ЕСТІВА 600 (ESTIVA 600)

ЕСТІВА 600 (ESTIVA 600)

ІСТРУКЦІЯ для медичного застосування лікарського

засобу

Склад

діюча

речовина: efavirenz;

1 таблетка

містить ефавірензу 600 мг;

допоміжні

речовини: гідроксипропілцелюлоза,

натрію лаурилсульфат, натрію кроскармелоза, целюлоза мікрокристалічна, лактози

моногідрат, магнію стеарат, Opadry жовтий 03В52155.

Лікарська форма

Таблетки,

вкриті оболонкою.

Основні

фізико-хімічні властивості: жовтого кольору капсулоподібної форми таблетки, вкриті

оболонкою з гравіруванням «Н» з одного боку і «4» — з іншого боку.

Фармакотерапевтина група

Противірусні

препарати прямої дії. Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази. Код АТХ

J05A G03.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Механізм

дії. Ефавіренз являє собою ненуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази

ВІЛ-1. Ефавіренз є неконкурентним інгібітором ВІЛ-1 зворотної транскриптази та

істотно не інгібує ВІЛ-2 зворотну транскриптазу або клітинні ДНК-полімерази (α,

β, γ або δ).

Противірусна

дія. Вільна концентрація ефавірензу, необхідна для 90–95% інгібування дикого

типу або стійких до зидовудину лабораторних і клінічних ізолятів in vitro, перебуває

у межах діапазону від 0,46 до 6,8 нм на лімфобластоїдних клітинних лініях,

мононуклеарах периферичної крові і культурах макрофагів/моноцитів.

Стійкість.

Ефективність ефавірензу в клітинній культурі проти різновидів вірусу із

заміщенням амінокислот у зворотній транскриптазі на позиціях 48, 108, 179, 181

або 236, а також проти різновидів із заміщенням амінокислот у протеазі була

аналогічна тій, що спостерігалася проти вірусних штамів дикого типу. Єдиними

заміщеннями, які призвели до появи найвищої стійкості до ефавірензу в клітинній

культурі, є заміна лейцину на ізолейцин на позиції 100 (L100I, з 17 до

22-кратної стійкості) і лізину на аспарагін на позиції 103 (ДО103N, з 18 до

33-кратної стійкості). Втрата сприйнятливості, що перевищує 100-кратну, спостерігалася

проти різновидів ВІЛ, що експресують К103N у доповнення до інших заміщень

амінокислот у зворотній транскриптазі.

К103N являє

собою найчастіше спостережуване заміщення у зворотній транскриптазі у вірусних

ізолятах, отриманих від пацієнтів, у яких відзначалася істотна зміна вірусного

навантаження під час клінічного дослідження ефавірензу в комбінації з

індинавіром або зидовудином + ламівудином. Ця мутація спостерігалася в 90%

пацієнтів, які отримують ефавіренз без вираженої вірусологічної відповіді.

Також спостерігалися заміщення у зворотній транскриптазі на позиціях 98, 100,

101, 108, 138, 188, 190 або 225, але з більш низькою частотою і часто тільки в

комбінації з K103N. Модель заміщення амінокислот у зворотній транскриптазі,

пов’язана зі стійкістю до ефавірензу, не залежала від інших противірусних

препаратів, які застосовували у комбінації з ефавірензом.

Перехресна

резистентність. Профілі перехресної резистентності ефавірензу, невірапіну та

делавірдину на клітинних культурах показали, що заміщення К103N призводить до

втрати сприйнятливості до всіх трьох ненуклеозидних інгібіторів зворотної

транскриптази. Два із трьох досліджуваних делавірдинстійких клінічних ізолятів

мали перехресну резистентність з ефавірензом та містили заміщення К103N. Третій

ізолят, що має заміщення у зворотній транскриптазі на позиції 236, не мав

перехресної резистентності з ефавірензом.

Вірусні ізоляти,

виділені з мононуклеарів периферичної крові пацієнтів, включених у клінічне

дослідження ефавірензу, в яких спостерігалися ознаки неефективності терапії

(стрибок вірусного навантаження), були досліджені щодо чутливості до

ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази. Тринадцять ізолятів, які

попередньо характеризувалися стійкістю до ефавірензу, виявилися також стійкими

до невірапіну та делавірдину. Виявилося, що п’ять із цих стійких до

ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази ізолятів містили заміщення

K103N або заміщення валіну на ізолейцин у позиції 108 (V108I) у зворотній

транскриптазі. Серед протестованих ізолятів після неефективної терапії

ефавірензом три ізоляти залишилися чутливими до ефавірензу на клітинних

культурах, а також мали чутливість до невірапіну і делавірдину.

