ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ:

фармакодинаміка. Ропінірол — це неерголіновий агоніст D2/D3-рецепторів дофаміну, який стимулює стріарні дофамінові рецептори.
Хвороба Паркінсона. Хвороба Паркінсона характеризується значною дофаміновою недостатністю в нігростріальній системі. Ропінірол зменшує вираженість цієї недостатності, стимулюючи дофамінові рецептори стріатуму.
Ропінерол діє на гіпоталамус та гіпофіз, уповільнюючи секрецію пролактину.
Синдром неспокійних ніг. Ропінірол слід призначати тільки пацієнтам з ідіопатичним синдромом неспокійних ніг помірного та тяжкого ступеня. Ідіопатичний синдром неспокійних ніг помірного та тяжкого ступеня, як правило, відмічається у пацієнтів із безсонням або сильним дискомфортом у кінцівках.
У рамках чотирьох 12-тижневих досліджень ефективності пацієнти із синдромом неспокійних ніг були рандомізовані у групи прийому Рапінеролу або плацебо і на 12-му тижні ефекти за Міжнародною шкалою СНН порівнювалися з початковими даними.
Середня доза Рапінеролу для пацієнтів з помірного та тяжкого ступеня хвороби становила 2,0 мг/добу. При проведенні комбінованого аналізу даних пацієнтів із синдромом неспокійних ніг помірного та тяжкого ступеня з чотирьох 12-тижневих досліджень скоригована різниця після лікування порівняно з початковими даними загальної оцінки за Міжнародною шкалою СНН на 12-му тижні при перенесенні даних останнього спостереження (LOCF) вибірки «всі пацієнти, що почали отримувати лікування» становила 4,0 бали (95% ДІ –5,6, –2,4; р<0,0001; середні дані оцінки за Міжнародною шкалою СНН на початку дослідження та перенесенні дані останнього спостереження на 12-му тижні: Рапінерол 28,4 і 13,5; плацебо 28,2 і 17,4).
У рамках 12-тижневого плацебо-контрольованого полісомнографічного дослідження за участю пацієнтів із синдромом неспокійних ніг досліджували вплив лікування Рапінеролом на періодичні рухи ногами під час сну. При порівнянні початкових даних з даними, отриманими на 12-му тижні, спостерігалася статистично значуща різниця в періодичних рухах ногами під час сну між пацієнтами, яким застосовували Рапінерол, і групою плацебо.
Незважаючи на те що в рамках 36-тижневого дослідження недостатньо даних для того, щоб продемонструвати довгострокову ефективність Рапінеролу в лікуванні синдрому неспокійних ніг, у пацієнтів, які продовжували приймати Рапінерол, виявлено значно нижчу частоту рецидивів порівняно з пацієнтами, рандомізованими в групу прийому плацебо (33% порівняно з 58%, р=0,0156).
Комбінований аналіз даних, отриманих в чотирьох 12-тижневих плацебо-контрольованих дослідженнях за участю пацієнтів із синдромом неспокійних ніг помірного та тяжкого ступеня, показав, що при лікуванні пацієнтів ропініролом були зареєстровані значні поліпшення порівняно з групою плацебо за параметрами шкали сну Дослідження медичних результатів (діапазон 0–100 балів, за винятком тривалості сну). Скориговані розходження між лікуванням Рапінеролом і прийомом плацебо становили: порушення сну (–15,2, 95% ДІ –19,37, –10,94; р<0,0001), тривалість сну (0,7 год, 95% ДІ 0,49–0,94; р<0,0001), достатність сну (18,6, 95% ДІ 13,77, 23,45; р<0,0001) і денна сонливість (–7,5, 95% ДІ –10,86, –4,23; р<0,0001).
Синдром відміни після припинення лікування Рапінеролом (відміна наприкінці лікування) не може бути виключений. Хоча в рамках клінічних досліджень середні загальні оцінки за Міжнародною шкалою СНН через 7–10 днів після відміни препарату були вищі у пацієнтів, що отримували лікування ропініролом, ніж у пацієнтів, які отримували плацебо, тяжкість симптомів після відміни терапії, як правило, не перевищувала початкової оцінки у пацієнтів, що отримували лікування Рапінеролом.
Більшість пацієнтів, які брали участь у клінічних дослідженнях, були європеоїдної раси.
Фармакокінетика
Абсорбція. Біодоступність ропініролу становить близько 50% (36—57%) при C_max препарату, що досягається в середньому за 1,5 год після прийому дози. За наявності прийому їжі C_max досягається приблизно на 2,6 год пізніше, і піковий рівень у плазмі знижується на 25%, при цьому немає впливу на біодоступність. Виявлена широка індивідуальна варіабельність у параметрах біодоступності.
Розподіл. Рівень зв’язування ропініролу з білками плазми крові не є високим (10–40%), що не дуже впливає на розподіл (об’єм розподілу близько 7 л/кг).
Метаболізм. Ропінірол переважно метаболізується ізоферментом CYP 1A2 цитохрому P450. Як показали дослідження на тваринних моделях для вивчення дофамінергічної функції, жоден з багатьох метаболітів, що утворюються, не бере участі в кінцевій дії препарату, а основний метаболіт у 100 разів менш активний, ніж ропінірол.
Базуючись на даних, отриманих при проведенні досліджень in vitro, в низьких терапевтичних дозах ропінірол має незначний потенціал пригнічення цитохрому Р450. Тому ропінірол в низьких терапевтичних дозах навряд чи впливає на фармакокінетику інших лікарських засобів за допомогою механізму цитохрому P450.
Виведення. Ропінірол у незміненому вигляді, а також його метаболіти в основному виділяються нирками. T_½ ропініролу в середньому становить 6 (3–10) год.
Лінійність. Фармакокінетика ропініролу в терапевтичному діапазоні 0,25–4 мг після одноразової дози і після регулярного прийому препарату в цілому лінійна (C_max і AUC).
Характеристики, пов’язані з популяцією. У пацієнтів віком старше 65 років можливе зниження системного кліренсу ропініролу приблизно на 30%.
Застосування у дітей. Обмежені дані фармакокінетики, отримані у дітей віком 12–17 років (n=9), показали, що системний вплив разових доз 0,125 і 0,25 мг був подібним до такого, що виявлений у дорослих.
У пацієнтів із нирковою недостатністю легкого та помірного ступеня (кліренс креатиніну 30–50 мл/хв) змін у фармакокінетиці ропініролу не відмічено. Дані щодо пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю відсутні.

