ФОРКСІГА (FORXIGA)

Склад і форма випуску

таблетки, вкриті плівковою оболонкою 5 мг блістер, № 30Ціни в аптеках
Дапагліфлозин
5 мг
№ UA/13302/01/01 від 30.11.2018
A За рецептом
таблетки, вкриті плівковою оболонкою 10 мг блістер, № 30Ціни в аптеках
Дапагліфлозин
10 мг
№ UA/13302/01/02 від 30.11.2018
A За рецептом

Фармакологічні властивості

фармакодинаміка. Механізм дії. Дапагліфлозин — високопотужний (Kі: 0,55 нМ), селективний та зворотний інгібітор натрійзалежного котранспортера глюкози 2-го типу (іНЗКТГ2).

Натрійзалежний котранспортер глюкози 2-го типу (НЗКТГ2) селективно експресується в нирках за відсутності експресії в 70 інших тканинах, включаючи печінку, скелетні м’язи, жирову тканину, молочну залозу, сечовий міхур та мозок. НЗКТГ2 є основним переносником, що відповідає за реабсорбцію глюкози із клубочкового фільтрату назад у кровообіг. Незважаючи на наявність гіперглікемії при цукровому діабеті 2-го типу, реабсорбція відфільтрованої глюкози триває. Дапагліфлозин поліпшує рівні глюкози натще та після прийому їжі в плазмі крові за допомогою зменшення реабсорбції глюкози в нирках, що приводить до виведення глюкози із сечею. Це виведення глюкози (глюкуретичний ефект) спостерігається після першої дози препарату, триває протягом 24-годинного інтервалу дозування та зберігається протягом лікування. Кількість глюкози, виділеної нирками за допомогою цього механізму, залежить від концентрації глюкози в крові та показника швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ). Дапагліфлозин не порушує нормальне продукування ендогенної глюкози у відповідь на гіпоглікемію. Дапагліфлозин діє незалежно від секреції та дії інсуліну. У клінічних дослідженнях лікарського засобу Форксіга спостерігалося поліпшення функції β-клітин (β-клітини НОМА) при оцінці моделі гомеостазу.

Виведення глюкози із сечею (глюкурез), індуковане дапагліфлозином, асоційоване із втратою калорій та зменшенням маси тіла. Пригнічення спільного транспортування глюкози та натрію дапагліфлозином також асоціюється з незначним діурезом і тимчасовим виділенням натрію із сечею.

Дапагліфлозин не пригнічує інші переносники глюкози, що є важливим для транспортування глюкози в периферичні тканини, та у >1400 разів є більш селективним відносно НЗКТГ2 порівняно з натрійзалежним котранспортером глюкози 1-го типу, головним переносником в кишечнику, що відповідає за абсорбцію глюкози.

Фармакодинамічні ефекти. У здорових учасників дослідження та пацієнтів із цукровим діабетом 2-го типу після застосування дапагліфлозину спостерігалося збільшення кількості глюкози, виведеної з сечею. Приблизно 70 г глюкози на добу виводилося із сечею (що відповідає 280 ккал/добу) при застосуванні дапагліфлозину в дозі 10 мг/добу пацієнтам із цукровим діабетом 2-го типу протягом 12 тиж. У пацієнтів із цукровим діабетом 2-го типу, які отримували дапагліфлозин у дозі 10 мг/добу протягом періоду до 2 років, спостерігалися ознаки тривалої екскреції глюкози.

Така екскреція глюкози із сечею при застосуванні дапагліфлозину також приводить до осмотичного діурезу та збільшення об’єму сечі у пацієнтів із цукровим діабетом 2-го типу. Збільшення об’єму сечі у пацієнтів із цукровим діабетом 2-го типу досягає приблизно 375 мл/добу. Збільшення об’єму сечі було асоційоване із незначним і тимчасовим збільшенням екскреції натрію із сечею, що не супроводжувалося змінами концентрації натрію в сироватці крові.

Екскреція сечової кислоти із сечею також тимчасово була підвищена (протягом 3–7 днів) і супроводжувалася стійким зниженням концентрації сечової кислоти в сироватці крові. На 24-му тижні зниження концентрації сечової кислоти в сироватці крові варіювало від –48,3 до –18,3 мкмоль/л (від –0,87 до –0,33 мг/дл).

Клінічна ефективність і безпека. Цукровий діабет 2-го типу. Як поліпшення глікемічного контролю, так і зниження серцево-судинної захворюваності та смертності, є невід’ємною частиною лікування цукрового діабету 2-го типу.

Проведено чотирнадцять подвійних сліпих рандомізованих контрольованих клінічних досліджень за участю 7056 пацієнтів із цукровим діабетом 2-го типу з метою оцінки ефективності та безпеки лікарського засобу Форксіга; 4737 пацієнтів у цих дослідженнях отримували лікування дапагліфлозином. У дванадцяти дослідженнях період лікування становив 24 тиж, у 8 довгострокових продовженнях — від 24 до 80 тиж (до загальної тривалості дослідження 104 тиж), в одному дослідженні період лікування був 28 тиж, а ще в одному дослідженні тривалість лікування дорівнювала 52 тиж з довгостроковим продовженням тривалістю 52 і 104 тиж (загальна тривалість дослідження — 208 тиж). Середня тривалість захворювання учасників на цукровий діабет становила від 1,4 до 16,9 року. У 50% відзначали легке порушення функції нирок, а в 11% — порушення функції нирок середнього ступеня. 51% учасників становили чоловіки, 84% належали до європеоїдної раси, 8% — до монголоїдної, 4% — до негроїдної і 4% — до інших расових груп. 81% учасників мали індекс маси тіла ≥27. Крім цього, проведено два 12-тижневі плацебо-контрольовані дослідження за участю пацієнтів із недостатнім контролем цукрового діабету 2-го типу та АГ.

