ЕСТІВА 600 таблетки

Гетеро Лабс

СКЛАД І ФОРМА ВИПУСКУ

табл. в/о 600 мг, № 30

Затверджено МОЗ Украiни від 2015-01-15 р. № 11. Р.п. № UA/1590/02/01

ЕСТІВА 600 (ESTIVA 600)

ІСТРУКЦІЯ для медичного застосування лікарського

засобу

Склад

діюча

речовина: efavirenz;

1 таблетка

містить ефавірензу 600 мг;

допоміжні

речовини: гідроксипропілцелюлоза,

натрію лаурилсульфат, натрію кроскармелоза, целюлоза мікрокристалічна, лактози

моногідрат, магнію стеарат, Opadry жовтий 03В52155.

Лікарська форма

Таблетки,

вкриті оболонкою.

Основні

фізико-хімічні властивості: жовтого кольору капсулоподібної форми таблетки, вкриті

оболонкою з гравіруванням «Н» з одного боку і «4» — з іншого боку.

Фармакотерапевтина група

Противірусні

препарати прямої дії. Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази. Код АТХ

J05A G03.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Механізм

дії. Ефавіренз являє собою ненуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази

ВІЛ-1. Ефавіренз є неконкурентним інгібітором ВІЛ-1 зворотної транскриптази та

істотно не інгібує ВІЛ-2 зворотну транскриптазу або клітинні ДНК-полімерази (α,

β, γ або δ).

Противірусна

дія. Вільна концентрація ефавірензу, необхідна для 90–95% інгібування дикого

типу або стійких до зидовудину лабораторних і клінічних ізолятів in vitro, перебуває

у межах діапазону від 0,46 до 6,8 нм на лімфобластоїдних клітинних лініях,

мононуклеарах периферичної крові і культурах макрофагів/моноцитів.

Стійкість.

Ефективність ефавірензу в клітинній культурі проти різновидів вірусу із

заміщенням амінокислот у зворотній транскриптазі на позиціях 48, 108, 179, 181

або 236, а також проти різновидів із заміщенням амінокислот у протеазі була

аналогічна тій, що спостерігалася проти вірусних штамів дикого типу. Єдиними

заміщеннями, які призвели до появи найвищої стійкості до ефавірензу в клітинній

культурі, є заміна лейцину на ізолейцин на позиції 100 (L100I, з 17 до

22-кратної стійкості) і лізину на аспарагін на позиції 103 (ДО103N, з 18 до

33-кратної стійкості). Втрата сприйнятливості, що перевищує 100-кратну, спостерігалася

проти різновидів ВІЛ, що експресують К103N у доповнення до інших заміщень

амінокислот у зворотній транскриптазі.

К103N являє

собою найчастіше спостережуване заміщення у зворотній транскриптазі у вірусних

ізолятах, отриманих від пацієнтів, у яких відзначалася істотна зміна вірусного

навантаження під час клінічного дослідження ефавірензу в комбінації з

індинавіром або зидовудином + ламівудином. Ця мутація спостерігалася в 90%

пацієнтів, які отримують ефавіренз без вираженої вірусологічної відповіді.

Також спостерігалися заміщення у зворотній транскриптазі на позиціях 98, 100,

101, 108, 138, 188, 190 або 225, але з більш низькою частотою і часто тільки в

комбінації з K103N. Модель заміщення амінокислот у зворотній транскриптазі,

пов’язана зі стійкістю до ефавірензу, не залежала від інших противірусних

препаратів, які застосовували у комбінації з ефавірензом.

Перехресна

резистентність. Профілі перехресної резистентності ефавірензу, невірапіну та

делавірдину на клітинних культурах показали, що заміщення К103N призводить до

втрати сприйнятливості до всіх трьох ненуклеозидних інгібіторів зворотної

транскриптази. Два із трьох досліджуваних делавірдинстійких клінічних ізолятів

мали перехресну резистентність з ефавірензом та містили заміщення К103N. Третій

ізолят, що має заміщення у зворотній транскриптазі на позиції 236, не мав

перехресної резистентності з ефавірензом.

Вірусні ізоляти,

виділені з мононуклеарів периферичної крові пацієнтів, включених у клінічне

дослідження ефавірензу, в яких спостерігалися ознаки неефективності терапії

(стрибок вірусного навантаження), були досліджені щодо чутливості до

ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази. Тринадцять ізолятів, які

попередньо характеризувалися стійкістю до ефавірензу, виявилися також стійкими

до невірапіну та делавірдину. Виявилося, що п’ять із цих стійких до

ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази ізолятів містили заміщення

K103N або заміщення валіну на ізолейцин у позиції 108 (V108I) у зворотній

транскриптазі. Серед протестованих ізолятів після неефективної терапії

ефавірензом три ізоляти залишилися чутливими до ефавірензу на клітинних

культурах, а також мали чутливість до невірапіну і делавірдину.

Перехресна

резистентність між ефавірензом та інгібіторами протеази має низьку імовірність

внаслідок різних ферментів-мішеней. Перехресна резистентність між ефавірензом і

NRTIs має також низьку імовірність внаслідок різних ділянок зв’язування на

мішені та різного механізму дії.

Фармакодинамічні

ефекти.

Контрольованих

досліджень застосування ефавірензу хворим на вираженій стадії ВІЛ-інфекції, а

саме — пацієнтам із кількістю CD4-клітин < 50 в 1 мм3, а також

пацієнтам, які отримували терапію інгібіторами протеази або раніше приймали

ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази, не проводили.

Досвід

клінічного застосування в ході контрольованих досліджень комбінацій, що

включають диданозин або зальцитабін, обмежений.

Два

контрольовані дослідження (006 і ACTG 364) тривалістю приблизно в 1 рік, під

час яких ефавіренз застосовували в комбінації з нуклеозидними інгібіторами

зворотної транскриптази та/або інгібіторами протеази, продемонстрували зниження

вірусного навантаження нижче межі кількісного аналізу та збільшення кількості

CD4 лімфоцитів після початкової антиретровірусної терапії та у ВІЛ-інфікованих

пацієнтів, які раніше приймали нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази.

Дослідження 020 виявило аналогічний ефект у пацієнтів, які раніше приймали

нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази, через 24 тижні. У цих

дослідженнях доза ефавірензу становила 600 мг 1 раз на добу; доза індинавіру

становила 1000 мг кожні 8 годин при застосуванні в комбінації з ефавірензом і

800 мг кожні 8 годин при застосуванні без ефавірензу. Доза нелфінавіру

становила 750 мг 3 рази на добу. У кожному із цих досліджень застосовували

стандартні дози нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази кожні 12

годин.

Діти. На

даний час проводиться неконтрольоване дослідження ACTG 382, в якому беруть

участь 57 дітей у віці 3–16 років, які раніше приймали нуклеозидні інгібітори

зворотної транскриптази. Це дослідження визначає фармакокінетику, противірусну

активність і безпеку ефавірензу в комбінації з нелфінавіром (20–30 мг/кг 3 рази

на добу) та одним або більше нуклеозидним інгібітором зворотної транскриптази.

Стартова доза ефавірензу була еквівалентна 600 мг (розрахована відповідно до

віку і маси тіла). Показник відповіді на терапію, визначений на підставі NC = F

аналізу відсотка пацієнтів з концентрацією ВІЛ-РНК < 400 копій/мл у плазмі

крові після 48 тижнів, становив 60% (95%, Д.І. 47, 72) і 53% (Д.І. 40, 66) на

підставі відсотка пацієнтів з концентрацією ВІЛ-РНК < 50 копій/мл у плазмі

крові. Середнє число CD 4-клітин збільшилося на б3 ± 34,5 клітин/мм3

порівняно з початковим рівнем. Тривалість відповіді на терапію у дітей була

аналогічною відповіді у дорослих пацієнтів.

Фармакокінетика.

Абсорбція. пов’язане з прийомом препарату

збільшення Cmax і площі під кривою «концентрація-час» відзначалося

при дозуванні до 1600 мг; пропорційної залежності ступеня збільшення від дози

не спостерігалося — результат виявився меншим, із чого можна припустити, що при

вищих дозах всмоктування зменшується. Час досягнення пікових концентрацій у

плазмі (3–5 годин) не змінився після багаторазового прийому препарату, і стійкі

концентрації у плазмі крові досягалися через 6–7 днів.

У

ВІЛ-інфікованих пацієнтів у період стійкого стану фармакокінетики середні

показники Cmax, Cmіn і площі під кривою

«концентрація-час» мали лінійну залежність від добових дозувань 200 мг, 400 мг

і 600 мг.