ПОКАЗАННЯ:

лікування хвороби Паркінсона:
— як монотерапія на ранніх стадіях захворювання з метою відстрочення терапії препаратами леводопи;
— у складі комбінованої терапії у пацієнтів, які отримують препарати леводопи, з метою підвищення ефективності леводопи, включаючи контроль коливання («включення-виключення») й ефекту «кінця дози» на тлі хронічної терапії леводопою, а також з метою зниження добової дози леводопи.

ЗАСТОСУВАННЯ:

для перорального застосування.
Таблетки приймати цілими, не розжовуючи і не подрібнюючи.
Рекомендується індивідуальний підбір дози Рапінеролу відповідно до ефективності та переносимості.
Дорослі. Хвороба Паркінсона. Рапінерол слід приймати 3 рази на добу, бажано під час їди для поліпшення переносимості з боку ШКТ.
Початок лікування. Початкова доза становить 0,25 мг Рапінеролу 3 рази на добу протягом 1 тиж. Потім дозу поступово підвищують на 0,25 мг 3 рази на добу відповідно до наведеної нижче табл. 1:
Таблиця 1
Підбір дози Рапінеролу (хвороба Паркінсона) Тиждень 1-й 2-й 3-й 4-й Разова доза, мг 0,25 0,5 0,75 1,0 Загальна добова доза, мг 0,75 1,5 2,25 3,0
Схема лікування. Після початкового підбору дози можливе щотижневе підвищення дози з кроком від 0,5 до 1 мг Рапінеролу 3 рази на добу (1,5–3 мг/добу).
Терапевтичну відповідь можна спостерігати при дозі 3–9 мг Рапінеролу на добу. Якщо досягнення симптоматичного контролю не виявлено або його не вдається підтримувати, дозу Рапінеролу можна підвищити до 24 мг/добу. Дослідження доз вище 24 мг/добу не проводилося, тому цю дозу не слід перевищувати.
У разі припинення лікування на 1 або більше днів слід розглянути можливість повторного початкового підбору дози (див. вище).
Якщо Рапінерол застосовують як додаткову терапію до леводопи, одночасну дозу леводопи можна поступово знизити приблизно на 20%.
При переході з лікування іншим агоністом дофаміну на Рапінерол перед початком лікування Рапінеролом слід дотримуватися інструкції виробника щодо припинення застосування попереднього препарату.
Як і при лікуванні іншими агоністами допаміну, припинення лікування Рапінеролом має відбуватися поступово шляхом зменшення кількості прийомів препарату за добу протягом періоду в 1 тиж.
Відповідь пацієнта на лікування Рапінеролом слід оцінити після 3 міс лікування. У цей час потрібно переглянути призначену дозу та необхідність продовження лікування. Якщо лікування переривається більш ніж на декілька днів, його потрібно розпочати заново з підбору дози, як зазначено вище.
Пацієнти літнього віку. Кліренс ропініролу знижується у пацієнтів віком старше 65 років. Підвищення дози слід проводити поступово і з урахуванням зменшення вираженості симптомів.
Ниркова недостатність. Не потрібно проводити корекцію дози для пацієнтів з нирковою недостатністю легкого та помірного ступеня (кліренс креатиніну 30–50 мл/хв).
Діти. Рапінерол не рекомендується для застосування у дітей (віком до 18 років) у зв’язку з відсутністю даних про безпеку та ефективність.