Перехресна

резистентність між ефавірензом та інгібіторами протеази має низьку імовірність

внаслідок різних ферментів-мішеней. Перехресна резистентність між ефавірензом і

NRTIs має також низьку імовірність внаслідок різних ділянок зв’язування на

мішені та різного механізму дії.

Фармакодинамічні

ефекти.

Контрольованих

досліджень застосування ефавірензу хворим на вираженій стадії ВІЛ-інфекції, а

саме — пацієнтам із кількістю CD4-клітин < 50 в 1 мм³, а також

пацієнтам, які отримували терапію інгібіторами протеази або раніше приймали

ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази, не проводили.

Досвід

клінічного застосування в ході контрольованих досліджень комбінацій, що

включають диданозин або зальцитабін, обмежений.

Два

контрольовані дослідження (006 і ACTG 364) тривалістю приблизно в 1 рік, під

час яких ефавіренз застосовували в комбінації з нуклеозидними інгібіторами

зворотної транскриптази та/або інгібіторами протеази, продемонстрували зниження

вірусного навантаження нижче межі кількісного аналізу та збільшення кількості

CD4 лімфоцитів після початкової антиретровірусної терапії та у ВІЛ-інфікованих

пацієнтів, які раніше приймали нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази.

Дослідження 020 виявило аналогічний ефект у пацієнтів, які раніше приймали

нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази, через 24 тижні. У цих

дослідженнях доза ефавірензу становила 600 мг 1 раз на добу; доза індинавіру

становила 1000 мг кожні 8 годин при застосуванні в комбінації з ефавірензом і

800 мг кожні 8 годин при застосуванні без ефавірензу. Доза нелфінавіру

становила 750 мг 3 рази на добу. У кожному із цих досліджень застосовували

стандартні дози нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази кожні 12

годин.

Діти. На

даний час проводиться неконтрольоване дослідження ACTG 382, в якому беруть

участь 57 дітей у віці 3–16 років, які раніше приймали нуклеозидні інгібітори

зворотної транскриптази. Це дослідження визначає фармакокінетику, противірусну

активність і безпеку ефавірензу в комбінації з нелфінавіром (20–30 мг/кг 3 рази

на добу) та одним або більше нуклеозидним інгібітором зворотної транскриптази.

Стартова доза ефавірензу була еквівалентна 600 мг (розрахована відповідно до

віку і маси тіла). Показник відповіді на терапію, визначений на підставі NC = F

аналізу відсотка пацієнтів з концентрацією ВІЛ-РНК < 400 копій/мл у плазмі

крові після 48 тижнів, становив 60% (95%, Д.І. 47, 72) і 53% (Д.І. 40, 66) на

підставі відсотка пацієнтів з концентрацією ВІЛ-РНК < 50 копій/мл у плазмі

крові. Середнє число CD 4-клітин збільшилося на б3 ± 34,5 клітин/мм³

порівняно з початковим рівнем. Тривалість відповіді на терапію у дітей була

аналогічною відповіді у дорослих пацієнтів.

Фармакокінетика.

Абсорбція. пов’язане з прийомом препарату

збільшення C_max і площі під кривою «концентрація-час» відзначалося

при дозуванні до 1600 мг; пропорційної залежності ступеня збільшення від дози

не спостерігалося — результат виявився меншим, із чого можна припустити, що при

вищих дозах всмоктування зменшується. Час досягнення пікових концентрацій у

плазмі (3–5 годин) не змінився після багаторазового прийому препарату, і стійкі

концентрації у плазмі крові досягалися через 6–7 днів.

У

ВІЛ-інфікованих пацієнтів у період стійкого стану фармакокінетики середні

показники C_max, C_mіn і площі під кривою

«концентрація-час» мали лінійну залежність від добових дозувань 200 мг, 400 мг

і 600 мг.

Розподіл: ефавіренз має високу здатність

зв’язуватися з білками плазми крові, особливо з альбуміном (приблизно

99,5–99,75%). У ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які одержували ефавіренз у дозі від

200 до 600 мг 1 раз на добу протягом щонайменше одного місяця, показники

концентрації у спинномозковій рідині мали значення від 0,26% до 1,19% (середнє

0,69%) від відповідної концентрації у плазмі крові. Цей показник приблизно в 3

рази перевищує концентрацію не зв’язаних з білками (вільних) фракцій ефавірензу

у плазмі крові.