Розподіл: ефавіренз має високу здатність

зв’язуватися з білками плазми крові, особливо з альбуміном (приблизно

99,5–99,75%). У ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які одержували ефавіренз у дозі від

200 до 600 мг 1 раз на добу протягом щонайменше одного місяця, показники

концентрації у спинномозковій рідині мали значення від 0,26% до 1,19% (середнє

0,69%) від відповідної концентрації у плазмі крові. Цей показник приблизно в 3

рази перевищує концентрацію не зв’язаних з білками (вільних) фракцій ефавірензу

у плазмі крові.

Біотрансформація:

дослідження

в людини та in vitro з використанням мікросом печінки людини показали,

що ефавіренз перетворюється в гідроксильовані похідні, переважно з участю

системи цитохрому Р450, з наступною глюкуронізацією, що утворилися з

гідроксильованих метаболітів. Ці метаболіти є неактивними відносно ВІЛ-1. На

підставі досліджень in vitro було зроблене припущення про те, що CYP3A4

i CYP2B6 є основними ізоферментами, відповідальними за метаболізм ефавірензу, і

що він інгібує ізоферменти 2С9, 2С19 і 3А4 системи цитохрому Р450. У

дослідженнях in vitro ефавіренз не інгібував CYP2E1 та інгібував CYP206

і CYP1A2 тільки при концентраціях, що набагато перевищували концентрації, які

досягаються в клінічних умовах.

Метаболізм

ефавірензу у плазмі крові може зрости у пацієнтів, гомозиготних за

G516Tваріантом ізоферменту CYP2B6. Клінічне значення цього ефекту невідомо;

принаймні, не виключене потенційне збільшення частоти і тяжкості небажаних

явищ, пов’язаних із прийомом ефавірензу. Було виявлено, що ефавіренз індукує

ферменти системи цитохрому Р450, а отже, призводить до індукції його власного

метаболізму.

Виведення: ефавіренз має відносно великий

граничний період напіввиведення, що становить від 52 до 76 годин після

одноразової дози і 40–55 годин після багаторазових доз. У сечі виявляється

приблизно 14–34% міченої ізотопом дози ефавірензу і менше 1% дози ефавірензу

виділяється із сечею у незмінному стані.

Фармакокінетика

ефавірензу у дітей була такою, як фармакокінетика в дорослих. У пацієнтів

літнього віку фармакокінетичні дослідження не проводили.

Стать і

раса: фармакокінетичні

властивості ефавірензу у пацієнтів схожі у чоловіків і жінок, а також серед

вивчених расових груп.

Клінічні характеристики

Показання

У складі

комбінованої противірусної терапії для лікування захворювань, спричинених

вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ-1) у дорослих, підлітків та дітей віком від 3

років.

Протипоказання

Естіва 600

протипоказана пацієнтам з клінічно значущою підвищеною чутливістю до активної

речовини або до інших компонентів, які входять до складу препарату.

Тяжкі

порушення функції печінки (стадія С по шкалі Чайлда- П’ю).

Одночасний

прийом разом з терфенадином, астемізолом, цизапридом, мідазоламом, тріазоламом,

пімозидом, бепридилом, у зв’язку з конкуренцією ефавірензу за CYP3A4 (він може

призвести до гальмування метаболізму цих лікарських засобів або утворити

можливість серйозних та/чи тяжких ускладнень — серцевих аритмій, довготривалого

седативного ефекту, пригнічення дихання) чи алкалоїдами Sekale Cornutum (наприклад,

ерготаміном, дигідроерготаміном, ергоновіном метилерготаміном). Одночасний

прийом з препаратами рослинного походження, що містять звіробій (Hypericum

perforatum), через можливе зниження концентрацій у плазмі крові і зменшення

клінічної ефективності ефавірензу.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види

взаємодій.

Ефавіренз є

in-vivo індуктором CYP3A4, CYP2B6 та UGT1A1. При одночасному застосуванні

Ефавірензу з іншими препаратами, які є субстратами для цих ензимів, може

спостерігатися зниження їхніх концентрацій у плазмі крові.

Ефавіренз

може бути індуктором CYP2С19 та CYP2С9; однак інгібування спостерігалося in

vitro та загальний ефект сумісного застосування з субстратами цих ензимів не

визначений.

Дія

Ефавірензу може підвищитися з одночасним застосуванням медичних препаратів

(наприклад рітонавіру) або з їжею (наприклад грейпфрутовим соком), який інгібує

активність CYP3A4 та CYP2B6. Складові, що індукують ці ензими, можуть призвести

до зменшення концентрації Ефавіренза в плазмі.

Педіатрична

популяція

Дослідження

взаємодії проводилися тільки у дорослих.

Протипоказання

до сумісного застосування:

Ефавіренз не

слід застосовувати одночасно з терфенадином, астемізолом, цизапридом,

мідазоламом, триазоламом, пімозидом, бепридилом або алкалоїдами ріжків

(наприклад ерготаміном, дигідроерготаміном, ергоновіном та метилергоновіном),

тому що інгібування їх метаболізму може призвести до серйозних, небезпечних для

життя наслідків.

Звіробій (St.John’s

wort) — (Hypericum perforatum)

Cупутнє застосування Ефавірензу та звіробою або препаратів, які містять звіробій, протипоказане. Можливе зменшення концентрації Ефавірензу у плазмі при одночасному застосуванні зі звіробоєм, що повязано з індукцією метаболізуючих ензимів препарату та/або транспорту протеїнів звіробоєм. Якщо пацієнт уже приймає звіробій, застосування його слід припинити, перевірити рівень вірусу та, по можливості, рівень Ефавірензу. Рівень Ефавірензу може збільшитись після припинення застосування звіробою та, можливо, знадобиться корекція дози Ефавірензу.

Індукуючий

ефект звіробою може продовжуватись найменше 2 тижні після припинення його

застосування.

Інші

взаємодії

Взаємодії

Ефавірензу з інгібіторами протеази, з іншими антиретровірусними агентами,

відмінними від інгібіторів протеази, та іншими неантиретровірусними медичними

препаратами наведено в таблиці (посилення зазначено як «­», зменшення як «¯»,

без змін як ««» та один раз кожні 8 або 12 годин як «через кожні 8 годин» або

«через кожні 12 годин»). У круглих дужках наводяться 90-відсоткові або

95-відсоткові довірчі інтервали, якщо вони були визначені. Якщо не вказано

інакше, дослідження проводились за участю здорових добровольців.

Взаємодія

між ефавірензом та іншими лікарськими засобами у дорослих людей

Лікарський препарат у межах

кожної терапевтичної групи (доза)

Вплив на концентрацію препарату

Середня відносна зміна AUC, Cmaх,

Cmin з довірчими інтервалами за їх наявностіа

(механізм)

Рекомендація стосовно

сполученого введення з Ефавірензом

ПРОТИІНФЕКЦІЙНІ

ЗАСОБИ

Антиретровірусні засоби

Інгібітори протеази

Атазанавір/ритонавір/Ефавіренз (400

мг один раз на добу/100 мг один раз на добу/600 мг один раз на добу, усі

препарати вводились під час їди)

Атазанавір (після їжі):

AUC: « (від ↓9 до ­ 10)

Cmaх: ­ 17%* (від ­8 до ­27)

Cmin: 42%* (від 31 до 51)

Ефавіренз не рекомендується застосовувати

разом з атазанавіром/ритонавіром. Якщо атазанавір потрібно застосовувати

разом із ненуклеозидним інгібітором зворотної транскриптази, то в комбінації

з Ефавірензом рекомендується збільшити дозу як атазанавіру, так і ритонавіру

відповідно до 400 мг і 200 мг, і при цьому потрібно забезпечити ретельний

клінічний контроль.

Атазанавір/ритонавір/Ефавіренз

(400 мг один раз на добу/200 мг один раз на добу/600 мг один раз на добу, всі

препарати вводились під час їди)

Атазанавір (після їжі):

AUC: « */** (від 10 до ­ 26)

Cmaх: « */** (від 5 до ­26)

Cmin: ­12%*/** (від 16 до 49)

(індукція CYP3A4).

* При порівнянні з атазанавіром

300 мг/ритонавіром 100 мг один раз на добу ввечері без Ефавірензу. Це

зменшення Cmin атазанавіру може негативно впливати на ефективність

атазанавіру.

** на підставі результатів

попереднього порівняння.

Дарунавір/ритонавір/Ефавіренз

(300 мг двічі на добу*/100 мг двічі на добу/600 мг один раз на добу)

*нижче, ніж рекомендовані дози,

схожі результати очікуються при рекомендованих дозах.

