0
UA | RU

Лінозид

(Linozidum)

Склад і форма випуску

РечовинаКількість
Лінезолід2 мг/мл
Допоміжні речовини: глюкоза, моногідрат; натрію цитрат; кислота лимонна безводна; натрію гідроксид*; кислота хлористоводнева розведена*; вода для ін’єкцій.
*Для коригування рН використовується 10% р-н натрію гідроксиду або 10% р-н кислоти хлористоводневої..
№ UA/14840/01/01 від 29.12.2020
За рецептом
Класифікація
Лікарські засоби
Активна речовина

Фармакологічні властивості

фармакодинаміка. Лінезолід — синтетичний антибактеріальний засіб, що належить до нового класу антимікробних препаратів — оксазолідинонів. Проявляє активність in vitro проти аеробних грампозитивних та анаеробних мікроорганізмів. Лінезолід вибірково пригнічує синтез білків бактерій через унікальний механізм дії. Безпосередньо зв’язується із рибосомами бактерій (23S- з 50S-субодиниць) та перешкоджає утворенню функціонального ініціюючого комплексу 70S (важливого компонента процесу трансляції).

Поширеність набутої резистентності може змінюватися географічно та у часі для окремих видів, тому бажано спиратися на місцеву інформацію стосовно резистентності мікроорганізмів, особливо при лікуванні тяжких інфекцій. У разі необхідності, коли рівень поширеності резистентності мікроорганізмів на місцевому рівні є таким, що користь від застосування лінезоліду, принаймні по відношенню до деяких видів інфекцій, викликає сумніви, слід звернутися за консультацією до експерта.

Чутливі мікроорганізми: грампозитивні аеробні мікроорганізми: Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium*, Staphylococcus aureus*, коагулазонегативні стафілококи, Streptococcus agalactiae*, Streptococcus pneumoniae*, Streptococcus pyogenes*, Group C streptococci, Group G streptococci;

грампозитивні анаеробні мікроорганізми: Clostridium perfringens, Peptostreptococcus anaerobius, Peptostreptococcus species;

Резистентні мікроорганізми: Haemophilus influenza, Moraxella catarrhalis, Neisseria species, Enterobacteriaceae, Pseudomonas species.

*Клінічна ефективність продемонстрована для чутливих штамів згідно із затвердженими показаннями.

Хоча лінезолід демонструє деяку активність in vitro проти Legionella, Chlamydia pneumoniae та Mycoplasma pneumoniae, недостатньо даних для підтвердження клінічної ефективності в цих випадках.

Перехресна резистентність. Механізм дії лінезоліду відрізняється від такого інших класів антибіотиків. Дослідження клінічних штамів (метицилінрезистентних стафілококів, ванкоміцинрезистентних ентерококів, а також пеніцилін- і еритроміцинрезистентних стрептококів) in vitro показують, що лінезолід зазвичай активний відносно мікроорганізмів, стійких до одного чи декількох інших класів антимікробних агентів.

Стійкість до лінезоліду пов’язана з точковими мутаціями в 23S рРНК.

Фармакокінетика

Абсорбція. Максимальна (Cmax) та мінімальна (Cmin) концентрації лінезоліду в плазмі крові (середнє значення та [стандартне відхилення]) у рівноважному стані після в/в введення двічі на добу в дозі 600 мг становлять 15,1 [2,5] мг/л та 3,68 [2,68] мг/л відповідно.

Розподіл. Дослідження фармакокінетики показали, що лінезолід швидко розподіляється у тканинах з хорошою перфузією. Близько 31% лінезоліду зв’язується з білками плазми крові, і це не залежить від його концентрації. Об’єм розподілу в рівноважному стані у здорових дорослих добровольців становить у середньому 40–50 л.

Концентрації лінезоліду визначали в різних рідинах за участю обмеженої кількості учасників у дослідженнях 1-ї фази після багатократного введення. Відношення концентрації лінезоліду у слині до концентрації у плазмі крові становило 1,2:1, а відношення концентрації лінезоліду в поті до концентрації у плазмі крові — 0,55:1.

Метаболізм. Лінезолід переважно метаболізується шляхом окиснення морфолінового кільця з утворенням двох неактивних похідних карбонової кислоти з розімкненим кільцем: метаболіту аміноетоксіоцтової кислоти (А) і метаболіту гідроксіетилгліцину (В). Передбачається, що метаболіт А утворюється ферментативним шляхом, тоді як утворення метаболіту В опосередковується неферментативним механізмом, що включає хімічне окиснення в умовах in vitro. Дослідження in vitro продемонстрували, що лінезолід мінімально метаболізується за можливої участі в цьому процесі системи цитохрому людини P450. Проте метаболічні шляхи для лінезоліду до кінця не вивчені.

Виведення. Ненирковий кліренс становить близько 65% від загального кліренсу лінезоліду. У рівноважному стані близько 30% введеної дози виявляється в сечі у вигляді лінезоліду, 40% — у вигляді метаболіту В і 10% — у вигляді метаболіту А. Середній нирковий кліренс лінезоліду становить 40 мл/хв, що складає чисту канальцеву реабсорбцію. Лінезолід у калі практично не визначається, тоді як близько 6% введеної дози виявляється в калі у вигляді метаболіту В і 3% — у вигляді метаболіту А.

