 10, SUN ..... 80.85 грн./уп.
«РІВНЕЛІКИ» Рівне, вул. Київська, 78Г, тел.: +380504361642

Суми 92.82 грн./уп.

РАНСЕЛЕКС капс. 200 мг № 10, SUN ..... 70.99 грн./уп.
«ПОДОРОЖНИК» Суми, вул. Героїв Крут, 76/2, тел.: +380676573641

Тернопіль 100.62 грн./уп.

РАНСЕЛЕКС капс. 200 мг № 10, SUN ..... 83 грн./уп.
«ЕКО АПТЕКА» Тернопіль, вул. Руська, 19, тел.: +380503755919

Харків 109.6 грн./уп.

РАНСЕЛЕКС капс. 200 мг № 10, SUN ..... 109.6 грн./уп.
«МАГНОЛІЯ» Харків, вул. Велика Панасівська, 226, тел.: +380993108091

Хмельницький 83.85 грн./уп.

РАНСЕЛЕКС капс. 200 мг № 10, SUN ..... 75.5 грн./уп.
«БАЖАЄМО ЗДОРОВ'Я» Хмельницький, вул. Проскурівського Підпілля, 71, тел.: +380382650845

Чернігів 96.98 грн./уп.

РАНСЕЛЕКС капс. 200 мг № 10, SUN ..... 96.98 грн./уп.
«МЕД-СЕРВІС» Чернігів, вул. Рокоссовського, 8, тел.: +380462608655

Чернівці 104.06 грн./уп.

РАНСЕЛЕКС капс. 200 мг № 10, SUN ..... 86 грн./уп.
«D.S.» Чернівці, вул. Сосюри, 5А, тел.: +380800302060

На нашому сайті застосовуються файли cookies для більшої зручності використання та покращенняя роботи сайту. Продовжуючи, ви погоджуєтесь з застосуванням cookies.
Developed by Maxim Levchenko