Біотрансформація:

дослідження

в людини та in vitro з використанням мікросом печінки людини показали,

що ефавіренз перетворюється в гідроксильовані похідні, переважно з участю

системи цитохрому Р450, з наступною глюкуронізацією, що утворилися з

гідроксильованих метаболітів. Ці метаболіти є неактивними відносно ВІЛ-1. На

підставі досліджень in vitro було зроблене припущення про те, що CYP3A4

i CYP2B6 є основними ізоферментами, відповідальними за метаболізм ефавірензу, і

що він інгібує ізоферменти 2С9, 2С19 і 3А4 системи цитохрому Р450. У

дослідженнях in vitro ефавіренз не інгібував CYP2E1 та інгібував CYP206

і CYP1A2 тільки при концентраціях, що набагато перевищували концентрації, які

досягаються в клінічних умовах.

Метаболізм

ефавірензу у плазмі крові може зрости у пацієнтів, гомозиготних за

G516Tваріантом ізоферменту CYP2B6. Клінічне значення цього ефекту невідомо;

принаймні, не виключене потенційне збільшення частоти і тяжкості небажаних

явищ, пов’язаних із прийомом ефавірензу. Було виявлено, що ефавіренз індукує

ферменти системи цитохрому Р450, а отже, призводить до індукції його власного

метаболізму.

Виведення: ефавіренз має відносно великий

граничний період напіввиведення, що становить від 52 до 76 годин після

одноразової дози і 40–55 годин після багаторазових доз. У сечі виявляється

приблизно 14–34% міченої ізотопом дози ефавірензу і менше 1% дози ефавірензу

виділяється із сечею у незмінному стані.

Фармакокінетика

ефавірензу у дітей була такою, як фармакокінетика в дорослих. У пацієнтів

літнього віку фармакокінетичні дослідження не проводили.

Стать і

раса: фармакокінетичні

властивості ефавірензу у пацієнтів схожі у чоловіків і жінок, а також серед

вивчених расових груп.

Клінічні характеристики

Показання

У складі

комбінованої противірусної терапії для лікування захворювань, спричинених

вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ-1) у дорослих, підлітків та дітей віком від 3

років.

Протипоказання

Естіва 600

протипоказана пацієнтам з клінічно значущою підвищеною чутливістю до активної

речовини або до інших компонентів, які входять до складу препарату.

Тяжкі

порушення функції печінки (стадія С по шкалі Чайлда- П’ю).

Одночасний

прийом разом з терфенадином, астемізолом, цизапридом, мідазоламом, тріазоламом,

пімозидом, бепридилом, у зв’язку з конкуренцією ефавірензу за CYP3A4 (він може

призвести до гальмування метаболізму цих лікарських засобів або утворити

можливість серйозних та/чи тяжких ускладнень — серцевих аритмій, довготривалого

седативного ефекту, пригнічення дихання) чи алкалоїдами Sekale Cornutum (наприклад,

ерготаміном, дигідроерготаміном, ергоновіном метилерготаміном). Одночасний

прийом з препаратами рослинного походження, що містять звіробій (Hypericum

perforatum), через можливе зниження концентрацій у плазмі крові і зменшення

клінічної ефективності ефавірензу.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види

взаємодій.

Ефавіренз є

in-vivo індуктором CYP3A4, CYP2B6 та UGT1A1. При одночасному застосуванні

Ефавірензу з іншими препаратами, які є субстратами для цих ензимів, може

спостерігатися зниження їхніх концентрацій у плазмі крові.

Ефавіренз

може бути індуктором CYP2С19 та CYP2С9; однак інгібування спостерігалося in

vitro та загальний ефект сумісного застосування з субстратами цих ензимів не

визначений.

Дія

Ефавірензу може підвищитися з одночасним застосуванням медичних препаратів

(наприклад рітонавіру) або з їжею (наприклад грейпфрутовим соком), який інгібує

активність CYP3A4 та CYP2B6. Складові, що індукують ці ензими, можуть призвести

до зменшення концентрації Ефавіренза в плазмі.

Педіатрична

популяція

Дослідження

взаємодії проводилися тільки у дорослих.

Протипоказання

до сумісного застосування:

Ефавіренз не

слід застосовувати одночасно з терфенадином, астемізолом, цизапридом,

мідазоламом, триазоламом, пімозидом, бепридилом або алкалоїдами ріжків

(наприклад ерготаміном, дигідроерготаміном, ергоновіном та метилергоновіном),

тому що інгібування їх метаболізму може призвести до серйозних, небезпечних для

життя наслідків.

Звіробій (St.John’s

wort) — (Hypericum perforatum)

Cупутнє застосування Ефавірензу та звіробою або препаратів, які містять звіробій, протипоказане. Можливе зменшення концентрації Ефавірензу у плазмі при одночасному застосуванні зі звіробоєм, що пов‘язано з індукцією метаболізуючих ензимів препарату та/або транспорту протеїнів звіробоєм. Якщо пацієнт уже приймає звіробій, застосування його слід припинити, перевірити рівень вірусу та, по можливості, рівень Ефавірензу. Рівень Ефавірензу може збільшитись після припинення застосування звіробою та, можливо, знадобиться корекція дози Ефавірензу.