Незначна нелінійність кліренсу відмічена при підвищенні дози лінезоліду, що, очевидно, є наслідком нижчого ниркового і нениркового кліренсу при його вищих концентраціях. Проте ця різниця у кліренсі була незначною і не впливала на уявний Т½.

Пацієнти з нирковою недостатністю. Фармакокінетика лінезоліду не змінюється у пацієнтів з будь-яким ступенем ниркової недостатності; проте два його основні метаболіти кумулюються у пацієнтів з нирковою недостатністю, а збільшується їх накопичення у пацієнтів з більшим ступенем тяжкості ниркової дисфункції. Фармакокінетика лінезоліду та двох його метаболітів також досліджена у пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності (ТСНН), які знаходяться на гемодіалізі. У досліджені ТСНН 14 пацієнтів отримували 600 мг лінезоліду кожні 12 год протягом 14,5 дня. Оскільки незалежно від функції нирок досягалися однакові концентрації лінезоліду у плазмі крові, для пацієнтів з нирковою недостатністю не рекомендується проводити корекцію дози. Проте враховуючи відсутність інформації про клінічну значущість накопичення основних метаболітів, слід зважити доцільність застосування лінезоліду у пацієнтів при наявності ниркової недостатності і потенційних ризиків накопичення таких метаболітів. І лінезолід, і два метаболіти виводяться за допомогою гемодіалізу. Інформація про вплив перитонеального діалізу на фармакокінетику лінезоліду відсутня.

Пацієнти з печінковою недостатністю. Фармакокінетика лінезоліду не змінювалася у 7 пацієнтів із порушенням функції печінки від легкого до середнього ступеня тяжкості (клас А або Б за шкалою Чайлда — П’ю). На підставі наявних даних для пацієнтів з ураженням функції печінки від легкого до середнього ступеня тяжкості корекція дози не рекомендована. Фармакокінетику у пацієнтів з ураженням функції печінки тяжкого ступеня не оцінювали.

Показання Лінозид

лікування інфекцій, спричинених чутливими штамами визначених мікроорганізмів, при таких станах:

  • нозокоміальна пневмонія;
  • негоспітальна пневмонія;
  • ускладнені інфекції шкіри та її структур, зокрема інфекції на тлі діабетичної стопи без супутнього остеомієліту, спричинені Staphylococcus aureus (метицилінчутливими та метицилінрезистентними ізолятами), Streptococcus pyogenes або Streptococcus agalactiae; лінезолід не був вивчений у лікуванні виразкових пролежнів;
  • неускладнені інфекції шкіри та її структур, спричинені Staphylococcus aureus (тільки метицилінчутливими ізолятами) або Streptococcus pyogenes;
  • резистентні до ванкоміцину інфекції, спричинені штамами Enterococcus faecium, включаючи інфекції, що супроводжуються бактеріємією.

Лінезолід не показаний для лікування інфекцій, спричинених грамнегативними мікроорганізмами. У разі підозри або виявлення грамнегативного збудника потрібно негайно розпочати специфічну грамнегативну терапію.

Застосування Лінозид

дозування.

Рекомендації щодо дозування відповідно до показань наведено в таблиці нижче.

Показання Доза та спосіб застосування Рекомендована тривалість лікування, діб поспіль
Пацієнти дитячого віку (від народження до 11 років) Дорослі та діти (віком від 12 років)
Нозокоміальна пневмонія 10 мг/кг внутрішньовенно або перорально кожні 8 год 600 мг внутрішньовенно або перорально кожні 12 год 10–14
Негоспітальна пневмонія (зокрема форми, що супроводжуються бактеріємією)
Ускладнені інфекції шкіри та її структур
Інфекції, спричинені Enterococcus faecium, резистентним до ванкоміцину, зокрема інфекції, які супроводжуються бактеріємією 10 мг/кг внутрішньовенно або перорально кожні 8 год 600 мг внутрішньовенно або перорально кожні 12 год 14–28
Неускладнені інфекції шкіри та її структур Діти віком менше 5 років: 10 мг/кг маси тіла перорально кожні 8 год

Діти віком 5–11 років: 10 мг/кг маси тіла перорально кожні 12 год

Дорослі: 400 мг перорально кожні 12 год. Діти віком від 12 років: 600 мг перорально кожні 12 год 10–14

Новонароджені <7 днів. Більшість недоношених новонароджених віком <7 днів (<34 тиж гестації) мають нижчі показники системного кліренсу лінезоліду та вищі показники AUC, ніж більшість доношених новонароджених та дітей віком до 1 року. Лікування таких новонароджених слід починати з дози 10 мг/кг маси тіла кожні 12 год. Для новонароджених із недостатньою клінічною відповіддю на препарат можна розглянути можливість застосування дози 10 мг/кг маси тіла кожні 8 год. Усі пацієнти віком до 7 днів повинні отримувати дозу 10 мг/кг маси тіла кожні 8 год.

Застосовувати препарат в іншій лікарській формі з можливістю відповідного режиму дозування.

Тривалість лікування залежить від збудника, локалізації та тяжкості інфекції, а також від клінічного ефекту.

Рекомендації щодо тривалості терапії, які наведено вище, застосовані у клінічних дослідженнях. Для деяких видів інфекцій може бути доречною коротша тривалість лікування, але це не було оцінено у клінічних дослідженнях.