ПРОТИПОКАЗАННЯ:

— підвищена чутливість до ропініролу або будь-якого з компонентів препарату.
— Порушення функції печінки.
— Тяжкі порушення функції нирок (кліренс креатиніну <30 мл/хв), коли не проводиться регулярний гемодіаліз.

ПОБІЧНА ДІЯ:

побічні реакції описані у табл. 2 за системами органів і частотою. Критерії частоти побічних реакцій: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), іноді (≥1/1000, <1/1/100), рідко (≥1/10 000, <1/1000), дуже рідко (<1/10 000), включаючи окремі випадки.

Побічні реакції на препарат при хворобі Паркінсона
Класи систем органів та частота побічних реакцій	Монотерапія	Комбінована терапія
Психічні розлади
Часто	Галюцинації	Сплутаність свідомості
Іноді	Психічні реакції (крім галюцинацій), включаючи делірій, марення, паранойю
Дуже рідко	Патологічна тяга до азартних ігор, гіперсексуальність і підвищене лібідо
З боку нервової системи
Дуже часто	Сонливість
	Непритомність	Дискінезія
Часто	Запаморочення (включаючи вертиго)
Іноді	Раптовий початок сну, відзначається сонливість у денний час. Ропінірол може викликати сонливість і (іноді) був пов’язаний з вираженою втомою в денний час і епізодами, коли пацієнт раптово засинає
З боку серцево-судинної системи
Іноді	Ортостатична гіпотензія, серйозне зниження АТ
З боку травної системи
Дуже часто	Нудота
Часто	Печія
	Біль у животі, блювання
З боку гепатобіліарної системи
Окремі випадки	Печінкова реакція, особливо підвищення рівня печінкових ферментів
Загальні і місцеві реакції
Часто	Периферичні набряки (включаючи набряки ніг)

ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ:

при хворобі Паркінсона з прийомом Рапінеролу пов’язували нечасті випадки сонливості й епізодів раптового засинання під час повсякденної діяльності, іноді — без усвідомлення або попереджувальних ознак. Однак при лікуванні синдрому неспокійних ніг ці явища відмічають дуже рідко. Разом з тим всіх пацієнтів, які приймають Рапінерол, слід поінформувати про ці явища та рекомендувати бути обережними під час керування транспортними засобами або роботі з іншими механізмами. Пацієнти, у яких виявлено сонливість та/або епізод раптового засинання, повинні утримуватися від керування транспортними засобами та роботи з іншими механізмами. Крім того, можна розглянути можливість зниження дози або припинення лікування.
Лікування антагоністами допаміну пацієнтів із серйозними психотичними розладами слід проводити тільки якщо потенційна користь перевищує ризики.
Рапінерол не слід застосовувати при лікуванні нейролептичної акатизії, тасикінезії (компульсивна тенденція до ходьби, викликана нейролептиками) або вторинного синдрому неспокійних ніг (наприклад викликаного нирковою недостатністю, залізодефіцитною анемією або вагітністю).
Під час лікування Рапінеролом може спостерігатися парадоксальне збільшення вираженості симптомів синдрому неспокійних ніг, що відбувається з більш раннім початком (наростання) і повторною появою симптомів в ранні ранкові години (відновлення симптомів рано вранці). У такому разі слід переглянути режим лікування та провести корекцію дози або розглянути можливість припинення лікування.
У зв’язку з ризиком виникнення гіпотензії призначати лікування пацієнтам з тяжкими серцево-судинними захворюваннями (зокрема з коронарною недостатністю) слід з обережністю, а також рекомендується перевіряти АТ, особливо на початку лікування.
У пацієнтів, які отримували агоністи допаміну, у тому числі ропінірол, особливо при хворобі Паркінсона, були зареєстровані розлади імпульсного контролю, у тому числі патологічний потяг до азартних ігор та гіперсексуальність, а також підвищене лібідо. Про виникнення цих розладів повідомляли головним чином при застосуванні високих доз і, як правило, вони зникали після зниження дози або припинення лікування.
Рапінерол містить лактози моногідрат. Пацієнтам з рідкісними спадковими проблемами непереносимості галактози, вродженою недостатністю лактази або порушенням всмоктування глюкози-галактози не слід приймати цей лікарський засіб.
Застосування у період вагітності або годування грудьми. Немає достатніх даних про застосування ропініролу у вагітних. Дослідження на тваринах показали токсичну дію на репродуктивну функцію. Оскільки потенційний ризик для людини невідомий, рекомендується не застосовувати ропінірол під час вагітності, якщо потенційна користь для пацієнта перевищує потенційний ризик для плода.
Ропінірол не рекомендують застосовувати у жінок, які годують грудьми, оскільки це може перешкоджати лактації.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або іншими механізмами. Пацієнтів необхідно попередити про можливі небажані реакції під час терапії препаратом Рапінерол. Пацієнтів слід поінформувати про те, що є дуже рідкісні випадки епізодів раптового засинання без будь-яких попередніх або явних ознак денної сонливості і випадки запаморочення (іноді вираженого). Якщо у пацієнта розвинулися денна сонливість або епізоди засинання протягом дня, що потребують активного втручання, його необхідно попередити про те, що він не повинен керувати транспортним засобом і йому слід уникати інших видів діяльності, що потребують високої швидкості психомоторних реакцій та уваги.

ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ:

Рапінерол переважно метаболізується ізоферментом CYP 1A2 цитохрому P450. У ході дослідження фармакокінетики (доза ропініролу 2 мг 3 рази на добу) було виявлено, що прийом ципрофлоксацину підвищував C_max та AUC ропініролу на 60 та 84% відповідно, з потенційним ризиком виникнення небажаних ефектів. Тому пацієнтам, які вже приймають ропінірол, може бути потрібна корекція дози препарату, коли їм призначають або відміняють лікарські засоби, що інгібують фермент CYP 1A2, такі як ципрофлоксацин, еноксацин або флувоксамін.
У фармакокінетичному дослідженні взаємодії між ропініролом (доза 2 мг 3 рази на добу) та теофіліном, субстратом CYP 1A2, не виявлено змін у фармакокінетиці ані ропініролу, ані теофіліну. Таким чином, не очікується, що ропінірол буде конкурувати з метаболізмом інших лікарських засобів, які метаболізуються CYP 1A2.
Відомо, що куріння стимулює метаболізм CYP 1A2, тому пацієнти, що починають або кидають палити протягом лікування ропініролом, потребують корекції дози.
Підвищення концентрації ропініролу в плазмі крові спостерігалося у пацієнтів, які отримували замісну гормональну терапію. У пацієнтів, які вже отримують замісну гормональну терапію, лікування ропініролом може починатися за звичайною схемою. Проте якщо замісна гормональна терапія припиняється або розпочинається під час лікування ропініролом, залежно від клінічної реакції може бути потрібна корекція дози ропініролу.
Не виявлено фармакокінетичної взаємодії між ропініролом та леводопою або домперидоном, яка б потребувала корекції дози того чи іншого препарату.
Нейролептики та інші антагоністи допаміну центральної дії, такі як сульпірид або метоклопрамід, можуть знижувати ефективність ропініролу, а тому слід уникати поєднаного застосування цих лікарських засобів разом з ропініролом.
Інформація про можливість взаємодії ропініролу з алкоголем відсутня. Як і у разі застосування інших препаратів центральної дії, хворих слід застерегти від вживання спиртних напоїв під час лікування Рапінеролом.
Одночасний прийом ропініролу з антигіпертензивними та антиаритмічними препаратами не вивчався.
Під час дослідження за участю пацієнтів із хворобою Паркінсона, які приймали дигоксин, взаємодії, яка б потребувала корекції дози, не виявлено.

ПЕРЕДОЗУВАННЯ:

симптоми. В основному симптоми передозування Рапінеролу пов’язані з дофамінергічною дією (нудота, блювання, запаморочення, сонливість).
Лікування. Ці симптоми можуть коригуватися відповідним лікуванням антагоністами допаміну, такими як типові нейролептики і метоклопрамід.

УМОВИ ЗБЕРІГАННЯ:

в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С. Зберігати в недоступному для дітей місці.

ІНСТРУКЦІЯ МОЗ:

Рапінерол® таблетки, вкриті плівковою оболонкою 2 мг, Bioscience (Великобританія)

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

Рапінерол^®

(Rapinerol)

Склад:

діюча речовина: ropinirole hydrochloride;

1 таблетка містить ропініролу гідрохлориду у перерахуванні на ропінірол 1 мг або 2 мг;

допоміжні речовини: лактоза, моногідрат; целюлоза мікрокристалічна; крохмаль прежелатинізований; магнію стеарат; суміш для покриття Opadry II 85F21676 (для дозування 1 мг) або Opadry II 85F24026 (для дозування 2 мг).

Суміш для покриття Opadry II 85F21676: полівініловий спирт, титану діоксид (Е 171), макрогол 3350, тальк, заліза оксид жовтий (Е 172), діамантовий блакитний алюмінієвий лак (Е 133), заліза оксид чорний (Е 172).

Суміш для покриття Opadry II 85F24026: полівініловий спирт, титану діоксид (Е 171), макрогол 3350, тальк, заліза оксид жовтий (Е 172), заліза оксид червоний (Е 172).