Індукуючий

ефект звіробою може продовжуватись найменше 2 тижні після припинення його

застосування.

Інші

взаємодії

Взаємодії

Ефавірензу з інгібіторами протеази, з іншими антиретровірусними агентами,

відмінними від інгібіторів протеази, та іншими неантиретровірусними медичними

препаратами наведено в таблиці (посилення зазначено як «­», зменшення як «¯»,

без змін як ««» та один раз кожні 8 або 12 годин як «через кожні 8 годин» або

«через кожні 12 годин»). У круглих дужках наводяться 90-відсоткові або

95-відсоткові довірчі інтервали, якщо вони були визначені. Якщо не вказано

інакше, дослідження проводились за участю здорових добровольців.

Взаємодія

між ефавірензом та іншими лікарськими засобами у дорослих людей

^а Якщо не зазначено інакше, то

наводяться 90-% довірчі інтервали. ^b 95-% довірчі інтервали.

Особливості застосування. Немає достатніх клінічних даних про

застосування Естіви 600 хворим на вираженій стадії ВІЛ-інфекції, а саме: у

пацієнтів із кількістю CD 4-клітин < 50 в 1 мм³, а також при

неефективності терапії інгібітором протеази.

Естіва 600 не слід використовувати як єдиний засіб для лікування ВІЛ-інфекції,

а також не слід додавати як єдиний засіб до неефективної терапії. Як і у

випадку інших ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази, резистентний

вірус проявляється дуже швидко, коли ефавіренз застосовувати в якості

монотерапії. При виборі нового антиретровірусного засобу, що будуть

використовувати в комбінації з ефавірензом, необхідно враховувати можливість

перехресної резистентності вірусу.

Одночасне застосування Ефавірензу з фіксованою комбінацією Ефавірензу,

емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату не рекомендоване.

При призначенні препаратів одночасно з Естівою 600 лікарі повинні звернутися до

інструкції для застосування цих препаратів.

Пацієнтів необхідно попередити про те, що отримувана ними антиретровірусна

терапія, що включає ефавіренз, не запобігає ризику передачі ВІЛ через статеві

контакти або кров. Пацієнти повинні продовжувати вживати відповідних запобіжних

заходів.

У випадку, коли прийом будь-якого антиретровірусного препарату у складі

комбінованої терапії відміняється у зв’язку з підозрою на непереносимість,

необхідно серйозно розглянути можливість одночасної відміни всіх антиретровірусних

препаратів. Прийом всіх відмінених антиретровірусних препаратів повинен бути

відновлений одразу після зникнення симптомів непереносимості. Імунотерапія із

частими перервами та наступними повторними прийомами антиретровірусних

препаратів не рекомендується через підвищену імовірність виникнення мутантних

вірусів, стійких до терапії.

Висипання.

У ході клінічних досліджень ефавірензу повідомлялося про випадки легкого чи

помірного висипання, який зазвичай минає у міру продовження терапії. Відповідні

антигістамінні засоби та/або кортикостероїди можуть покращити переносимість і

пришвидчити лікування висипань. У менш ніж 1% пацієнтів, які отримували

ефавіренз, повідомлялося про випадки тяжкого висипання з утворенням пухирів,

вологим лущенням шкіри або появою виразок. Випадки поліморфної еритеми або

синдрому Стівенса-Джонсона спостерігалися приблизно у 0,1% пацієнтів. Ефавіренз

слід відмінити при виникненні тяжкого висипання з утворенням пухирів, лущенням

шкіри, ураженням слизової оболонки або з появою гарячки. Якщо лікування

ефавірензом припинено, також слід прийняти рішення щодо припинення лікування

іншими антиретровірусними препаратами для запобігання виникненню вірусів,

стійких до терапії. Досвід застосування ефавірензу пацієнтам, які припинили

лікування іншими ненуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази,

обмежений. Прийом ефавірензу не рекомендується для пацієнтів, які раніше мали

шкірну реакцію, що становила загрозу для життя (наприклад синдром

Стівенса-Джонсона), під час лікування іншими ненуклеозидними інгібіторами

зворотної транскриптази.

Психіатричні симптоми.

Психіатричні побічні ефекти спостерігали у хворих, які отримували ефавіренз.

Пацієнти із психіатричними розладами в анамнезі, скоріше за все, мають більший

ризик розвитку цих серйозних психіатричних побічних явищ.