Дарунавір:

AUC: 13%

Cmaх: 31%

Cmin: 15%

(індукція CYP3A4)

Ефавіренз:

AUC: ­21%

Cmaх: ­17%

Cmin: ­15%

(гальмування CYP3A4)

Ефавіренз у комбінації з

дарунавіром/ритонавіром

800/100 мг один раз на добу

може призводити до субоптимальної Cmin дарунавіру. Якщо Ефавіренз

потрібно застосовувати в комбінації з дарунавіром/ритонавіром, то потрібно

використовувати схему дарунавір/ритонавір 600/100 мг двічі на добу щодня.

Таку комбінацію потрібно використовувати з обережністю.

Фосампренавір/ритонавір/

Ефавіренз (700 мг двічі на добу/100 мг двічі на добу/600 мг один раз на добу)

Клінічно незначуща

фармакокінетична взаємодія.

Корекція дози не потрібна.

Фосампренавір/нелфінавір/ Ефавіренз

Взаємодію не вивчали

Корекція дози не потрібна.

Фосампренавір/саквінавір/

Ефавіренз

Взаємодію не вивчали

Не рекомендується, оскільки

системна дія обох інгібіторів протеази значно зменшується.

Індинавір/Ефавіренз (800 мг

через кожні 8 годин / 200 мг один раз на добу)

Індинавір:

AUC: 31 % (від 8 до ­ 47)

Cmin: 40%

Схоже зменшення системної дії

індинавіру спостерігалось при введенні індинавіру у дозі 1000 мг через кожні

8 годин разом з Ефавірензом по 600 мг щодня. (індукція CYP3A4)

Ефавіренз:

Відсутність клінічно значущої

фармакокінетичної взаємодії.

Клінічно значуще зниження

концентрації індинавіру не спостерігалось, проте потрібно враховувати ступінь

спостережуваної фармакокінетичної взаємодії

при вибиранні схеми, до складу якої

входить як Ефавіренз, так і індинавір.

При введенні Ефавірензу разом

із індинавіром або індинавіром / ритонавіром корекція дози не потрібна.

Індинавір/ритонавір/Ефавіренз

(800 мг двічі на добу/100 мг двічі на добу/600 мг один раз на добу)

Індинавір:

AUC:25% (від 16 до­32)b

Cmaх: 17% (від 6 до ­26)b

Cmin:50% (від 40 до 59)b

Ефавіренз:

Відсутність клінічно значущої

фармакокінетичної взаємодії

Середньогеометрична величина Cmin

для індинавіру (0,33 мг/л) при введенні разом з ритонавіром та Ефавірензом

була вище ніж середня попередня величина Cmin (0,15 мг/л) при

введенні одного індинавіру у дозі 800 мг через кожні 8 годин. У пацієнтів з

інфекцією ВІЛ-1 (n = 6) фармакокінетика індинавіру та Ефавірензу загалом не відрізнялась

від даних, отриманих для неінфікованих добровольців.

 

Лопінавір/ритонавір у вигляді

желатинових капсул або перорального розчину /Ефавіренз

Лопінавір/ритонавір у вигляді

таблеток/ Ефавіренз

(400/100 мг двічі на добу/600

мг один раз на добу)

(500/125 мг двічі на добу/600

мг один раз на добу)

Значне зниження системної дії

лопінавіру.

Концентрація лопінавіру:

30-40 %

Концентрація лопінавіру:

подібна до концентрації лопінавіру / ритона віру у дозі 400/100 мг двічі на

добу без Ефавірензу

При сполученому застосуванні

Ефавірензу потрібно збільшувати дози лопінавіру/ритонавіру у вигляді

желатинових капсул або перорального розчину на 33 % (4 капсули /~6,5 мл двічі

на добу замість 3 капсул/5 мл двічі на добу). Таке лікування потрібно

проводити з обережністю, оскільки така корекція дози може бути недостатньою

для деяких пацієнтів.

При введенні разом з

Ефавірензом у дозі 600 мг один раз на добу дозу лопінавіру/ритонавіру у

вигляді таблеток потрібно збільшити до 500/125 мг двічі на добу.

Нелфінавір/Ефавіренз (750 мг

через кожні 8 годин/600 мг один раз на добу)

Нелфінавір:

AUC: ­20%(від ­8 до ­34)

Cmaх: ­21%(від ­10 до ­33)

Така комбінація загалом добре

переносилась.

Корекція дози не потрібна.

Ритонавір/Ефавіренз

(500 мг двічі на добу/600 мг

один раз на добу)

Ритонавір:

AUC вранці: ­18%(від ­6 до ­33)

AUC ввечері: «

Cmaх вранці: ­24%(від ­12 до ­38)

Cmaх ввечері: «

Cmin вранці: ­42% (від ­9 до ­86)b

Cmin ввечері: ­24% (від ­3 до ­50)b

Ефавіренз:

AUC: ­21% (від ­10 до ­34)

Cmaх: ­14% (від ­4 до ­26)

Cmin: ­25% (від7 до46)b

(гальмування

CYP-опосередкованого окислювального метаболізму)

Коли введенні Ефавірензу разом

з ритонавіром у дозі 500 мг або 600 мг двічі на добу ця комбінація погано переносилась

(наприклад, виникали запаморочення, нудота, парестезія та збільшення рівня

ферментів печінки).

Достатні дані про переносимість

Ефавірензу у комбінації з ритонавіром у низькій дозі (100 мг один або два

рази на добу) відсутні.

При застосуванні Ефавірензу

разом з ритонавіром у низькій дозі потрібно враховувати можливість збільшення

частоти побічних явищ, пов’язаних з Ефавірензом, через можливу

фармакодинамічну взаємодію.

Саквінавір/ритонавір /Ефавіренз

Взаємодію не вивчали.

Було отримано недостатньо

даних, щоб можна було скласти рекомендації щодо дози. Використовувати

Ефавіренз у комбінації з саквінавіром, як єдиним інгібітором протеази, не

рекомендується.

Антагоніст хемокінового

рецептора CCR5

Маравірок/Ефавіренз (100 мг

двічі на добу/600 мг один раз на добу)

Маравірок:

AUC12:45%(від 38 до51)

Cmaх:51 % (від 37 до62)

Концентрацію Ефавірензу не

визначали, жодні ефекти не очікується.

Інформацію стосовно лікарських

засобів, в яких міститься маравірок.

Інгібітор переносу ланцюга

інтегразою

Ралтегравір/Ефавіренз (400 мг

один раз на добу / — )

Ралтегравір:

AUC:36 % 

C12:21 % 

Cmax:36% (індукція

UGT1A1)

Корекція дози ралтегравіру не

потрібна.

Нуклеозидні інгібітори зворотної

транскриптази та ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази

Нуклеозидні інгібітори

зворотної транскриптази /Ефавіренз

Спеціальні дослідження для

Ефавірензу у комбінації з нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази

не проводились за винятком ламівудину, зидовудину та тенофовіру, дизопроксилу

фумарату. Клінічно значуща взаємодія не очікуються, оскільки нуклеозидні

інгібітори зворотної транскриптази метаболізуються іншим шляхом, ніж

Ефавіренз, і навряд чи будуть конкурувати за однакові метаболічні ферменти та

шляхи виведення з організму.

Корекція дози не потрібна.

Ненуклеозидні інгібітори

зворотної транскриптази / Ефавіренз

Взаємодію не вивчали.

Оскільки застосування двох

ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази виявилося некорисним

стосовно ефективності та безпеки, то не рекомендується Ефавіренз вводити

разом з іншим ненуклеозидним інгібітором зворотної транскриптази.

Противірусні препарати для

лікування гепатиту С

Боцепревір/Ефавіренз

(800 мг 3 рази на добу/600 мг

1 раз на добу)

Боцепревір:

AUC: « 19%*

Cmaх:

« 8%

Cmin:44%

Ефавіренз:

AUC: « 20%

Cmaх:

« 11%

(індукція CYP3A – ефект щодо

боцепревіру)

* 0-8 годин

Відсутність ефекту («) дорівнює

зменшенню середньої оцінки відношення приблизно на ≤20% або збільшенню

середньої оцінки відношення приблизно на ≤25%.

Концентрація боцепревіру в

плазмі зменшилася після застосування з Ефавірензом.

Спостереження зниження

концентрації боцепревіру в плазмі, що є клінічним наслідком цього, не було

оцінено безпосередньо.