Лікарська форма.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

Рапінерол^®, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 1 мг: таблетки, вкриті плівковою оболонкою, зеленого кольору, круглі, двоопуклі, з тисненням R1 з одного боку;

Рапінерол^®, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 2 мг: таблетки, вкриті плівковою оболонкою, рожевого кольору, круглі, двоопуклі, з тисненням R2 з одного боку.

Фармакотерапевтична група.

Протипаркінсонічні препарати. Допамінергічні засоби. Агоністи допаміну. Ропінірол.

Код АТХ N04B C04.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Ропінірол — це неерголіновий агоніст D₂-/D₃-рецепторів дофаміну, який стимулює стріарні дофамінові рецептори.

Ропінірол полегшує дофамінову недостатність, що характерна для хвороби Паркінсона, стимулюючи дофамінові рецептори стріатуму.

Ропінірол діє на гіпоталамус та гіпофіз, пригнічуючи секрецію пролактину.

Дослідження впливу ропініролу на реполяризацію серця

За даними дослідження з акцентом на оцінку інтервалу QT, проведеного за участю здорових добровольців чоловічої та жіночої статі, які отримували дози ропініролу 0,5; 1; 2 та 4 мг (у вигляді таблеток, вкритих плівковою оболонкою) 1 раз на добу, показане максимальне подовження інтервалу QT при застосуванні дози 1 мг у 3,46 мілісекунди (точкове оцінювання) порівняно з плацебо. Верхня межа однобічного довірчого інтервалу (ДІ) для найбільшого середнього ефекту склала менше 7,5 мілісекунд. Ефект від застосування ропініролу у вищих дозах систематично не вивчався.

Наявні клінічні дані, отримані в результаті дослідження впливу ропініролу на QT–інтервал, не вказують на ризик подовження QT–інтервалу при дозах ропініролу до 4 мг на добу, тому цей ризик не можна виключити, оскільки не було проведено досліджень при застосуванні доз до 24 мг на добу.

Фармакокінетика.

Абсорбція

Біодоступність ропініролу дорівнює приблизно 50% (від 36 до 57%) при максимальній концентрації препарату (C_max), що досягається в середньому за 1,5 години після прийому дози. Їжа, багата жирами, знижує швидкість абсорбції ропініролу, як видно по затримці медіани часу досягнення максимальної концентрації (Т_max) на приблизно 2,6 години і середньому зниженню С_max на 25%.

Розподіл

Завдяки високій ліпофільності ропінірол має великий об’єм розподілу (приблизно 7 л/кг). Рівень зв’язування ропініролу з білками плазми низький (10–40%).

Метаболізм

Ропінірол переважно метаболізується ізоферментом CYP 1А2 цитохрому P450, його метаболіти виділяються переважно із сечею. Як показали дослідження для вивчення дофамінергічної функції на тваринних моделях, основний метаболіт у 100 разів менш активний, ніж ропінірол.

Виведення

У середньому період виведення ропініролу з системного кровотоку становить приблизно 6 годин. Відзначається пропорційне збільшення системного впливу (C_max) та площі під фармакокінетичною кривою «концентрація-час» (AUC) препарату зі збільшенням дози в межах терапевтичної дози. Після одноразового і повторного застосування жодних змін кліренсу при пероральному прийомі ропініролу не спостерігається.

Спостерігається широка індивідуальна варіабельність у фармакокінетичних параметрах.

Порушення функції нирок

У пацієнтів із хворобою Паркінсона, які мають ниркову недостатність легкого та помірного ступеня тяжкості, змін у фармакокінетиці ропініролу не спостерігалось.

У пацієнтів із термінальною нирковою недостатністю, які отримують регулярний гемодіаліз, кліренс при пероральному прийомі ропініролу знижується приблизно на 30%. Кліренс при пероральному прийомі для метаболітів ропініролу SKF-1045557 та SKF-89124 також знизився приблизно на 80% та 60% відповідно. Тому у пацієнтів із хворобою Паркінсона рекомендована максимальна доза не повинна перевищувати 18 мг на добу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Вагітність

Прогнозується, що фізіологічні зміни у період вагітності (включаючи зниження активності CYP 1A2) поступово призведуть до посилення системного впливу ропініролу на організм матері (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування хвороби Паркінсона:

як монотерапія на ранніх стадіях захворювання з метою відстрочення терапії препаратами леводопи;
у складі комбінованої терапії із леводопою, коли ефект леводопи знижується або стає непослідовним, а також при виникненні коливань у терапевтичному ефекті (феномену «включення-виключення» й ефекту «закінчення дози»).

Протипоказання.