Максимальна тривалість лікування — 28 днів. Безпека та ефективність застосування лінезоліду довше 28 днів не були вивчені.

Не потрібне підвищення рекомендованих доз або тривалості лікування у випадках інфекцій, які супроводжуються бактеріємією.

Пацієнти, лікування яких було розпочато з призначення лінезоліду для в/в інфузій, можуть бути переведені на лікування лінезолідом для перорального застосування. У такому разі підбір дози не потрібен, оскільки біодоступність лінезоліду при прийомі внутрішньо становить майже 100%.

Застосування у пацієнтів літнього віку. Немає потреби в корекції дози для таких пацієнтів.

Застосування у пацієнтів із нирковою недостатністю. Немає потреби в корекції дози для таких пацієнтів. Оскільки близько 30% дози виводиться протягом тригодинного сеансу гемодіалізу, розпочатого через 3 год після введення препарату, пацієнтам, які отримували подібне лікування, лінезолід слід призначати після гемодіалізу (див. ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ. Фармакокінетика).

Застосування у пацієнтів із печінковою недостатністю. Немає потреби в корекції дози для таких пацієнтів (див. ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ. Фармакокінетика).

Діти. У новонароджених віком до 1 тиж системний кліренс лінезоліду (із розрахунку на 1 кг маси тіла) швидко зростає протягом першого тижня життя. Таким чином, у новонароджених, які отримують препарат у дозі 10 мг/кг маси тіла кожні 8 год щодобово, відмічається більш висока системна експозиція препарату у 1-й день після народження. Проте не очікується надмірної кумуляції препарату в організмі при такому дозуванні протягом першого тижня життя немовляти (внаслідок швидко зростаючого кліренсу препарату протягом перших 7 днів життя) (див. ЗАСТОСУВАННЯ).

У дітей віком від 1 тиж до 12 років застосування лікарського засобу в дозі 10 мг/кг маси тіла кожні 8 год щоденно забезпечує експозицію, яка наближається до такої, що досягається у дорослих при призначенні препарату в дозі 600 мг двічі на добу.

У дітей віком 12–17 років фармакокінетика лінезоліду подібна до такої у дорослих при застосуванні препарату в дозі 600 мг. Таким чином, у підлітків, які отримують лікарський засіб у дозі 600 мг кожні 12 год щоденно, спостерігатиметься така ж сама експозиція, як і у дорослих пацієнтів при прийомі препарату в тій самій дозі.

Спосіб застосування. Лікарський засіб призначений для в/в введення.

В/в інфузія здійснюється протягом 30–120 хв.

Безпосередньо перед використанням слід провести візуальну перевірку лікарського засобу на наявність механічних домішок.

Залишки невикористаного р-ну слід утилізувати згідно з діючими вимогами.

Не можна підключати інфузійні пакети послідовно! Не слід додавати інші препарати до цього р-ну.

При одночасному введенні цього лікарського засобу з іншими засобами кожен препарат слід вводити окремо відповідно до рекомендованої дози і способу застосування кожного лікарського засобу.

При використанні однієї в/в системи для послідовного введення декількох препаратів цю систему до і після введення цього лікарського засобу слід промити інфузійним розчином, сумісним з цим лікарським засобом та з іншим препаратом, який вводиться через цю систему.

Сумісні р-ни для інфузій: 0,9% р-н натрію хлориду для ін’єкцій, 5% р-н декстрози для ін’єкцій, р-н Рінгера лактатний для ін’єкцій.

Основні випадки несумісності. Виникала фізична несумісність, коли лінезолід для в/в ін’єкцій вводили через Y-подібний з’єднувач разом з такими препаратами: амфотерицин В, хлорпромазину гідрохлорид, діазепам, пентамідину ізотіонат, еритроміцину лактобіонат, фенітоїн натрію і триметоприм/сульфаметоксазол. Крім того, лінезолід для в/в ін’єкцій був хімічно несумісний з цефтріаксоном натрію.

Діти. Лікарський засіб можна застосовувати з перших днів життя.

Протипоказання

  • відома гіперчутливість до діючої речовини та/або інших допоміжних речовин лікарського засобу.
  • Одночасне застосування з лікарськими засобами, що пригнічують МАО А та В (наприклад фенелзин, ізокарбоксазид, селегілін, моклобемід), або протягом 2 тиж після їх прийому.
  • Застосування у пацієнтів з такими одночасними клінічними станами (за винятком випадків, коли є можливість ретельного спостереження та моніторингу АТ): неконтрольована артеріальна гіпертензія, феохромоцитома, карциноїд, тиреотоксикоз, біполярна депресія, шизоафективний розлад, гострі епізоди запаморочення.
  • Одночасне застосування з наступними засобами (за винятком випадків, коли є можливість ретельного спостереження та моніторингу АТ): інгібітори зворотного захоплення серотоніну, трициклічні антидепресанти, агоністи 5-НТ1 рецепторів серотоніну (триптани), прямі та непрямі симпатоміметики (включаючи адренергічні бронходилататори, псевдоефедрин, фенілпропаноламін), вазопресори (епінефрин, норепінефрин), допамінергічні сполуки (допамін, добутамін), петидин або буспірон.