Телапревір/Ефавіренз

(1,125 мг через кожні 8

годин/600 мг один раз на добу)

Телапревір (у відношенні до 750

мг через кожні 8 годин):

AUC:18% (8 — 27)

Cmaх:14% (3 —24)

Cmin:25% (14 —34) %

Ефавіренз:

AUC:18% (10 —26)

Cmaх:24% (15 —32)

Cmin:10% (1 —19) %

(CYP3A індукція Ефавірензом)

Якщо Ефавіренз та телапревір

застосовують разом, телапревір застосовується по 1,125 мг через кожні 8 годин.

Антибіотики

Азитроміцин/Ефавіренз (600 один

раз на добу/400 мг один раз на добу)

Відсутність клінічно значущої

фармакокінетичної взаємодії.

Корекція дози не потрібна.

Кларитроміцин/Ефавіренз (500 мг

через кожні 12 годин/400 мг один раз на добу)

Кларитроміцин:

AUC:39% (від30 до46)

Cmaх:26% (від15 до35) 

14-гідроксиметаболіт

кларитроміцину:

AUC: ­34% (від ­18 до ­53)

Cmaх:

­49% (від ­32 до ­69)

Ефавіренз:

AUC: «

Cmaх:

­11% (від ­3 до ­19)

(індукція CYP3A4)

Висип виникав у 46 %

неінфікованих добровольців, які отримували Ефавіренз і кларитроміцин.

Клінічне значення цих змін

концентрації кларитроміцину в плазмі є невідомим. Замість кларитроміцину

можна застосовувати інший препарат (наприклад, азитроміцин). Коректувати дозу

Ефавірензу не потрібно.

Інші макролідні антибіотики

(наприклад, еритроміцин) / Ефавіренз

Взаємодію не вивчали.

Через відсутність даних не

можна скласти рекомендації щодо дози.

Антимікобактеріальні засоби

Рифабутин/Ефавіренз

(300 мг один раз на добу/600 мг

один раз на добу)

Рифабутин:

AUC:38% (від28 до47)

Cmaх:32% (від15 до46) 

Cmin: 45 % (від31 до56)

Ефавіренз:

AUC: «

Cmaх:

«

Cmin:12 % (від24 до1)

(індукція CYP3A4)

Добову дозу рифабутину при введенні

разом з Ефавірензом потрібно збільшити на 50 %.

При введенні рифабутину 2 або 3

рази на тиждень у комбінації з Ефавірензом можна подвоїти дозу рифабутину у

схемі лікування.

Рифампіцин / Ефавіренз (600 мг

один раз на добу / 600 мг один раз на добу)

Ефавіренз:

AUC:26% (від15 до36) 

Cmax:20%(від11 до28)

Cmin:32% (від15 до46) 

(індукція CYP3A4 і CYP2B6)

У пацієнтів з масою тіла 50 кг

і більше збільшення добової дози Ефавірензу до 800 мг при його застосуванні

разом з рифампіцином може забезпечувати таку саму системну дію, як і добова

доза 600 мг без супутнього введення рифампіцину. Клінічний ефект такої

корекції дози детально не оцінювали. При корекції дози потрібно враховувати

індивідуальну переносимість та вірусологічну реакцію Коректувати дозу

рифампіцину не потрібно.

Протигрибкові засоби

Ітраконазол / Ефавіренз (200

через кожні 12 годин / 600 мг один раз на добу)

Ітраконазол:

AUC: 39% (від21 до53)

Cmax:  37% (від 20 до 51)

Cmin: 44% (від 27 до 58) 

(зменшення концентрації

ітраконазолу: індукція CYP3A4)

Гідроксиітраконазол:

AUC: 37% (від 14 до  55)

Cmax:35% (від 12 до 52)

Cmin: 43% (від 18 до 60) 

Ефавіренз:

Відсутність клінічно значущої

фармакокінетичної зміни.

Оскільки не можна скласти

рекомендацій стосовно дози ітраконазолу, то потрібно розглянути можливість

застосування іншого протигрибкового засобу.

Посаконазол/Ефавіренз

(—/400 мг один раз на добу)

Посаконазол:

AUC: 50 %

Cmax: 45 %

(індукція UDP-g)

Потрібно уникати супутнього

застосування посаконазолу та Ефавірензу, якщо тільки переваги для пацієнта не

переважують ризик.

Вориконазол/Ефавіренз (200 мг

двічі на добу/400 мг один раз на добу)

Вориконазол/Ефавіренз

(400 мг двічі на добу/300 мг

один раз на добу)

Вориконазол:

AUC: 77 %

Cmax: 61%

Ефавіренз:

AUC: ­44%

Cmax: ­38%

Вориконазол:

AUC: 7% (від 23 до 13)*

Cmax: ­23% (від 1 до ­53)*

Ефавіренз:

AUC: ­17% (від ­6 до ­ 29)**

Cmax: «**

* порівняно із застосуванням

одного Ефавірензу у дозі 200 мг двічі на добу

** порівняно із застосуванням

одного Ефавірензу у дозі 600 мг двічі на добу

(конкурентне гальмування

окислювального метаболізму)

Коли Ефавіренз застосовують разом

з вориконазолом, підтримуючу дозу вориконазолу потрібно збільшити до 400 мг

двічі на добу, а дозу Ефавірензу потрібно зменшити на 50 %, тобто до 300 мг

один раз на добу. Після припинення лікування вориконазолом потрібно відновити

початкову дозу Ефавірензу.

Флуконазол / Ефавіренз

(200 мг один раз на добу/400 мг

один раз на добу)

Відсутність клінічно значущої

фармакокінетичної взаємодії.

Корекція дози не потрібна.

Кетоконазол та інший

імідазоловий протигрибковий засіб

Взаємодію не вивчали.

Через відсутність даних не

можна скласти рекомендації щодо дози.

Протималярійні засоби

Атоваквон і прогуанілу

гідрохлорид / Ефавіренз

(250/100 мг одноразово / 600 мг

один раз на добу)

Атоваквон:

AUC: 75% (від 62 до 84)

Сmax: 44% (від 20 до 61)

Прогуаніл:

AUC: 43% (від 7 до 65)

Сmax: «

У разі можливості потрібно

уникати супутнього застосування атоваквону та прогуанілу разом з Ефавірензом.

Антацидні засоби

Антацид гідроокис алюмінію – гідроокис

магнію – симетикон / Ефавіренз (30 мл одноразово / 400 мг одноразово)

Фамотидин / Ефавіренз (40 мг

одноразово / 400 мг одноразово)

Ані гідроокис алюмінію /

гідроокис магнію, ані фамотидин не змінює абсорбцію Ефавірензу.

Супутнє введення Ефавірензу з

лікарськими препаратами, які змінюють рН у шлунку, не повинно впливати на

абсорбцію Ефавірензу.

Заспокійливі засоби

Лоразепам / Ефавіренз

(2 мг одноразово / 600 мг один

раз на добу)

Лоразепам:

AUC: ­7% (від ­1 до ­14)

Cmax: ­16% (від ­2 до ­32)

Ці зміни не вважаються клінічно

значущими.

Для будь-якого лікарського

засобу корекція дози не потрібна.

АНТИКОАГУЛЯНТИ

Варфарин/Ефавіренз

Аценокумарол /Ефавіренз

Взаємодію не вивчали. Ефавіренз

може збільшувати або зменшувати концентрацію у плазмі та ефекти варфарину або

аценокоумаролу.

Може знадобитись корекція дози

варфарину або аценокоумаролу.

Протисудомні

засоби

Карбамазепін/Ефавіренз

(400 мг один раз на добу/600 мг

один раз на добу)

Карбамазепін:

AUC: 27% (від 20 до 33)

Сmax20% (від 15 до 24)

Cmin: 35% (від 24 до 44)

Ефавіренз:

AUC: 36% (від 32 до 40)

Сmax: 21% (від 15 до 26)

Cmin: 47% (від 41 до 53)

(зменшення концентрації карбамазепіну:

індукція CYP3A4; зменшення концентрації Ефавірензу: індукція CYP3A4 і

CYP2B6).

Величини AUC, Cmax і

Cmin для активного епоксидного метаболіту карбамазепіну при

рівноважному стані залишались незмінними. Ефекти при супутньому введенні

вищих доз Ефавірензу або карбамазепіну не вивчали.

Не можна скласти рекомендації

щодо дози. Потрібно розглянути можливість застосування іншого протисудомного

засобу.

Потрібно періодично визначати

концентрацію карбамазепіну в плазмі.