Зокрема, тяжка депресія виникала частіше в пацієнтів з депресією в анамнезі.

Також наявні окремі повідомлення на етапі постреєстраційного застосування про

летальний суїцид, марення і психозоподібну поведінку. Пацієнтів необхідно

попереджати про те, що при виникненні тяжкої депресії, психозу або суїцидальних

думок необхідно негайно звернутися до лікаря для оцінки імовірного зв’язку цих

симптомів із застосуванням ефавірензу і, якщо цей зв’язок буде встановлений,

для визначення, чи переважають ризики продовження терапії її користь.

Симптоми з боку нервової системи.

У ході клінічних досліджень повідомлялося про побічні реакції, що включали,

проте не обмежувались такими симптомами як запаморочення, безсоння, сонливість,

порушення концентрації та атипові сновидіння, що виникали у пацієнтів, які

отримують ефавіренз 600 мг на добу. Симптоми з боку нервової системи зазвичай

починають проявлятися у перші 1–2 дні лікування і, як правило, минають після

перших 2–4 тижнів. Пацієнтів слід поінформувати про те, що ці поширені симптоми

з боку нервової системи, скоріше за все, зменшаться у міру продовження терапії

і не є передвісниками розвитку будь-яких менш поширених психіатричних

симптомів.

Судоми. У пацієнтів, які одержують ефавіренз, судоми спостерігалися вкрай

рідко, причому в більшості випадків при наявності судом в анамнезі. У

пацієнтів, які одержують супутні протисудомні препарати з переважним

метаболізмом у печінці, такі як фенітоїн, карбамазепін і фенобарбітал,

необхідно здійснювати періодичний контроль концентрацій у плазмі крові. У

дослідженні лікарської взаємодії концентрації карбамазепіну у плазмі крові

знижувалися при одночасному призначенні з ефавірензом. Слід з обережністю

призначати препарат пацієнтам, які мають судоми в анамнезі.

Прийом їжі. Призначення Естіви 600 під час прийому їжі може призвести до

збільшення часу виведення препарату, що, у свою чергу, може призвести до

збільшення частоти виникнення небажаних ефектів. Рекомендується приймати Естіву

600 натщесерце, переважно перед сном. Синдром відновлення імунітету. У

ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжкою імунною недостатністю на момент призначення

комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ) може виникати запальна реакція на

хронічні чи залишкові опортуністичні патогени та серйозні клінічні стани чи

загострення симптомів. Зазвичай такі реакції спостерігаються протягом перших

декількох тижнів або місяців ініціації КАРТ. Відповідними прикладами є

цитомегаловірусний ретиніт, генералізовані та/або вогнищеві мікобактеріальні

інфекції та пневмонія, спричинена Pneumocystis jiroveci (зазвичай відома

як Pneumocystis carinii). Будь-які запальні симптоми вимагають оцінки; у

разі потреби необхідно призначати лікування.

Ліподисторофії та порушення метаболізму.

КАРТ асоційована з перерозподілом жирової тканини (ліподістрофією) у

ВІЛ-інфікованих пацієнтів. Довгострокові наслідки цих явищ невідомі. Механізм

повністю не вивчений. Зв’язок з виникненням вісцерального ліпоматозу та

ліпоатрофії гіпотетичний. Підвищений ризик виникнення ліподистрофії

асоційований з індивідуальними факторами, такими як похилий вік, а також з

факторами, пов’язаними із застосуванням препарату, такими як збільшена

тривалість антиретровірусної терапії та асоційовані метаболічні порушення. Клінічний

огляд повинен включати оцінку фізичних ознак перерозподілу жирової тканини.

Рішення потрібно приймати на основі вимірювання ліпідів у сироватці крові та

рівня глюкози в крові. Ліпідні порушення необхідно усунути відповідним

клінічним способом.

Остеонекроз.

Незважаючи на те, що етіологію слід вважати мультифакторною (включаючи

застосування кортикостероїдів, вживання алкоголю, тяжку імуносупресію, вищий

індекс маси тіла), про випадки остеонекрозу було повідомлено переважно у

пацієнтів з давньою ВІЛ-інфекцією та/або довготривалим застосуванням КАРТ.

Пацієнтів слід поінформувати про необхідність звернення за медичною допомогою,

якщо в них скарги на суглобовий біль, скутість у суглобах або складнощі при

ходьбі.

Спеціальні групи.