Слід припинити годування грудьми в період застосування лікарського засобу (див. Застосування у період вагітності або годування грудьми).

Побічна дія

зазначена інформація ґрунтується на даних, отриманих у ході клінічних досліджень, під час яких більше 2000 дорослих пацієнтів отримували рекомендовані дози лінезоліду протягом періоду до 28 днів.

Найчастіше повідомляли про діарею (8,4%), головний біль (6,5%), нудоту (6,3%) та блювання (4,0%). Найчастішими побічними реакціями, які призводили до відміни лінезоліду, були головний біль, діарея, нудота та блювання. Близько 3% пацієнтів припинили лікування через розвиток зумовлених лінезолідом побічних реакцій.

Побічні реакції, про які повідомляли в післяреєстраційний період, вказані із зазначенням частоти виникнення як «частота невідома», оскільки частоту виникнення не можна встановити за наявними даними.

Побічні реакції, про які повідомляли протягом лікування, наведено нижче за такою класифікацією частоти: дуже часто (≥1/10); часто (від ≥1/100 до <1/10); нечасто (від ≥1/1000 до <1/100); рідко (від ≥1/10 000 до <1/1000); дуже рідко (<1/10 000); частота невідома — неможливо встановити частоту за наявними даними.

Інфекції та інвазії: часто — кандидоз, оральний кандидоз, вагінальний кандидоз, грибкові інфекції; нечасто — вагініт; рідко — антибіотикасоційований коліт, включаючи псевдомембранозний коліт*.

З боку системи крові та лімфатичної системи: часто — анемія*; нечасто — лейкопенія*, нейтропенія, тромбоцитопенія*, еозинофілія; рідко — панцитопенія*; частота невідома — мієлосупресія*, сидеробластна анемія*.

З боку імунної системи: частота невідома — анафілаксія.

З боку метаболізму та харчування: нечасто — гіпонатріємія; частота невідома — лактоацидоз*.

З боку психіки: часто — безсоння.

З боку нервової системи: часто — головний біль, перверсії смаку (металічний присмак), запаморочення; нечасто — судоми*, гіпестезія, парестезія; частота невідома — серотоніновий синдром**, периферична нейропатія*.

З боку органа зору: нечасто — затуманення зору*; рідко — вади поля зору*; частота невідома — зорова нейропатія*, неврит зорового нерва*, втрата зору*, зміна зорового відчуття*, зміна сприйняття кольорів*.

З боку органа слуху та рівноваги: нечасто — дзвін у вухах.

З боку серця: нечасто — аритмія (тахікардія).

З боку судин: часто — артеріальна гіпертензія; нечасто — транзиторна ішемічна атака, флебіт, тромбофлебіт.

З боку травного тракту: часто — діарея, нудота, блювання, локальний або генералізований біль у животі, запор, диспепсія; нечасто — панкреатит, гастрит, здуття живота, сухість у роті, глосит, часті рідкі випорожнення, стоматит, розлади або зміна кольору язика; рідко — знебарвлення поверхні зубів.

З боку гепатобіліарної системи: часто — відхилення від норм показників функціональних печінкових проб, підвищення рівнів АлАТ, АсАТ або ЛФ; нечасто — підвищення загального білірубіну.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: часто — свербіж, висип; нечасто — кропив’янка, дерматит, надмірне потовиділення; частота невідома — бульозні ураження шкіри, такі як синдром Стівенса — Джонсона та токсичний епідермальний некроліз, ангіоневротичний набряк, алопеція.

З боку нирок і сечовидільної системи: часто — підвищення азоту сечовини плазми крові; нечасто — ниркова недостатність, підвищення креатиніну, поліурія.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз: нечасто — вульвовагінальні порушення.

Загальні розлади та порушення у місці введення: часто — лихоманка, локалізований біль; нечасто — озноб, втома, біль у місці ін’єкції, спрага.

Лабораторні дослідження: часто — біохімія: підвищення ЛДГ, КФК, ліпази, амілази або постпрандіального (не натще) рівня глюкози, зниження загального білка, альбуміну, натрію та кальцію, підвищення або зниження калію або бікарбонату; гематологія: підвищення кількості нейтрофілів або еозинофілів, зниження гемоглобіну, гематокриту або кількості еритроцитів, підвищення або зниження кількості тромбоцитів або лейкоцитів; нечасто — біохімія: підвищення натрію або кальцію, зниження глюкози без голодування, підвищення або зниження хлоридів; гематологія: підвищення кількості ретикулоцитів, зниження кількості нейтрофілів.

*Див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ.

**Див. ПРОТИПОКАЗАННЯ і ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ.

Під час контрольованих клінічних досліджень, в яких лінезолід застосовували в період до 28 днів, у 2,0% пацієнтів відзначалася анемія. У гуманітарній програмі із застосуванням незареєстрованого лікарського засобу (compassionate use) за участю пацієнтів з інфекціями, що загрожують життю, та супутніми захворюваннями, частка пацієнтів, у яких виникла анемія після прийому лінезоліду протягом ≤28 днів, становила 2,5% (33 з 1326) порівняно з 12,3% (53 з 430), які лікувалися >28 днів. Співвідношення зафіксованих випадків тяжкої анемії, спричиненої застосуванням лікарського засобу, що потребувало переливання крові, становило 9% (3 з 33) у пацієнтів, які лікувалися протягом ≤28 днів, та 15% (8 з 53) у тих, хто лікувався протягом >28 днів.