Фенітоїн, фенобарбітал та інші

протисудомні засоби, які є субстратами для ізоферментів системи CYP450

Взаємодію не вивчали. При

супутньому застосуванні Ефавірензу може зменшуватись або збільшуватись

концентрація в плазмі фенітоїну, фенобарбіталу та інших протисудомних

засобів, які є субстратами для ізоферментів системи CYP450.

При супутньому введенні

Ефавірензу з протисудомним засобом, який є субстратом для ізоферментів

системи CYP450, потрібно періодично визначати концентрацію протисудомного

засобу.

Вальпроєва кислота/Ефавіренз

(250 мг двічі на добу/600 мг

один раз на добу)

Відсутність клінічно значущого

впливу на фармакокінетику Ефавірензу. Обмежені дані свідчать про відсутність

клінічно значущого впливу на фармакокінетику вальпроєвої кислоти.

Корекція дози Ефавірензу не

потрібна. За пацієнтами потрібно провести спостереження для контролю

припадків.

Вігабатрин/Ефавіренз

Габапентин/Ефавіренз

Взаємодію не вивчали. Клінічно

значуща взаємодія є малоймовірною, оскільки вігабатрин і габапентин

виводяться із сечею виключно у незміненій формі, і навряд чи вони будуть

конкурувати з Ефавірензом за метаболічні ферменти і шляхи виведення.

Корекція дози не потрібна.

АНТИДЕПРЕСАНТИ

Селективні

інгібітори зворотного захвату серотоніну

Сертралін/ Ефавіренз (50 мг один

раз на добу/600 мг один раз на добу)

Сертралін:

AUC: 39% (від 27 до 50)

Сmax: 29% (від 15 до 40)

Cmin: 46% (від 31 до 58)

Ефавіренз:

AUC: «

Сmax: ­ 11% (від 6 до 16)

Cmin: «

(індукція CYP3A4)

Збільшувати дозу сертраліну

потрібно у залежності від клінічної реакції. Для ефавірену корекція дози не

потрібна.

Пароксетин/Ефавіренз (20 мг

один раз на добу/600 мг один раз на добу)

Відсутність клінічно значущої

фармакокінетичної взаємодії.

Корекція дози не потрібна.

Флуоксетин/Ефавіренз

Взаємодію не вивчали. Оскільки

флуоксетин має такий самий метаболічний профіль, як і пароксетин, тобто

чинить сильний інгібіторний вплив на CYP2D6, то для флуоксетину можна

очікувати таку саму відсутність взаємодії.

Корекція дози не потрібна.

Норепінефрин та інгібітори зворотного захвату дофаміну

Бупропіон/Ефавіренз [150 мг

одноразово (затримане вивільнення) / 600 мг один раз на добу]

Бупропіон:

AUC: 55% (від 48 до 62)

Сmax: 34% (від 21 до 47)

Гідроксибупропіон:

AUC: «

Сmax: ­ 50% (від ­ 20 до ­ 80)

(індукція CYP2B6)

Збільшувати дози бупропіону

потрібно у залежності від клінічної реакції, але не потрібно перевищувати

максимальну рекомендовану дозу бупропіону. Корекція дози Ефавірензу не потрібна.

АНТИГІСТАМІННІ ЗАСОБИ

Цетиризин/Ефавіренз (10 мг

одноразово /600 мг один раз на добу)

Цетиризин:

AUC: «

Cmax: 24% (від 18 до 30)

Ці зміни не вважається клінічно

значущими.

Ефавіренз:

Відсутність клінічно значущої

фармакокінетичної взаємодії.

Корекція дози не потрібна.

СЕРЦЕВО-СУДИННІ ЗАСОБИ

Блокатори

кальцієвих каналів

Ділтіазем/Ефавіренз

(240 мг один раз на добу/600 мг один раз на добу)

Ділтіазем:

AUC: 69% (від 55 до 79)

Сmax: 60% (від 50 до 68)

Cmin: 63% (від 44 до 75)

Десацетилділтіазем:

AUC: 75% (від 59 до 84)

Сmax: 64% (від 57 до 69)

Cmin: 62% (від 44 до 75)

N-монодесметилділтіазем:

AUC: 37% (від 17 до 52)

Сmax: 28% (від 7 до 44)

Cmin: 37% (від 17 до 52)

Ефавіренз:

AUC: ­ 11 % (від ­5 до ­18)

Сmax: ­ 16% (від ­6 до ­26)

Cmin: ­ 13% (від ­1 до ­26)

(індукція CYP3A4)

Збільшення фармакокінетичних

параметрів Ефавірензу не вважається клінічно значущим.

Корекцію дози ділтіазему

потрібно проводити у залежності від клінічної реакції.

Корекція дози Ефавірензу не потрібна.

Верапаміл, фелодипін, ніфедипін

і нікардипін

Взаємодію не вивчали. При

супутньому введенні Ефавірензу з блокатором кальцієвих каналів, який є

субстратом для ферменту CYP3A4, може зменшуватись концентрація блокатору

кальцієвих каналів у плазмі крові.

Корекцію дози блокатору

кальцієвих каналів потрібно проводити на підставі клінічної реакції.

ЛІКАРСЬКІ ПРЕПАРАТИ, ЩО

ЗНИЖУЮТЬ РІВЕНЬ ЛІПІДІВ

Інгібітори

гідроксиметилглутарил-кофермент А-редуктази

Аторвастатин/Ефавіренз

(10 мг один раз на добу/600 мг

один раз на добу)

Аторвастатин:

AUC: 43% (від 34 до 50)

Сmax: 12% (від 1 до 26)

2-гідроксиаторвастатин:

AUC: 35% (від 13 до 40)

Сmax: 13% (від 0 до 23)

4-гідроксиаторвастатин:

AUC: 4% (від 0 до 31)

Сmax: 47% (від 9 до 51)

Інгібітори

гідроксиметилглутарил-кофермент А-редуктази з повною

активністю:

AUC: 34% (від 21 до 41)

Сmax: 20% (від 2 до 26)

Потрібно періодично контролювати

рівень холестерину. Може знадобитись корекція дози.

Корекція дози для Ефавірензу не

потрібна.

Правастатин/Ефавіренз

(40 мг один раз на добу/600 мг

один раз на добу)

Правастатин:

AUC: 40% (від 26 до 57)

Сmax: 18% (від 59 до 12)

Потрібно періодично

контролювати рівень холестерину. Може знадобитись корекція дози правастатину.

Корекція дози для Ефавірензу не потрібна.

Симвастатин/Ефавіренз

(40 мг один раз на добу/600 мг

один раз на добу)

Симвастатин:

AUC: 69% (від 62 до 73)

Сmax: 76% (від 63 до 79)

Симвастатинова кислота:

AUC: 58% (від 39 до 68)

Сmax: 51% (від 32 до 58)

Інгібітори

гідроксиметилглутарил-кофермент А-редуктази з повною

активністю:

AUC: 60% (від 52 до 68)

Сmax: 62% (від 55 до 78)

(індукція CYP3A4)

Сполучене введення Ефавірензу

та аторвастатину, правастатину або симвастатину не впливає на величини AUC

або Сmax для Ефавірензу.

Потрібно періодично

контролювати рівень холестерину. Може знадобитись корекція дози симвастатину.

Корекція дози для Ефавірензу не

потрібна.

Росувастатин/Ефавіренз

Взаємодію не вивчали.

Росувастатин у значній мірі виділяється з калом у незміненій формі, тому

взаємодія з Ефавірензом є малоймовірною.

Корекція дози не потрібна.

ГОРМОНАЛЬНІ КОНТРАЦЕПТИВИ

Для перорального введення:

Етинілестрадіол + норгестімат/

Ефавіренз (0,035 мг + 0,25 мг один раз на добу/600 мг один раз на добу)

Етинілестрадіол:

AUC: «

Сmax: «

Сmin:8% (від ­14 до 25)

Норелгестромін (активний

метаболіт):

AUC: 64% (від 62 до 67)

Сmax: 46% (від 39 до 52)

Сmin: 82% (від 79 до 85)

Левоноргестрел (активний

метаболіт):

AUC: 83% (від 79 до 87)

Сmax: 80% (від 77 до 83)

Сmin: 86% (від 80 до 90)

(індукція метаболізму)

Ефавіренз: відсутність клінічно

значущої взаємодії.

Клінічне значення цих ефектів є

невідомим.

На додаток до гормональних

контрацептивів потрібно застосовувати надійний бар’єрний протизаплідний

засіб.