Захворювання печінки: оскільки метаболізм ефавірензу відбувається переважно з

участю системи цитохрому Р450, а також у зв’язку з тим, що є тільки обмежений

клінічний досвід застосування препарату пацієнтам із хронічним захворюванням

печінки, слід з обережністю призначати ефавіренз пацієнтам із захворюваннями

печінки легкого і середнього ступеня тяжкості. Пацієнтів слід ретельно

спостерігати щодо предмету виявлення небажаних явищ, пов’язаних із препаратом,

особливо симптомів з боку нервової системи. Необхідно періодично проводити лабораторні

дослідження для оцінки стану печінки. Безпека та ефективність ефавірензу у

пацієнтів із серйозними порушеннями функції печінки не встановлена. Ефавіренз

протипоказаний пацієнтам з тяжким порушенням функції печінки. Пацієнти із

хронічним гепатитом В або С, які отримують комбіновану антиретровірусну

терапію, перебувають у групі підвищеного ризику щодо розвитку серйозних і

потенційно небезпечних для життя небажаних явищ з боку печінки. У пацієнтів,

які мають в анамнезі порушення функції печінки, у тому числі хронічний активний

гепатит, частота виникнення порушень функції печінки під час отримання

комбінованої антиретровірусної терапії істотно підвищується і повинна

спостерігатися відповідно до існуючої практики. Якщо спостерігаються ознаки

погіршення захворювання печінки або активність сироваткових трансаміназ

постійно перевищує верхню межу норми більш ніж в 5 разів, у цьому випадку

необхідно зважити можливу користь від продовження терапії ефавірензом та

потенційний ризик серйозного токсичного ураження печінки. Для таких пацієнтів

необхідно розглянути питания про переривання або припинення лікування.

У пацієнтів, які одержують інші препарати, що мають токсичну дію на печінку,

також рекомендується контролювати рівень активності печінкових ферментів. У

випадку супутньої антивірусної терапії з приводу гепатиту В або С необхідно

звернутися до відповідної інформації про ці препарати.

Ниркова недостатність: фармакокінетика ефавірензу у пацієнтів з нирковою

недостатністю не вивчалася, однак у зв’язку з тим, що у незмінному стані в сечу

виділяється менше 1% кількості ефавірензу, порушення функції нирок не повинно

істотно впливати на процес елімінації ефавірензу. Досвід застосування препарату

пацієнтам із важкою нирковою недостатністю відсутній, тому для таких пацієнтів

рекомендується проводити ретельну оцінку безпеки. Пацієнти літнього віку:

сказати про те, чи відрізняється реакція пацієнтам літнього віку на препарат

від реакції молодих пацієнтів, неможливо, оскільки досліджень із достатньою

кількістю пацієнтів відповідного віку не проводилося.

Ефавіренз у таблетках, покритих оболонкою, містить лактозу, тому пацієнти з

рідкісними спадковими формами непереносимості галактози, недостатністю лактази

або синдромом глюкозо-галактозної мальабсорбції не слід застосовувати препарат.

Пацієнти з такими захворюваннями можуть приймати розчин ефавірензу для

перорального застосування, що не містить лактози.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Жінкам, які приймають ефавіренз, потрібно запобігати вагітності (в дослідах на

приматах препарат проявляв тератогенну дію). Перед початком лікування жінки

репродуктивного віку повинні пройти тест на вагітність. Під час терапії вони

повинні застосовувати методи бар’єрної контрацепції разом з іншими методами

контрацепції.

Ефавіренз не можна призначати у період вагітності, за винятком випадків, коли

немає інших методів лікування.

Для уникнення передачі ВІЛ-інфекції рекомендується, щоб за будь-яких обставин

ВІЛ-інфіковані жінки не годували груддю немовлят.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або

іншими механізмами.

Спеціальні дослідження з оцінки можливого впливу ефавірензу на здатність до

керування автомобілем та складними механізмами не проводилися. Ефавіренз може

спричиняти запаморочення, зниження концентрації й/або сонливість. Пацієнти

повинні бути проінструктовані про те, що якщо в них з’являються подібні

симптоми, вони повинні уникати потенційно небезпечних видів діяльності, таких

як водіння автомобіля й керування складними механізмами. Спосіб застосування та

дози Дорослі. Рекомендоване дозування Естіви 600 у поєднанні з

інгібітором протеази і/або нуклеозидним аналогом інгібіторів зворотної

транскриптази (НІЗТ) становить 600 мг перорально 1 раз на добу.

Естіву 600 можна приймати з або незалежно від прийому їжі, за бажанням

пацієнта. Однак вживання дуже жирної їжі може підвищувати всмоктування Естіви

600, чого треба уникати. Для поліпшення переносимості побічних ефектів з боку

нервової системи рекомендується приймати препарат безпосередньо перед сном

протягом перших 2–4 тижнів терапії.

Діти та підлітки віком від 3 до 17 років. Рекомендована доза Естіви 600

у комбінації з інгібітором протеази і/або НІЗТ визначається з урахуванням маси

тіла пацієнта, згідно з таблицею.