Побічні реакції, пов’язані із застосуванням лінезоліду, які були оцінені в рідких випадках як реакції тяжкого ступеня: локалізований абдомінальний біль, транзиторний ішемічний напад та артеріальна гіпертензія.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції, що виникли після реєстрації лікарського засобу, дуже важливі. Це дає змогу постійно спостерігати за співвідношенням користі/ризику при застосуванні лікарського засобу. Працівники системи охорони здоров’я повинні повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції через національну систему фармаконагляду.

Особливості застосування

ризик мієлосупресії. Повідомляли про виникнення мієлосупресії у пацієнтів (зокрема анемію, лейкопенію, панцитопенію та тромбоцитопенію) під час застосування лінезоліду. У таких випадках після припинення його застосування порушені гематологічні показники поверталися до рівня, який відмічали до початку лікування. Імовірно, що ризик розвитку цих ефектів пов’язаний з тривалістю лікування. У пацієнтів літнього віку застосування лінезоліду може супроводжуватися більш високим ризиком виникнення патологічних змін крові порівняно з молодшими пацієнтами. У пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю (незалежно від того, чи проходять вони процедури діалізу) можливе підвищення частоти розвитку тромбоцитопенії.

Таким чином, під час застосування лікарського засобу необхідний ретельний моніторинг формули крові таким пацієнтам: пацієнти з уже існуючою анемією, гранулоцитопенією або тромбоцитопенією; пацієнти, які отримують супутні препарати, здатні знижувати рівні гемоглобіну, зменшувати кількість формених елементів крові або негативно впливати на кількість чи функціональну активність тромбоцитів; пацієнти з тяжкою формою ниркової недостатності; пацієнти, курс лікування яких триває більш ніж 10–14 днів. Лікарський засіб бажано застосовувати у таких пацієнтів лише в поєднанні з ретельним контролем рівня гемоглобіну, загального аналізу крові та, у разі можливості, кількості тромбоцитів.

Якщо під час застосування лікарського засобу розвивається значна мієлосупресія, лікування необхідно зупинити. Винятком є випадки, коли продовження лікування визнане абсолютно необхідним. У таких ситуаціях необхідно проводити ретельний моніторинг показників загального аналізу крові та впроваджувати відповідні стратегії лікування.

Крім того, під час застосування лікарського засобу рекомендується щотижня проводити моніторинг показників загального аналізу крові (включаючи визначення рівнів гемоглобіну, кількості тромбоцитів, загальної кількості лейкоцитів та розгорнутої лейкоцитарної формули) у пацієнтів, які проходять лікування лінезолідом, незалежно від початкових показників аналізу крові.

У дослідженнях із застосуванням незареєстрованого лінезоліду за гуманітарною програмою (compassionate use) у групі пацієнтів, які отримували лінезолід протягом більше 28 днів (максимальна рекомендована тривалість лікування), відмічали підвищення частоти виникнення тяжкої анемії. Такі пацієнти частіше потребували переливання крові. Про випадки анемії з потребою в переливанні крові також повідомляли в післяреєстраційний період. Така анемія частіше виникала у пацієнтів, які отримували лінезолід протягом більше 28 днів.

Повідомляли про випадки сидеробластної анемії в післяреєстраційний період. Серед випадків, для яких був відомий час виникнення анемії, більшість пацієнтів отримувала лінезолід протягом більше 28 днів. Після припинення застосування лінезоліду більшість пацієнтів повністю або частково одужувала внаслідок проведення лікування анемії або навіть без лікування.

Дисбаланс показників летальності у клінічному дослідженні за участю пацієнтів з інфекціями кровотоку, пов’язаними з використанням катетерів та спричиненими грампозитивними збудниками. У ході відкритого дослідження за участю пацієнтів із серйозними внутрішньосудинними інфекціями, спричиненими використанням катетерів, відмічали зростання летальності у групі пацієнтів, у яких застосовували лінезолід, порівняно з групами лікування ванкоміцином/диклоксациліном/оксациліном (78 з 363 (21,5%) проти 58 з 363 (16,0%)). Основним фактором впливу на показник летальності була наявність грампозитивної інфекції на початковому рівні.

Показники летальності у пацієнтів з інфекціями, спричиненими винятково грампозитивними організмами, були схожими (переважне співвідношення 0,96), але у групі лікування лінезолідом частота летальних випадків була значно вищою (p=0,0162) у пацієнтів з будь-яким додатковим збудником або відсутністю збудників на початковому рівні (переважне співвідношення 2,48). Найбільший дисбаланс виявлено під час лікування та протягом 7 днів з моменту відміни лінезоліду. Більшість пацієнтів у групі лікування лінезолідом набули грамнегативних інфекцій протягом дослідження та померли від інфекцій, спричинених грамнегативними збудниками, та від полімікробних інфекцій. Таким чином, при ускладнених інфекціях шкіри та м’яких тканин у пацієнтів зі встановленою або підозрюваною супутньою інфекцією, спричиненою грамнегативними збудниками, лікарський засіб слід застосовувати лише у разі відсутності інших варіантів лікування (див. ПОКАЗАННЯ). За таких обставин необхідно розпочинати паралельне лікування грамнегативної інфекції.