Ін’єкція:

депо-медроксипрогестеронацетат (DMPA)/ Ефавіренз

(DMPA у дозі 150 мг одноразово

внутрішньом’язово)

У 3-місячному дослідженні для

оцінки лікарської взаємодії не відмічались значні розбіжності

фармакокінетичних параметрів медроксипрогестеронацетату між пацієнтками, яким

проводили антиретровірусну терапію, до складу якої входив Ефавіренз, та

пацієнтками, яким не проводили антиретровірусну терапію. Схожі результати

були отримані іншими дослідниками, хоча у другому дослідженні відмічались

більш варіабельні величини концентрації медроксипрогестеронацетату у плазмі

крові. В обох дослідженнях концентрація прогестерону у плазмі крові у

пацієнток, які застосовували Ефавіренз та DMPA, залишалась низькою, що вказує

на пригнічення овуляції.

Через наявність обмеженої

інформації потрібно на додаток до гормональних контрацептивів застосовувати надійний

бар’єрний протизаплідний засіб.

Імплантат:

етоногестрел / Ефавіренз

Взаємодію не вивчали. Може

зменшуватись системна дія етоногестрелу (індукція CYP3A4).

Були отримані поодинокі

постмаркетингові повідомлення про неефективність контрацепції при застосуванні

етоногестрелу пацієнтками, яким проводили лікування Ефавірензом.

На додаток до гормональних

контрацептивів потрібно застосовувати надійний бар’єрний протизаплідний

засіб.

ІМУНОДЕПРЕСАНТИ

Імунодепресанти, метаболічний розпад

яких здійснюється за допомогою CYP3A4 (наприклад, циклоспорин, такролімус,

сиролімус) /Ефавіренз

Взаємодію не вивчали. Може

зменшуватись системна дія імунодепресанту (індукція CYP3A4). Такі

імунодепресанти не повинні впливати на системну дію Ефавірензу.

Може знадобитись корекція дози

імунодепресанту. На початку або після припинення лікування Ефавірензом

рекомендується проводити ретельне контролювання концентрації імунодепресанту

протягом мінімум 2 тижнів (до досягнення стабілізації концентрації).

ОПІОЇДНІ ЗАСОБИ

Метадон/Ефавіренз

(стабільна підтримуюча доза

35-100 мг один раз на добу /600 мг один раз на добу)

Метадон:

AUC: 52% (від 33 до 66)

Сmax: 45% (від 25 до 59)

(індукція CYP3A4)

У дослідженні за участю пацієнтів

з ВІЛ-інфекцією, яким проводили внутрішньовенне введення препаратів,

сполучене введення Ефавірензу разом з метадоном призводило до зниження

концентрації метадону у плазмі крові та появи ознак синдрому відміни опіатів.

Для зменшення виразності ознак синдрому відміни дозу метадону збільшували у

середньому на 22%.

Потрібно спостерігати за

пацієнтами для виявлення ознак синдрому відміни та, у разі потреби,

збільшення дози метадону для зменшення виразності ознак синдрому відміни.

Бупренорфін/налоксон /Ефавіренз

Бупренорфін:

AUC: 50 %

Норбупренорфін:

AUC: 71 %

Ефавіренз:

Відсутність клінічно значущої

фармакокінетичної взаємодії.

Незважаючи на зменшення

системної дії бупренорфіну у пацієнтів не відмічались ознаки синдромі відміни.

При сполученому введенні корекція дози бупренорфіну або Ефавірензу не

потрібна.

а Якщо не зазначено інакше, то

наводяться 90-% довірчі інтервали. b 95-% довірчі інтервали.

Особливості застосування. Немає достатніх клінічних даних про

застосування Естіви 600 хворим на вираженій стадії ВІЛ-інфекції, а саме: у

пацієнтів із кількістю CD 4-клітин < 50 в 1 мм3, а також при

неефективності терапії інгібітором протеази.

Естіва 600 не слід використовувати як єдиний засіб для лікування ВІЛ-інфекції,

а також не слід додавати як єдиний засіб до неефективної терапії. Як і у

випадку інших ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази, резистентний

вірус проявляється дуже швидко, коли ефавіренз застосовувати в якості

монотерапії. При виборі нового антиретровірусного засобу, що будуть

використовувати в комбінації з ефавірензом, необхідно враховувати можливість

перехресної резистентності вірусу.

Одночасне застосування Ефавірензу з фіксованою комбінацією Ефавірензу,

емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату не рекомендоване.

При призначенні препаратів одночасно з Естівою 600 лікарі повинні звернутися до

інструкції для застосування цих препаратів.

Пацієнтів необхідно попередити про те, що отримувана ними антиретровірусна

терапія, що включає ефавіренз, не запобігає ризику передачі ВІЛ через статеві

контакти або кров. Пацієнти повинні продовжувати вживати відповідних запобіжних

заходів.

У випадку, коли прийом будь-якого антиретровірусного препарату у складі

комбінованої терапії відміняється у зв’язку з підозрою на непереносимість,

необхідно серйозно розглянути можливість одночасної відміни всіх антиретровірусних

препаратів. Прийом всіх відмінених антиретровірусних препаратів повинен бути

відновлений одразу після зникнення симптомів непереносимості. Імунотерапія із

частими перервами та наступними повторними прийомами антиретровірусних

препаратів не рекомендується через підвищену імовірність виникнення мутантних

вірусів, стійких до терапії.

Висипання.

У ході клінічних досліджень ефавірензу повідомлялося про випадки легкого чи

помірного висипання, який зазвичай минає у міру продовження терапії. Відповідні

антигістамінні засоби та/або кортикостероїди можуть покращити переносимість і

пришвидчити лікування висипань. У менш ніж 1% пацієнтів, які отримували

ефавіренз, повідомлялося про випадки тяжкого висипання з утворенням пухирів,

вологим лущенням шкіри або появою виразок. Випадки поліморфної еритеми або

синдрому Стівенса-Джонсона спостерігалися приблизно у 0,1% пацієнтів. Ефавіренз

слід відмінити при виникненні тяжкого висипання з утворенням пухирів, лущенням

шкіри, ураженням слизової оболонки або з появою гарячки. Якщо лікування

ефавірензом припинено, також слід прийняти рішення щодо припинення лікування

іншими антиретровірусними препаратами для запобігання виникненню вірусів,

стійких до терапії. Досвід застосування ефавірензу пацієнтам, які припинили

лікування іншими ненуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази,

обмежений. Прийом ефавірензу не рекомендується для пацієнтів, які раніше мали

шкірну реакцію, що становила загрозу для життя (наприклад синдром

Стівенса-Джонсона), під час лікування іншими ненуклеозидними інгібіторами

зворотної транскриптази.

Психіатричні симптоми.

Психіатричні побічні ефекти спостерігали у хворих, які отримували ефавіренз.

Пацієнти із психіатричними розладами в анамнезі, скоріше за все, мають більший

ризик розвитку цих серйозних психіатричних побічних явищ.

Зокрема, тяжка депресія виникала частіше в пацієнтів з депресією в анамнезі.

Також наявні окремі повідомлення на етапі постреєстраційного застосування про

летальний суїцид, марення і психозоподібну поведінку. Пацієнтів необхідно

попереджати про те, що при виникненні тяжкої депресії, психозу або суїцидальних

думок необхідно негайно звернутися до лікаря для оцінки імовірного зв’язку цих

симптомів із застосуванням ефавірензу і, якщо цей зв’язок буде встановлений,

для визначення, чи переважають ризики продовження терапії її користь.

Симптоми з боку нервової системи.

У ході клінічних досліджень повідомлялося про побічні реакції, що включали,

проте не обмежувались такими симптомами як запаморочення, безсоння, сонливість,

порушення концентрації та атипові сновидіння, що виникали у пацієнтів, які

отримують ефавіренз 600 мг на добу. Симптоми з боку нервової системи зазвичай

починають проявлятися у перші 1–2 дні лікування і, як правило, минають після

перших 2–4 тижнів. Пацієнтів слід поінформувати про те, що ці поширені симптоми

з боку нервової системи, скоріше за все, зменшаться у міру продовження терапії

і не є передвісниками розвитку будь-яких менш поширених психіатричних

симптомів.

Судоми. У пацієнтів, які одержують ефавіренз, судоми спостерігалися вкрай

рідко, причому в більшості випадків при наявності судом в анамнезі. У

пацієнтів, які одержують супутні протисудомні препарати з переважним

метаболізмом у печінці, такі як фенітоїн, карбамазепін і фенобарбітал,

необхідно здійснювати періодичний контроль концентрацій у плазмі крові. У

дослідженні лікарської взаємодії концентрації карбамазепіну у плазмі крові

знижувалися при одночасному призначенні з ефавірензом. Слід з обережністю

призначати препарат пацієнтам, які мають судоми в анамнезі.