Підвищена чутливість до ропініролу або до будь-якого з компонентів препарату.
Порушення функції печінки.
Тяжкі порушення функції нирок (кліренс креатиніну менше 30 мл/хв), коли не проводиться регулярний гемодіаліз.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Ропінірол метаболізується переважно ізоферментом CYP 1A2 цитохрому P450. У процесі дослідження фармакокінетики (доза ропініролу 2 мг 3 рази на добу) було виявлено, що прийом ципрофлоксацину підвищував C_max та AUC ропініролу на 60% та 84% відповідно, з потенційним ризиком виникнення небажаних ефектів. Тому пацієнтам, які вже приймають ропінірол, може бути потрібне коригування дози препарату, коли їм призначають або відміняють лікарські засоби, що інгібують фермент CYP 1A2, такі як ципрофлоксацин, еноксацин або флувоксамін.

У фармакокінетичному дослідженні взаємодії між ропініролом (доза 2 мг 3 рази на добу) та теофіліном, субстратом CYP 1A2, не було виявлено змін у фармакокінетиці ані ропініролу, ані теофіліну.

Відомо, що куріння стимулює метаболізм CYP 1A2, тому пацієнти, які починають або кидають палити протягом лікування ропініролом, потребують корекції дози.

Підвищення концентрації ропініролу в плазмі крові спостерігалося у пацієнтів, які отримували замісну гормональну терапію. У пацієнтів, які вже отримують замісну гормональну терапію, лікування ропініролом може починатися за звичайною схемою. Проте, якщо замісна гормональна терапія припиняється або розпочинається під час лікування ропініролом, залежно від клінічної реакції, може бути потрібне коригування дози ропініролу.

Не спостерігалося фармакокінетичної взаємодії між ропініролом та леводопою або домперидоном, яка б потребувала коригування дози того або іншого препарату.

Нейролептики та інші антагоністи допаміну центральної дії, такі як сульпірид або метоклопрамід, можуть знижувати ефективність ропініролу, тому слід уникати супутнього застосування цих лікарських засобів разом із ропініролом.

Особливості застосування.

При хворобі Паркінсона з прийомом ропініролу пов’язували нечасті випадки сонливості і епізодів раптового засинання під час повсякденної діяльності, іноді — без усвідомлення або попереджувальних ознак. Разом з тим, всіх пацієнтів, які приймають ропінірол, потрібно проінформувати про ці явища та рекомендувати бути обережними під час керування автотранспортом або роботи з іншими механізмами. Пацієнти, у яких спостерігалась сонливість і/або епізод раптового засинання, повинні утримуватися від керування автотранспортом та роботи з іншими механізмами. Крім того, можна розглянути можливість зменшення дози або припинення лікування.

Лікування антагоністами дофаміну пацієнтів із великими психічними або психотичними розладами або наявністю їх в анамнезі слід проводити тільки тоді, коли потенційна користь перевищує ризики.

Розлади імпульсного контролю

Необхідно регулярно контролювати пацієнтів на предмет розвитку розладів імпульсного контролю.

Пацієнтів та осіб, які здійснюють догляд за ними, слід проінформувати про те, що під час лікування агоністами допаміну, включаючи ропінірол, у пацієнтів можуть виникати поведінкові симптоми розладів імпульсного контролю, в тому числі патологічний потяг до азартних ігор, гіперсексуальність, підвищене лібідо, непереборний потяг до неконтрольованих витрат та покупок, переїдання та непереборний потяг до їжі. У разі виникнення цих симптомів слід розглянути можливість зниження дози або поступової відміни ропініролу. Про виникнення цих розладів повідомляли, головним чином, при застосуванні високих доз, зазвичай вони зникали після зниження дози або припинення лікування. У деяких випадках були наявні фактори ризику, такі як імпульсивна поведінка в анамнезі (див. розділ «Побічні реакції»).

Злоякісний нейролептичний синдром (ЗНС)

Про симптоми, які характерні для ЗНС, повідомляли при швидкій відміні допамінергічної терапії. Тому слід відміняти лікування поступово (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

У зв’язку з ризиком виникнення гіпотензії призначати лікування пацієнтам із тяжкими серцево-судинними захворюваннями (зокрема з коронарною недостатністю) слід з обережністю, також рекомендується перевіряти артеріальний тиск, особливо на початку лікування.

Меланома

Епідеміологічні дослідження показали, що пацієнти з хворобою Паркінсона мають більш високий ризик (у 2–6 разів) розвитку меланоми, ніж населення в цілому. Таким пацієнтам рекомендовано проводити періодичні огляди шкіри.

Синдром відміни агоністів допаміну

Щоб відмінити лікування у пацієнтів із хворобою Паркінсона, слід поступово знижувати дозу ропініролу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Немоторні побічні ефекти можуть виникати при зниженні або припиненні прийому агоністів допаміну, в тому числі ропініролу. Симптоми включають апатію, тривожність, депресію, втомлюваність, підвищене потовиділення та біль, які можуть бути тяжкими. Пацієнтів слід проінформувати про це до початку зниження дози агоніста допаміну, після цього вони повинні проходити регулярний моніторинг. У випадку стійких симптомів може виникнути необхідність у тимчасовому підвищенні дози ропініролу (див. розділ «Побічні реакції»).