Ризик діареї та коліту, пов’язаних із застосуванням антибіотиків. При застосуванні майже всіх антибіотиків, включаючи лінезолід, повідомляли про виникнення діареї та коліту, пов’язаних із застосуванням антибіотиків, включаючи псевдомембранозний коліт, та пов’язану з Clostridium difficile діарею (CDAD), тяжкість проявів яких може варіювати від помірної діареї до коліту з летальним наслідком. Таким чином, важливо враховувати можливість цього діагнозу у пацієнтів, у яких під час або після застосування лінезоліду розвивається діарея. У разі наявності підозри на діарею чи коліт, що пов’язані із застосуванням антибіотиків, або підтвердження цього діагнозу необхідно припинити поточне лікування антибактеріальними препаратами (включаючи лінезолід) та негайно вжити відповідних терапевтичних заходів. У таких ситуаціях протипоказане застосування препаратів, які пригнічують перистальтику.

Ризик лактоацидозу. Повідомляли про розвиток лактоацидозу при застосуванні лінезоліду. Пацієнти, у яких під час застосування лікарського засобу виникають симптоми та прояви метаболічного ацидозу, включаючи рецидивуючу нудоту або блювання, біль у животі, низький рівень бікарбонатів або гіпервентиляцію, повинні негайно звернутися за медичною допомогою. У разі розвитку молочнокислого ацидозу необхідно зважити користь подальшого лікування лінезолідом та потенційні ризики.

Ризик дисфункції мітохондрій. Лінезолід пригнічує мітохондріальний синтез білків. У результаті цього пригнічення можуть розвиватися такі побічні реакції, як лактоацидоз, анемія та нейропатія (периферична та зорового нерва). Ці явища більш поширені при застосуванні лінезоліду протягом більш ніж 28 днів.

Потенційні взаємодії, що спричиняють підвищення АТ. За винятком випадків, коли можливе спостереження за станом пацієнтів стосовно можливого підвищення АТ, лікарський засіб не слід застосовувати у пацієнтів із неконтрольованою артеріальною гіпертензією, феохромоцитомою, тиреотоксикозом та/або одночасним прийомом таких типів лікарських засобів, як симпатоміметики прямої та непрямої дії (наприклад псевдоефедрин), вазопресори (наприклад епінефрин, норепінефрин), дофамінергічні засоби (наприклад допамін, добутамін).

Ризик серотонінового синдрому. Надходили спонтанні повідомлення про розвиток серотонінового синдрому, пов’язаного з одночасним застосуванням лінезоліду та серотонінергічних препаратів, включаючи антидепресанти (такі як селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС)). Тому одночасне застосування лінезоліду та серотонінергічних препаратів протипоказане (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ), за винятком випадків, коли застосування як лінезоліду, так і одночасне з ним застосування серотонінергічних препаратів мають вирішальне значення. У таких випадках пацієнт повинен знаходитися під пильним спостереженням з метою виявлення симптомів серотонінового синдрому, таких як порушення когнітивної функції, гіперпірексія, гіперрефлексія та порушення координації рухів. У разі виникнення таких симптомів лікар повинен розглянути можливість відміни того чи іншого препарату. Після відміни серотонінергічного препарату можливе виникнення симптоматики відміни.

Ризик периферичної нейропатії та нейропатії зорового нерва. Повідомляли про розвиток периферичної нейропатії, а також нейропатії зорового нерва, та невриту зорового нерва, які іноді прогресували до втрати зору, під час застосування лінезоліду. Такі повідомлення в першу чергу стосувалися пацієнтів, які отримували лікування протягом більше 28 днів (максимальна рекомендована тривалість лікування).

У разі застосування лікарського засобу пацієнтам необхідно рекомендувати повідомляти про виникнення симптомів порушення зору, таких як зміни гостроти зору, зміни кольорового сприйняття, нечіткість зору або випадіння частини поля зору. У подібних випадках рекомендовано терміново провести огляд з направленням до офтальмолога, якщо необхідно. Якщо пацієнт приймає лінезолід протягом більше рекомендованих 28 днів, необхідно регулярно перевіряти зір.

У разі розвитку периферичної нейропатії або нейропатії зорового нерва необхідно зважити користь подальшого лікування лінезолідом та потенційні ризики.

Можливе підвищення ризику розвитку нейропатій при застосуванні лінезоліду у пацієнтів, які отримують або нещодавно отримували терапію антибактеріальними препаратами для лікування туберкульозу.

Ризик судом. Повідомляли про випадки судом у пацієнтів, які отримували лінезолід. У більшості випадків повідомляли про такий фактор ризику, як судоми в анамнезі. Пацієнтам необхідно повідомляти лікарів, якщо у них раніше виникали судоми.

Одночасне застосування з інгібіторами МАО. Лінезолід є неселективним інгібітором МАО зворотної дії. Проте в дозах, які застосовують для антибактеріальної терапії, він не виявляє антидепресивного ефекту. У дослідженнях взаємодії лікарських препаратів та дослідженнях безпеки застосування лінезоліду отримано дуже обмежену кількість даних про застосування лінезоліду для лікування основного захворювання та/або одночасного лікування препаратами, які можуть нести певні ризики, внаслідок пригнічення МАО. Тому застосування лінезоліду за таких обставин не рекомендоване, якщо неможливо проводити пильне спостереження та моніторинг стану пацієнта (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ і ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).