Прийом їжі. Призначення Естіви 600 під час прийому їжі може призвести до

збільшення часу виведення препарату, що, у свою чергу, може призвести до

збільшення частоти виникнення небажаних ефектів. Рекомендується приймати Естіву

600 натщесерце, переважно перед сном. Синдром відновлення імунітету. У

ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжкою імунною недостатністю на момент призначення

комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ) може виникати запальна реакція на

хронічні чи залишкові опортуністичні патогени та серйозні клінічні стани чи

загострення симптомів. Зазвичай такі реакції спостерігаються протягом перших

декількох тижнів або місяців ініціації КАРТ. Відповідними прикладами є

цитомегаловірусний ретиніт, генералізовані та/або вогнищеві мікобактеріальні

інфекції та пневмонія, спричинена Pneumocystis jiroveci (зазвичай відома

як Pneumocystis carinii). Будь-які запальні симптоми вимагають оцінки; у

разі потреби необхідно призначати лікування.

Ліподисторофії та порушення метаболізму.

КАРТ асоційована з перерозподілом жирової тканини (ліподістрофією) у

ВІЛ-інфікованих пацієнтів. Довгострокові наслідки цих явищ невідомі. Механізм

повністю не вивчений. Зв’язок з виникненням вісцерального ліпоматозу та

ліпоатрофії гіпотетичний. Підвищений ризик виникнення ліподистрофії

асоційований з індивідуальними факторами, такими як похилий вік, а також з

факторами, пов’язаними із застосуванням препарату, такими як збільшена

тривалість антиретровірусної терапії та асоційовані метаболічні порушення. Клінічний

огляд повинен включати оцінку фізичних ознак перерозподілу жирової тканини.

Рішення потрібно приймати на основі вимірювання ліпідів у сироватці крові та

рівня глюкози в крові. Ліпідні порушення необхідно усунути відповідним

клінічним способом.

Остеонекроз.

Незважаючи на те, що етіологію слід вважати мультифакторною (включаючи

застосування кортикостероїдів, вживання алкоголю, тяжку імуносупресію, вищий

індекс маси тіла), про випадки остеонекрозу було повідомлено переважно у

пацієнтів з давньою ВІЛ-інфекцією та/або довготривалим застосуванням КАРТ.

Пацієнтів слід поінформувати про необхідність звернення за медичною допомогою,

якщо в них скарги на суглобовий біль, скутість у суглобах або складнощі при

ходьбі.

Спеціальні групи.

Захворювання печінки: оскільки метаболізм ефавірензу відбувається переважно з

участю системи цитохрому Р450, а також у зв’язку з тим, що є тільки обмежений

клінічний досвід застосування препарату пацієнтам із хронічним захворюванням

печінки, слід з обережністю призначати ефавіренз пацієнтам із захворюваннями

печінки легкого і середнього ступеня тяжкості. Пацієнтів слід ретельно

спостерігати щодо предмету виявлення небажаних явищ, пов’язаних із препаратом,

особливо симптомів з боку нервової системи. Необхідно періодично проводити лабораторні

дослідження для оцінки стану печінки. Безпека та ефективність ефавірензу у

пацієнтів із серйозними порушеннями функції печінки не встановлена. Ефавіренз

протипоказаний пацієнтам з тяжким порушенням функції печінки. Пацієнти із

хронічним гепатитом В або С, які отримують комбіновану антиретровірусну

терапію, перебувають у групі підвищеного ризику щодо розвитку серйозних і

потенційно небезпечних для життя небажаних явищ з боку печінки. У пацієнтів,

які мають в анамнезі порушення функції печінки, у тому числі хронічний активний

гепатит, частота виникнення порушень функції печінки під час отримання

комбінованої антиретровірусної терапії істотно підвищується і повинна

спостерігатися відповідно до існуючої практики. Якщо спостерігаються ознаки

погіршення захворювання печінки або активність сироваткових трансаміназ

постійно перевищує верхню межу норми більш ніж в 5 разів, у цьому випадку

необхідно зважити можливу користь від продовження терапії ефавірензом та

потенційний ризик серйозного токсичного ураження печінки. Для таких пацієнтів

необхідно розглянути питания про переривання або припинення лікування.

У пацієнтів, які одержують інші препарати, що мають токсичну дію на печінку,

також рекомендується контролювати рівень активності печінкових ферментів. У

випадку супутньої антивірусної терапії з приводу гепатиту В або С необхідно

звернутися до відповідної інформації про ці препарати.

Ниркова недостатність: фармакокінетика ефавірензу у пацієнтів з нирковою

недостатністю не вивчалася, однак у зв’язку з тим, що у незмінному стані в сечу

виділяється менше 1% кількості ефавірензу, порушення функції нирок не повинно

істотно впливати на процес елімінації ефавірензу. Досвід застосування препарату

пацієнтам із важкою нирковою недостатністю відсутній, тому для таких пацієнтів

рекомендується проводити ретельну оцінку безпеки. Пацієнти літнього віку:

сказати про те, чи відрізняється реакція пацієнтам літнього віку на препарат

від реакції молодих пацієнтів, неможливо, оскільки досліджень із достатньою

кількістю пацієнтів відповідного віку не проводилося.

Ефавіренз у таблетках, покритих оболонкою, містить лактозу, тому пацієнти з

рідкісними спадковими формами непереносимості галактози, недостатністю лактази

або синдромом глюкозо-галактозної мальабсорбції не слід застосовувати препарат.

Пацієнти з такими захворюваннями можуть приймати розчин ефавірензу для

перорального застосування, що не містить лактози.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Жінкам, які приймають ефавіренз, потрібно запобігати вагітності (в дослідах на

приматах препарат проявляв тератогенну дію). Перед початком лікування жінки

репродуктивного віку повинні пройти тест на вагітність. Під час терапії вони

повинні застосовувати методи бар’єрної контрацепції разом з іншими методами

контрацепції.

Ефавіренз не можна призначати у період вагітності, за винятком випадків, коли

немає інших методів лікування.

Для уникнення передачі ВІЛ-інфекції рекомендується, щоб за будь-яких обставин

ВІЛ-інфіковані жінки не годували груддю немовлят.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або

іншими механізмами.

Спеціальні дослідження з оцінки можливого впливу ефавірензу на здатність до

керування автомобілем та складними механізмами не проводилися. Ефавіренз може

спричиняти запаморочення, зниження концентрації й/або сонливість. Пацієнти

повинні бути проінструктовані про те, що якщо в них з’являються подібні

симптоми, вони повинні уникати потенційно небезпечних видів діяльності, таких

як водіння автомобіля й керування складними механізмами. Спосіб застосування та

дози Дорослі. Рекомендоване дозування Естіви 600 у поєднанні з

інгібітором протеази і/або нуклеозидним аналогом інгібіторів зворотної

транскриптази (НІЗТ) становить 600 мг перорально 1 раз на добу.

Естіву 600 можна приймати з або незалежно від прийому їжі, за бажанням

пацієнта. Однак вживання дуже жирної їжі може підвищувати всмоктування Естіви

600, чого треба уникати. Для поліпшення переносимості побічних ефектів з боку

нервової системи рекомендується приймати препарат безпосередньо перед сном

протягом перших 2–4 тижнів терапії.

Діти та підлітки віком від 3 до 17 років. Рекомендована доза Естіви 600

у комбінації з інгібітором протеази і/або НІЗТ визначається з урахуванням маси

тіла пацієнта, згідно з таблицею.

 

Маса тіла пацієнта

Рекомендована доза, 1

раз на добу

Більше 40 кг

600 мг

Від 32,6 до 40 кг

400 мг*

Від 26 до 32,5 кг

350 мг*

Від 21 до 25 кг

300 мг

Від 16 до 20 кг

250 мг*

Від 13 до 15 кг

200 мг*

 

* У разі

необхідності застосовують препарат у відповідному дозуванні.

Корекція

дозування. Якщо ЕСТІВУ 600 призначати разом з вориконазолом, підтримуючу дозу

останнього потрібно збільшити до 400 мг кожні 12 годин; дозу ЕСТІВИ 600

потрібно зменшити на 50%, наприклад до 300 мг 1 раз на добу. При припиненні

терапії вориконазолом початкове дозування ЕСТІВИ 600 слід відновити.

Рифампіцин.

При супутньому введенні ЕСТІВИ 600 з рифампіцином пацієнтам з масою тіла 50 кг

або більше рекомендується підвищення дози ЕСТІВИ 600 до 800 мг 1 раз на добу.