Галюцинації

Галюцинації є відомим побічним ефектом лікування агоністами допаміну та леводопи. Пацієнтів слід проінформувати про можливість виникнення галюцинацій.

Фіброзні захворювання

У деяких пацієнтів, які лікувалися ерголіновими дофамінергічними агоністами, були зареєстровані випадки заочеревинного фіброзу, легеневих інфільтратів, плевриту, потовщення плеври, перикардиту та серцевої вальвулопатії.

Рапінерол^® містить лактози моногідрат. Пацієнтам із рідкісними спадковими проблемами непереносимості галактози, лактазною недостатністю Лаппа або мальабсорбцією глюкози-галактози не слід приймати цей лікарський засіб.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Немає достатніх даних про застосування ропініролу вагітним жінкам. У період вагітності концентрації ропініролу можуть поступово підвищуватися (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Дослідження на тваринах показали токсичну дію на репродуктивну функцію. Оскільки потенційний ризик для людини невідомий, не рекомендується застосовувати ропінірол під час вагітності, крім випадків, коли потенційна користь для пацієнтки перевищує потенційний ризик для плода.

Період годування груддю

Відомо, що ропінірол проникає у молоко тварин під час лактації. Невідомо, чи проникає ропінірол та його метаболіти у молоко жінок, які годують груддю. Ризик для дитини, яку годують груддю, виключити не можна.

Ропінірол не рекомендують застосовувати жінкам, які годують груддю, оскільки це може перешкоджати лактації.

Фертильність

Дані щодо впливу ропініролу на фертильність людини відсутні. У випробуваннях на тваринах було відмічено вплив на імплантацію, але не було виявлено жодного впливу на фертильність у самців.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Пацієнтів, які отримують терапію ропініролом та у яких виявлені такі реакції як галюцинації, сонливість та/або епізоди раптового засинання, слід поінформувати про те, що їм не слід керувати автомобілем або брати участь у діяльності, при якій порушення уваги може піддавати їх ризику серйозних ушкоджень або смерті (наприклад, при керуванні механізмами) до того часу, доки ці симптоми і сонливість не зникнуть (див. розділ «Особливості застосування»).

Спосіб застосування та дози.

Для перорального застосування.

Дорослі

Рекомендується індивідуальний підбір дози Рапінеролу^® відповідно до ефективності та переносимості.

Рапінерол^® слід приймати 3 рази на добу, бажано під час вживання їжі для поліпшення переносимості з боку шлунково-кишкового тракту.

Початок лікування. Початкова доза ропініролу становить 0,25 мг* 3 рази на добу протягом одного тижня. Потім дозу поступово збільшують на 0,25 мг* 3 рази на добу відповідно до наведеної нижче таблиці:

Тиждень	1	2	3	4
Разова доза (мг)	0,25*	0,5*	0,75*	1,0
Загальна добова доза (мг)	0,75	1,5	2,25	3,0

Схема лікування. Після початкового підбору дози можливе щотижневе підвищення дози з кроком від 0,5 мг* до 1 мг ропініролу 3 рази на добу (від 1,5 до 3 мг на добу).

Терапевтичну відповідь можна спостерігати при дозі між 3 мг і 9 мг Рапінеролу^® на добу. Якщо досягнення симптоматичного контролю не відбулося або його не вдається підтримувати, дозу Рапінеролу^® можна збільшити до 24 мг на добу. Дослідження доз вище 24 мг на добу не проводилося, тому цю дозу не слід перевищувати.

У разі припинення лікування на один або більше днів слід розглянути можливість повторного початкового підбору дози (див. вище).

Якщо Рапінерол^® застосовують як додаткову терапію до леводопи, одночасну дозу леводопи можна поступово знижувати відповідно до симптоматичної відповіді. У клінічних дослідженнях пацієнтам, які застосовували ропінірол як додаткову терапію, дозу леводопи знижували поступово приблизно на 20%.

У пацієнтів із прогресуючою хворобою Паркінсона, які отримують ропінірол у поєднанні з леводопою, може виникати дискінезія під час первинного титрування ропініролу. У клінічних дослідженнях було показано, що зниження дози леводопи може покращити стан дискінезії (див. розділ «Побічні реакції»).

При переході з лікування іншим агоністом дофаміну на Рапінерол^® перед початком лікування Рапінеролом^® слід дотримуватися інструкції виробника щодо припинення застосування попереднього препарату.

Як і при лікуванні іншими агоністами допаміну, припинення лікування Рапінеролом^® має відбуватися поступово шляхом зменшення кількості прийомів препарату за добу протягом періоду в один тиждень (див. розділ «Особливості застосування»).

Ниркова недостатність

Не потрібно проводити коригування дози для пацієнтів з нирковою недостатністю легкого та помірного ступеня (кліренс креатиніну від 30 до 50 мл/хв).