Застосування у поєднанні з насиченими тираміном продуктами. Під час застосування лікарського засобу пацієнтам слід рекомендувати уникати споживання великої кількості продуктів, збагачених тираміном (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).

Ризик гіпоглікемії. Повідомлення, отримані в післяреєстраційний період, свідчать про випадки симптоматичної гіпоглікемії при застосуванні лінезоліду, неселективного інгібітора МАО зворотної дії, у пацієнтів з цукровим діабетом, які приймають інсулін або пероральні гіпоглікемічні препарати. Застосування деяких інгібіторів МАО пов’язане з гіпоглікемічними епізодами у хворих на цукровий діабет, які отримують інсулін або гіпоглікемічні засоби. Хоча причинного зв’язку між лінезолідом і гіпоглікемією не встановлено, пацієнтів з цукровим діабетом слід попереджати про потенційну гіпоглікемічну реакцію під час застосування лікарського засобу.

У разі виникнення гіпоглікемії може бути потрібне зниження дози інсуліну або перорального гіпоглікемічного засобу або припинення застосування перорального гіпоглікемічного засобу, інсуліну чи лінезоліду.

Ризик суперінфекції. Вплив лінезоліду на нормальну мікрофлору не вивчали під час клінічних випробувань.

Застосування антибіотиків іноді може призводити до надмірного росту нечутливих організмів. Наприклад, приблизно у 3% пацієнтів, які отримували лінезолід у рекомендованих дозах, протягом клінічних досліджень відмічали виникнення кандидозу, пов’язаного із його застосуванням. У разі виникнення суперінфекцій під час застосування лікарського засобу слід вживати відповідних заходів.

Застосування в особливих групах пацієнтів. Застосовувати лікарський засіб у пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю слід з обережністю та лише в ситуаціях, коли очікувана користь є більшою за теоретичний ризик (див. ЗАСТОСУВАННЯ).

Застосовувати лікарський засіб у пацієнтів із тяжкою печінковою недостатністю рекомендується лише в ситуаціях, коли очікувана користь є більшою за теоретичний ризик (див. ЗАСТОСУВАННЯ).

Немає необхідності в корекції дози лікарського засобу залежно від статі пацієнта.

Ризик порушення фертильної функції. Лінезолід знижував фертильність та спричиняв відхилення морфологічних показників якості сперми у здорових дорослих самців щурів при рівнях експозиції, приблизно таких, що очікуються у людей. Ці зміни мали зворотний характер. Можливий вплив лінезоліду на репродуктивну функцію чоловіків невідомий.

Клінічні випробування. Безпека та ефективність лінезоліду при застосуванні його протягом більше 28 днів не встановлені.

У контрольованих клінічних випробуваннях не брали участі пацієнти з пролежнями або ішемічними ураженнями, тяжкими опіками чи гангреною. Відповідно, досвід застосування лінезоліду для лікування таких станів обмежений.

Застереження, пов’язані з допоміжними речовинами. Лікарський засіб містить 15,072 г глюкози моногідрату на дозу (300 мл), тому його слід з обережністю застосовувати у хворих на цукровий діабет.

Лікарський засіб містить 114 мг/дозу натрію. Слід бути обережним при його застосуванні у пацієнтів, які застосовують натрійконтрольовану дієту.

Застосування у період вагітності або годування грудьми

Вагітність. Дані щодо застосування лінезоліду у вагітних обмежені. Результати досліджень на тваринах продемонстрували наявність репродуктивної токсичності. Існує потенційний ризик для людини. Лікарський засіб не слід застосовувати в період вагітності, окрім випадків, коли очікувана користь перевищує потенційний ризик.

Період годування грудьми. Результати досліджень на тваринах показали, що лінезолід та його метаболіти можуть проникати в грудне молоко. Отже, слід припинити годування грудьми протягом застосування лікарського засобу.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або іншими механізмами. Під час застосування лінезоліду можливий розвиток запаморочення або симптомів порушення зору (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ та ПОБІЧНІ РЕАКЦІЇ). У разі розвитку таких реакцій слід утриматися від керування транспортними засобами або іншими механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами

інгібітори МАО. Лінезолід є неселективним інгібітором МАО зворотної дії. У дослідженнях взаємодії лікарських засобів та дослідженнях безпеки лінезоліду отримано дуже обмежену кількість даних про його застосування для лікування пацієнтів, які отримують одночасно засоби, що створюють певні ризики внаслідок пригнічення МАО. Тому застосування лінезоліду в таких обставинах не рекомендується, якщо неможливо проводити ретельний нагляд та моніторинг стану пацієнта (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ та ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).