* У разі

необхідності застосовують препарат у відповідному дозуванні.

Корекція

дозування. Якщо ЕСТІВУ 600 призначати разом з вориконазолом, підтримуючу дозу

останнього потрібно збільшити до 400 мг кожні 12 годин; дозу ЕСТІВИ 600

потрібно зменшити на 50%, наприклад до 300 мг 1 раз на добу. При припиненні

терапії вориконазолом початкове дозування ЕСТІВИ 600 слід відновити.

Рифампіцин.

При супутньому введенні ЕСТІВИ 600 з рифампіцином пацієнтам з масою тіла 50 кг

або більше рекомендується підвищення дози ЕСТІВИ 600 до 800 мг 1 раз на добу.

Ниркова

недостатність: фармакокінетику ефавірензу у пацієнтів з нирковою недостатністю

не вивчали, однак у зв’язку з тим, що у незміненому стані з сечею виділяється

менше 1% кількості ефавірензу, порушення функції нирок не повинно істотно

впливати на процес елімінації ефавірензу.

Захворювання

печінки: пацієнти із захворюваннями печінки легкого і середнього ступеня

тяжкості можуть одержувати стандартну рекомендовану дозу ефавірензу. Пацієнтів

слід ретельно обстежити на предмет виявлення небажаних явищ, пов’язаних із

препаратом, особливо симптомів з боку нервової системи.

Діти.

Застосування

Естіва 600 не вивчали у дітей віком до 3 років або з масою тіла меншою 13 кг,

тому ефавіренз не треба призначати цій категорії пацієнтів.

Передозування. У пацієнтів, що помилково прийняли

600 мг ефавірензу двічі на день, виникали симптоми порушення нервової системи

(один пацієнт мав мимовільні скорочення м’язів).

Лікування: складається з моніторингу основних

показників життєдіяльності та загальних методів підтримки пацієнта.

Специфічного антидоту ефавірензу не існує. Для швидшого виведення ефавірензу

можна використати активоване вугілля. Оскільки ефавіренз легко зв’язується з

білками, діаліз неефективний.

Побічні реакції

Помірні або тяжкі небажані явища, які могли бути пов’язані з режимом терапії і про які повідомлялося в клінічних дослідженнях ефавірензу в рекомендованій дозі у складі комбінованої терапії, зазначені нижче. Частота явищ визначається як: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); рідко (≥1/10000, <1/1 000); дуже рідко (<1/10000).

Порушення з

боку нервової системи.

Часто:

патологічні сновидіння, розлад уваги, запаморочення, головний біль, безсоння,

сонливість.

Нечасто:

відчуття занепокоєння, амнезія, атаксія, порушення координації, сплутаність

свідомості, судоми, патологічне мислення.

Симптоми з

боку нервової системи зазвичай спостерігаються протягом першого або другого дня

терапії та у більшості випадків зникають після перших 2–4 тижнів. Симптоми з

боку нервової системи можуть зустрічатися частіше, коли ефавіренз приймати

разом з їжею, можливо, внаслідок підвищених концентрацій ефавірензу у плазмі

крові. Для того, щоб поліпшити переносимість цих симптомів, протягом перших

тижнів терапії рекомендується приймати препарат перед сном. Цей режим прийому

рекомендується і тим пацієнтам, у яких продовжують спостерігатися ці симптоми.

Зниження дози або дробовий прийом добової дози зазвичай не дають сприятливого

ефекту.

З боку зору.

Нечасто:

розпливчасте бачення.

З боку слуху

і лабіринтову.

Нечасто:

запаморочення, шум у вухах.

З боку

шлунково-кишкового тракту.

Часто: біль

у животі, діарея, нудота, блювання.

Нечасто:

гострий панкреатит.

З боку шкіри

і підшкірної клітковини.

Дуже часто:

висипання.

Часто:

свербіж.

Нечасто:

ексудативна мультиформна еритема, синдром Стівенса-Джонсона.

Зазвичай

спостерігаються макулопапульозні шкірні висипання легкого і середнього ступеня

тяжкості, що виникають протягом перших 2-х тижнів після початку терапії

ефавірензом. У більшості пацієнтів висипання зникає при продовженні прийому

ефавірензу протягом одного місяця. Можливе повторне призначення ефавірензу

пацієнтам, які припинили його прийом через появу висипання. При повторному

призначенні ефавірензу рекомендується також призначати і відповідні

антигістамінні та/або кортикостероїдні препарати.

Загальні

порушення і порушення з боку місця введення.

Часто:

підвищена втомлюваність.

З боку

імунної системи.

Часто:

алергія.

З боку

гепатобіліарної системи.