Дослідження застосування ропініролу у пацієнтів із термінальною нирковою недостатністю (пацієнти на гемодіалізі) показало, що корекція дози у цих пацієнтів відбувається

наступним чином: початкова доза ропініролу повинна складати 0,25 мг* 3 рази на добу. Надалі підвищення дози повинно базуватися на переносимості та ефективності. Рекомендована максимальна доза складає 18 мг на добу у пацієнтів, які отримують регулярний гемодіаліз. Додаткові дози після гемодіалізу не потрібні (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Застосування ропініролу пацієнтам із тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну <30 мл/хв) без регулярного гемодіалізу не вивчалося.

Пацієнти літнього віку

Кліренс ропініролу зменшується приблизно на 15% у пацієнтів віком від 65 років. Збільшення дози потрібно проводити поступово і з урахуванням полегшення симптомів.

*Застосовувати лікарські засоби ропініролу у відповідному дозуванні.

Діти.

Рапінерол^® не рекомендується для застосування дітям (віком до 18 років) у зв’язку з відсутністю даних про безпеку та ефективність.

Передозування.

Симптоми.

В основному, симптоми передозування ропініролу пов’язані з дофамінергічною дією.

Лікування.

Ці симптоми можуть коригуватися відповідним лікуванням антагоністами дофаміну, такими як нейролептики і метоклопрамід.

Побічні реакції.

Побічні реакції описані за системами органів і частотою. Критерії частоти побічних реакцій: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, <1/10), нечасто (≥ 1/1000, <1/1/100), рідко (≥ 1/10000, <1/1000), дуже рідко (<1/10000), частота невідома (неможливо визначити за наявними даними).

У межах кожної категорії побічні реакції вказані у порядку зменшення їх серйозності.

З боку імунної системи: частота невідома — реакції гіперчутливості, включаючи кропив’янку, ангіоневротичний набряк, висипання, свербіж.

Психічні розлади: часто — галюцинації (при монотерапії), сплутаність свідомості (при комбінованій терапії); нечасто — психотичні реакції (крім галюцинацій), включаючи делірій, марення, параною; частота невідома — агресія (асоційована із психотичними реакціями, як і імпульсні симптоми), синдром дисрегуляції дофаміну.

Розлади імпульсного контролю

Патологічний потяг до азартних ігор, гіперсексуальність, підвищене лібідо, непереборний потяг до неконтрольованих витрат та покупок, переїдання та непереборний потяг до їжі можуть спостерігатися у пацієнтів, які застосовують агоністи допаміну, включаючи ропінірол (див. розділ «Особливості застосування»).

З боку нервової системи: дуже часто — сонливість, синкопе (при монотерапії), дискінезія* (при комбінованій терапії); часто — запаморочення (включаючи вертиго); нечасто — раптовий початок сну, відзначається сонливість у денний час. Ропінірол може викликати сонливість і нечасто був пов’язаний із сонливістю в денний час і епізодами раптового засинання.

* У пацієнтів із прогресуючою хворобою Паркінсона дискінезія може спостерігатися під час початкового титрування дози ропініролу. У клінічних дослідженнях показано, що зниження дози леводопи може покращувати дискінезію (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Доброякісні, злоякісні та невизначені новоутворення: частота невідома — меланома.

З боку судин: нечасто — постуральна гіпотензія, артеріальна гіпотензія, які рідко є тяжкими.

З боку травної системи: дуже часто — нудота; часто — печія, блювання та біль у животі (при монотерапії).

З боку гепатобіліарної системи: частота невідома — печінкові реакції, переважно підвищення печінкових ферментів.

Загальні порушення: часто — периферичні набряки (включаючи набряки ніг); частота невідома — синдром відміни агоністів допаміну (включаючи апатію, тривожність, депресію, втомлюваність, підвищену пітливість та біль); фіброзні ускладнення.

Синдром відміни агоністів допаміну

Немоторні побічні ефекти можуть спостерігатися при зниженні або припиненні прийому агоністів допаміну, в тому числі ропініролу (див. розділ «Особливості застосування»).

Термін придатності.

2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 10 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, у блістері; № 30 (3 х 10) у картонній пачці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

АКТАВІС ЛТД./ACTAVIS LTD.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

BLB015, BLB016, Булебел Індастріал Естейт, м. Зейтун, ZTN3000, Мальта/BLB015, BLB016, Bulebel Industrial Estate, Zejtun, ZTN3000, Malta.

Заявник.

БІОСАЙНС ЛТД./BIOSCIENCE LTD.

Місцезнаходження заявника.

2 поверх, вул. Джон Принсес 13, Лондон, W1G 0JR, Сполучене Королівство Великобританії і Північної Ірландії/2^nd floor, 13 John Princes street, London W1G 0JR, United Kingdom of Great Britain and Northern Ireland.