Потенційні взаємодії, що призводять до підвищення АТ. У здорових добровольців з нормальним АТ лінезолід збільшує підвищення АТ, спричинене псевдоефедрином та фенілпропаноламіну гідрохлоридом. Одночасне застосування лінезоліду та псевдоефедрину або фенілпропаноламіну гідрохлориду призводить до зростання систолічного АТ в середньому на 30–40 мм рт. ст. порівняно зі зростанням на 11–15 мм рт. ст. під впливом винятково лінезоліду, на 14–18 мм рт. ст. під впливом лише псевдоефедрину або фенілпропаноламіну, та на 8–11 мм рт. ст. при застосуванні плацебо. Аналогічних досліджень за участю пацієнтів з артеріальною гіпертензією не проводили. У разі одночасного застосування з лінезолідом рекомендується ретельно підбирати дози засобів, які чинять вазопресорний вплив, включаючи дофамінергічні препарати.

Потенційні серотонінергічні взаємодії. Потенційні взаємодії між лінезолідом та декстрометорфаном вивчали в дослідженні за участю здорових добровольців. Учасники отримували декстрометорфан (дві дози по 20 мг з інтервалом у 4 год) у комбінації з лінезолідом або без нього. У здорових добровольців, які отримували лінезолід та декстрометорфан, не виявлено проявів серотонінового синдрому (сплутаність свідомості, марення, занепокоєння, тремор, патологічний рум’янець, посилене потовиділення, гіперпірексія).

Досвід післяреєстраційного застосування: отримано одне повідомлення щодо виникнення проявів, подібних до проявів серотонінового синдрому, у пацієнта, який приймав лінезолід та декстрометорфан; ці прояви зникли після відміни обох засобів.

Протягом клінічного застосування лінезоліду та серотонінергічних препаратів, включаючи антидепресанти (такі як селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС)), повідомляли про випадки розвитку серотонінового синдрому. Таким чином, хоча одночасне застосування цих засобів протипоказане (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ), лікування пацієнтів, для яких лікування як лінезолідом, так і серотонінергічними препаратами має вирішальне значення, описано в ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ.

Застосування одночасно з насиченими тираміном продуктами. У пацієнтів, які отримували лінезолід та тирамін у кількості менше 100 мг, не виявлено значного вазопресорного ефекту. Це свідчить про необхідність уникати лише надмірного споживання продуктів та напоїв з великим вмістом тираміну (а саме — зрілих сирів, дріжджових екстрактів, недистильованих алкогольних напоїв та ферментованих продуктів із соєвих бобів, таких як соєвий соус).

Засоби, які метаболізуються за допомогою цитохрому P450. Лінезолід не зазнає метаболічних перетворень під впливом ферментативної системи цитохрому P450 та не пригнічує функції жодного з клінічно значущих ізоформ цитохрому P450 людини (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). Аналогічно, лінезолід не спричиняє індукції ізоферментів цитохромів P450 у щурів. Тому не очікується впливу лінезоліду на фармакокінетику інших лікарських засобів, які метаболізуються цитохромом P450.

Вплив рифампіцину на фармакокінетику лінезоліду вивчали у 16 здорових дорослих добровольців чоловічої статі, яким вводили лінезолід (600 мг двічі на  добу протягом 2,5 дня), у комбінації з рифампіцином (600 мг 1 раз на добу протягом 8 днів) та без нього. Рифампіцин знижував показники Cmax та AUC (площа під фармакокінетичною кривою «концентрація-час») лінезоліду в середньому на 21 та 32% відповідно. Механізм такої взаємодії та її клінічне значення невідомі.

При одночасному застосуванні варфарину з лінезолідом у рівноважному стані відмічали 10% зниження середнього максимального МНВ (міжнародне нормалізоване відношення) при одночасному застосуванні, при цьому AUC МНВ знижувалася на 5%. Даних про пацієнтів, які одночасно отримували варфарин та лінезолід, недостатньо для оцінки клінічного значення, якщо воно є, цих результатів.

Антибіотики. Фармакокінетика лінезоліду або азтреонаму не змінюється при одночасному застосуванні цих засобів.

Фармакокінетика лінезоліду або гентаміцину не змінюється при одночасному застосуванні цих засобів.

Дослідження in vitro продемонстрували адитивність або індиферентність між лінезолідом та ванкоміцином, гентаміцином, рифампіном, іміпенемом-циластатином, азтреонамом, ампіциліном, стрептоміцином.

Антиоксиданти. При одночасному застосуванні лінезоліду з вітаміном С або вітаміном Е проводити корекцію дози лінезоліду не рекомендується.

Несумісність. Див. ЗАСТОСУВАННЯ.

Передозування

не зареєстровано випадків передозування.

У разі передозування показане симптоматичне лікування разом із проведенням заходів щодо підтримки рівня клубочкової фільтрації. Близько 30% прийнятої дози препарату виводиться протягом 3 год гемодіалізу, але немає даних щодо виведення лінезоліду під час процедур перитонеального діалізу або гемоперфузії. Два основних метаболіти лінезоліду також виводяться шляхом гемодіалізу. Специфічного антидота немає.

Умови зберігання

при температурі не вище 25 °С у недоступному для дітей місці. Не заморожувати.

Р-н для інфузій необхідно використати одразу після відкриття.

Інструкція МОЗ
Дата додавання: 01.12.2021 р.
© Компендіум 2021
Спеціалізований мобільний додаток
для пошуку інформації про лікарські препарати
Наведіть камеру на QR-код, щоб завантажити
На нашому сайті застосовуються файли cookies для більшої зручності використання та покращенняя роботи сайту. Продовжуючи, ви погоджуєтесь з застосуванням cookies.
Developed by Maxim Levchenko