Нечасто:

гострий гепатит.

З боку

репродуктивної системи і молочних залоз.

Нечасто:

гінекомастія.

З боку

психіки.

Часто:

занепокоєння, депресія.

Нечасто:

схильність до стану афекту, агресія, ейфоричний настрій, галюцинації, манія,

параноя, спроби самогубства, суїцидальне мислення.

Пацієнти,

які мають в анамнезі психіатричні розлади, перебувають у групі підвищеного

ризику щодо розвитку даних серйозних небажаних явищ з боку психіки із частотою

виникнення кожного з перерахованих вище явищ від 0,3% для маніакальних реакцій

до 2% для тяжкої депресії і суїцидального мислення.

Синдром

реактивації імунної системи: у ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжким

імунодефіцитом під час призначення комбінованої антиретровірусної терапії

(КАРТ) запальні реакції на безсимптомні і залишкові опортуністичні патогени

можуть почастішати.

Ліподистрофія

та метаболічні порушення: вважається, що комбінована антиретровірусна терапія

спричиняє перерозподіл жирових відкладень (ліподистрофію) у ВІЛ-інфікованих

пацієнтів, що включає втрату периферичної та лицьової підшкірно-жирової

клітковини, збільшення інтраабдомінального і вісцерального жирового шару,

гіпертрофію молочних залоз і нагромадження жиру у спинно-шийному відділі

(«буйволовий горб»).

Комбіновану

антиретровірусну терапію пов’язують із такими метаболічними порушеннями як

гіпертригліцеридемія, гіперхолестеринемія, інсулінорезистентність,

гіперглікемія та гіперлактатемія.

Остеонекроз:

у клінічних дослідженнях є повідомлення про випадки остеонекрозу, особливо у

пацієнтів із загальновідомими факторами ризику, СНІДом або у тих, хто тривалий

час знаходиться на КАРТ. Частота виникнення цих випадків невідома.

Відхилення

лабораторних показників.

Печінкові

ферменти.

Часто:

підвищення активності ACT і АЛТ, підвищення гамма-глютамілтрансферази (ГГТ)

Ізольоване підвищення ГГТ у пацієнтів, які приймають ефавіренз, може бути

ознакою індукції ферментів.

Амілаза.

Дуже часто:

безсимптомне підвищення концентрацій амілази в сироватці крові.

Клінічне

значення асимптоматичного підвищення концентрацій амілази в сироватці крові

невідоме.

Ліпіди.

Рідко:

підвищення рівнів загального холестерину, холестерину ЛПВЩ і тригліцеридів.

Розміри змін рівня ліпідів можуть піддаватися впливу таких факторів як

тривалість лікування та інших компонентів антиретровірусних схем лікування.

Взаємодія з

тестом на канабіноїди: ефавіренз не зв’язується з канабіноїдними рецепторами, однак

є повідомлення про хибно-позитивні результати аналізу сечі на канабіноїди у

неінфікованих добровольців, які одержували ефавіренз. Хибно-позитивні

результати тестування спостерігалися тільки при проведенні аналізу CEDIA DAU

Multi-Level ТНС, що використовується для скринінгу, і не спостерігалися при

проведенні інших аналізів на канабіноїди, включаючи тести, що застосовуються

для підтвердження позитивних результатів.

Постмаркетингове

спостеження виявило

додаткові небажані явища, що зустрічалися у пацієнтів, які одержували

комбіновану антиретровірусну терапію, що включала ефавіренз: маячні ідеї,

печінкову недостатність, невроз, фотоалергічний дерматит, психоз і вдала спроба

самогубства.

Діти і

підлітки: небажані

явища в дітей у більшості випадків аналогічні таким у дорослих. Призначення

відповідних антигістамінних препаратів до початку терапії ефавірензом у дітей з

метою профілактики висипань може бути доцільним. Незважаючи на те, що маленьким

дітям важко описувати симптоми з боку нервової системи, такі симптоми

зустрічаються в дітей рідше та у більшості випадків — помірного ступеня.

Термін

придатності. 3 роки.

Умови зберігання

Зберігати

при температурі не вище 30 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка

По 30

таблеток у контейнері; по 1 контейнеру у картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

ГЕТЕРО ЛАБЗ

ЛІМІТЕД (HETERO LABS LIMITED).

Місцезнаходження виробника та його адреса місця

провадження діяльності

Юніт-ІІІ,

Формулейшнз Плот № 22–110 ІДА, Джидіметла, Хайдерабад 500 055, (Андра Прадеш),

Індія

(Unit-III, Formulations Plot № 22–110 IDA, Jeedimeetla, Hyderabad 500 055

(Andhra Pradesh), India)