Ниркова

недостатність: фармакокінетику ефавірензу у пацієнтів з нирковою недостатністю

не вивчали, однак у зв’язку з тим, що у незміненому стані з сечею виділяється

менше 1% кількості ефавірензу, порушення функції нирок не повинно істотно

впливати на процес елімінації ефавірензу.

Захворювання

печінки: пацієнти із захворюваннями печінки легкого і середнього ступеня

тяжкості можуть одержувати стандартну рекомендовану дозу ефавірензу. Пацієнтів

слід ретельно обстежити на предмет виявлення небажаних явищ, пов’язаних із

препаратом, особливо симптомів з боку нервової системи.

Діти.

Застосування

Естіва 600 не вивчали у дітей віком до 3 років або з масою тіла меншою 13 кг,

тому ефавіренз не треба призначати цій категорії пацієнтів.

Передозування. У пацієнтів, що помилково прийняли

600 мг ефавірензу двічі на день, виникали симптоми порушення нервової системи

(один пацієнт мав мимовільні скорочення м’язів).

Лікування: складається з моніторингу основних

показників життєдіяльності та загальних методів підтримки пацієнта.

Специфічного антидоту ефавірензу не існує. Для швидшого виведення ефавірензу

можна використати активоване вугілля. Оскільки ефавіренз легко зв’язується з

білками, діаліз неефективний.

Побічні реакції

Помірні або тяжкі небажані явища, які могли бути пов’язані з режимом терапії і про які повідомлялося в клінічних дослідженнях ефавірензу в рекомендованій дозі у складі комбінованої терапії, зазначені нижче. Частота явищ визначається як: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); рідко (≥1/10000, <1/1 000); дуже рідко (<1/10000).

Порушення з

боку нервової системи.

Часто:

патологічні сновидіння, розлад уваги, запаморочення, головний біль, безсоння,

сонливість.

Нечасто:

відчуття занепокоєння, амнезія, атаксія, порушення координації, сплутаність

свідомості, судоми, патологічне мислення.

Симптоми з

боку нервової системи зазвичай спостерігаються протягом першого або другого дня

терапії та у більшості випадків зникають після перших 2–4 тижнів. Симптоми з

боку нервової системи можуть зустрічатися частіше, коли ефавіренз приймати

разом з їжею, можливо, внаслідок підвищених концентрацій ефавірензу у плазмі

крові. Для того, щоб поліпшити переносимість цих симптомів, протягом перших

тижнів терапії рекомендується приймати препарат перед сном. Цей режим прийому

рекомендується і тим пацієнтам, у яких продовжують спостерігатися ці симптоми.

Зниження дози або дробовий прийом добової дози зазвичай не дають сприятливого

ефекту.

З боку зору.

Нечасто:

розпливчасте бачення.

З боку слуху

і лабіринтову.

Нечасто:

запаморочення, шум у вухах.

З боку

шлунково-кишкового тракту.

Часто: біль

у животі, діарея, нудота, блювання.

Нечасто:

гострий панкреатит.

З боку шкіри

і підшкірної клітковини.

Дуже часто:

висипання.

Часто:

свербіж.

Нечасто:

ексудативна мультиформна еритема, синдром Стівенса-Джонсона.

Зазвичай

спостерігаються макулопапульозні шкірні висипання легкого і середнього ступеня

тяжкості, що виникають протягом перших 2-х тижнів після початку терапії

ефавірензом. У більшості пацієнтів висипання зникає при продовженні прийому

ефавірензу протягом одного місяця. Можливе повторне призначення ефавірензу

пацієнтам, які припинили його прийом через появу висипання. При повторному

призначенні ефавірензу рекомендується також призначати і відповідні

антигістамінні та/або кортикостероїдні препарати.

Загальні

порушення і порушення з боку місця введення.

Часто:

підвищена втомлюваність.

З боку

імунної системи.

Часто:

алергія.

З боку

гепатобіліарної системи.

Нечасто:

гострий гепатит.

З боку

репродуктивної системи і молочних залоз.

Нечасто:

гінекомастія.

З боку

психіки.

Часто:

занепокоєння, депресія.

Нечасто:

схильність до стану афекту, агресія, ейфоричний настрій, галюцинації, манія,

параноя, спроби самогубства, суїцидальне мислення.

Пацієнти,

які мають в анамнезі психіатричні розлади, перебувають у групі підвищеного

ризику щодо розвитку даних серйозних небажаних явищ з боку психіки із частотою

виникнення кожного з перерахованих вище явищ від 0,3% для маніакальних реакцій

до 2% для тяжкої депресії і суїцидального мислення.

Синдром

реактивації імунної системи: у ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжким

імунодефіцитом під час призначення комбінованої антиретровірусної терапії

(КАРТ) запальні реакції на безсимптомні і залишкові опортуністичні патогени

можуть почастішати.

Ліподистрофія

та метаболічні порушення: вважається, що комбінована антиретровірусна терапія

спричиняє перерозподіл жирових відкладень (ліподистрофію) у ВІЛ-інфікованих

пацієнтів, що включає втрату периферичної та лицьової підшкірно-жирової

клітковини, збільшення інтраабдомінального і вісцерального жирового шару,

гіпертрофію молочних залоз і нагромадження жиру у спинно-шийному відділі

(«буйволовий горб»).

Комбіновану

антиретровірусну терапію пов’язують із такими метаболічними порушеннями як

гіпертригліцеридемія, гіперхолестеринемія, інсулінорезистентність,

гіперглікемія та гіперлактатемія.

Остеонекроз:

у клінічних дослідженнях є повідомлення про випадки остеонекрозу, особливо у

пацієнтів із загальновідомими факторами ризику, СНІДом або у тих, хто тривалий

час знаходиться на КАРТ. Частота виникнення цих випадків невідома.

Відхилення

лабораторних показників.

Печінкові

ферменти.

Часто:

підвищення активності ACT і АЛТ, підвищення гамма-глютамілтрансферази (ГГТ)

Ізольоване підвищення ГГТ у пацієнтів, які приймають ефавіренз, може бути

ознакою індукції ферментів.

Амілаза.

Дуже часто:

безсимптомне підвищення концентрацій амілази в сироватці крові.

Клінічне

значення асимптоматичного підвищення концентрацій амілази в сироватці крові

невідоме.

Ліпіди.

Рідко:

підвищення рівнів загального холестерину, холестерину ЛПВЩ і тригліцеридів.

Розміри змін рівня ліпідів можуть піддаватися впливу таких факторів як

тривалість лікування та інших компонентів антиретровірусних схем лікування.

Взаємодія з

тестом на канабіноїди: ефавіренз не зв’язується з канабіноїдними рецепторами, однак

є повідомлення про хибно-позитивні результати аналізу сечі на канабіноїди у

неінфікованих добровольців, які одержували ефавіренз. Хибно-позитивні

результати тестування спостерігалися тільки при проведенні аналізу CEDIA DAU

Multi-Level ТНС, що використовується для скринінгу, і не спостерігалися при

проведенні інших аналізів на канабіноїди, включаючи тести, що застосовуються

для підтвердження позитивних результатів.

Постмаркетингове

спостеження виявило

додаткові небажані явища, що зустрічалися у пацієнтів, які одержували

комбіновану антиретровірусну терапію, що включала ефавіренз: маячні ідеї,

печінкову недостатність, невроз, фотоалергічний дерматит, психоз і вдала спроба

самогубства.

Діти і

підлітки: небажані

явища в дітей у більшості випадків аналогічні таким у дорослих. Призначення

відповідних антигістамінних препаратів до початку терапії ефавірензом у дітей з

метою профілактики висипань може бути доцільним. Незважаючи на те, що маленьким

дітям важко описувати симптоми з боку нервової системи, такі симптоми

зустрічаються в дітей рідше та у більшості випадків — помірного ступеня.

Термін

придатності. 3 роки.

Умови зберігання

Зберігати

при температурі не вище 30 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка

По 30

таблеток у контейнері; по 1 контейнеру у картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

ГЕТЕРО ЛАБЗ

ЛІМІТЕД (HETERO LABS LIMITED).

Місцезнаходження виробника та його адреса місця

провадження діяльності

Юніт-ІІІ,

Формулейшнз Плот № 22–110 ІДА, Джидіметла, Хайдерабад 500 055, (Андра Прадеш),

Індія

(Unit-III, Formulations Plot № 22–110 IDA, Jeedimeetla, Hyderabad 500 055

(Andhra Pradesh), India) 

Дата додавання: 31.05.2018 р.

Коментарі

Немає коментарів до цього матеріалу. Прокоментуйте першим

Додати свій