Проведено клінічне дослідження з оцінки серцево-судинних подій (DECLARE) з дапагліфлозином у дозуванні 10 мг порівняно з плацебо за участю 17 160 пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу з/без встановлених серцево-судинних захворювань для оцінки впливу на серцево-судинні події та події, пов’язані з нирками.

Глікемічний контроль

Монотерапія. Подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження тривалістю 24 тиж (з додатковим періодом продовження) проводилося з метою оцінки безпеки та ефективності монотерапії препаратом Форксіга у пацієнтів із недостатнім контролем цукрового діабету 2-го типу. Прийом дапагліфлозину 1 раз на добу зумовив статистично значуще (p<0,0001) зниження рівня HbA1c порівняно з плацебо (табл. 1).

У періоді продовження зниження рівня HbA1c зберігалося до тижня 102 включно (середня зміна від вихідного рівня з поправкою –0,61% і –0,17% для дапагліфлозину 10 мг і плацебо відповідно).

Таблиця 1. Результати через 24 тиж (ПВДОСа) плацебо-контрольованого дослідження застосування дапагліфлозину як монотерапії

Показник Дапагліфлозин

10 мг

Плацебо
Nб 70 75
HbA1c (%)

Вихідний рівень (середній)

8,01

7,79

Зміна від вихідного рівняв –0,89 –0,23
Різниця порівняно з плацебов

(95% ДІ)

–0,66*

(–0,96;–0,36)

 
Пацієнти (%), у яких досягнуто:

HbA1c (%) <7%

Відкориговано для вихідного рівня

50,8§

31,6

Маса тіла (кг)
Вихідний рівень (середній) 94,13 88,77
Зміна від вихідного рівняв –3,16 –2,19
Різниця порівняно з плацебов

(95% ДІ)

–0,97

(–2,20; 0,25)

 

аПВДОС — перенесення вперед даних останнього спостереження (перед лікуванням пролікованих пацієнтів).

бУсі рандомізовані пацієнти, які отримали принаймні одну дозу лікарського засобу, досліджуваного у короткотривалий подвійний сліпий період дослідження.

вСереднє за методом найменших квадратів скориговане на початкове значення.

*р-значення <0,0001 порівняно з плацебо.

§Не оцінювалося щодо статистичної значущості в результаті послідовної процедури тестування для вторинних кінцевих точок.

Додаткова комбінована терапія. У ході 52-тижневого активно-контрольованого дослідження з доведення не нижчої ефективності досліджуваного препарату (з періодами продовження 52 і 104 тиж) дію лікарського засобу Форксіга оцінювали при додаванні до метформіну порівняно із сульфонілсечовиною (гліпізид) при додаванні до метформіну у пацієнтів із недостатнім глікемічним контролем (HbA1c >6,5 і ≤10%). Результати свідчили про подібне середнє зниження HbA1c від вихідного рівня через 52 тиж порівняно з гліпізидом, що продемонструвало не нижчу ефективність досліджуваного препарату. Через 104 тиж відкоригована середня зміна HbA1c від вихідного рівня становила –0,32% для дапагліфлозину і –0,14% для гліпізиду. Через 208 тиж відкоригована середня зміна HbA1c від вихідного рівня становила –0,10% для дапагліфлозину і 0,20% — для гліпізиду. Через 52; 104 і 208 тиж у значно меншої частки пацієнтів у групі лікування дапагліфлозином (3,5; 4,3 і 5,0% відповідно) спостерігався принаймні один епізод гіпоглікемії порівняно з групою, яка отримувала гліпізид (40,8; 47,0 і 50,0% відповідно). Частка пацієнтів, які продовжували брати участь у дослідженні на момент 104 і 208 тиж, становила 56,2 і 39,7% для групи лікування дапагліфлозином і 50,0 та 34,6% — для групи лікування гліпізидом.

Дапагліфлозин як доповнення до метформіну, глімепіриду, метформіну та сульфонілсечовини, ситагліптину (з метформіном або без) або інсуліну зумовив статистично значуще зменшення HbA1c через 24 тиж порівняно з плацебо (p<0,0001).

Зменшення HbA1c, яке спостерігалося на 24-му тижні, зберігалося у дослідженнях додаткової комбінованої терапії (глімепірид та інсулін) до 48 тиж (глімепірид) та до 104 тиж (інсулін). Через 48 тиж при додаванні до ситагліптину (з метформіном або без) відкоригована середня зміна від вихідного рівня для дапагліфлозину в дозі 10 мг і плацебо становила –0,30 та 0,38% відповідно. У дослідженні із додаванням метформіну зменшення HbA1c зберігалося через 102 тиж (відкоригована середня зміна від вихідного рівня –0,78 та 0,02% для препарату в дозі 10 мг та плацебо відповідно). Через 104 тиж при застосуванні інсуліну (з додатковим застосуванням пероральних гіпоглікемічних лікарських засобів або без) відкоригована середня зміна від вихідного рівня зменшення HbA1c становила –0,71 та –0,06% для дапагліфлозину в дозі 10 мг та плацебо відповідно. Через 48 та 104 тиж доза інсуліну залишалася стабільною порівняно з вихідним рівнем у пацієнтів, які отримували дапагліфлозин у дозі 10 мг, і становила у середньому 76 МО/добу. У групі плацебо середнє підвищення дози становило 10,5 і 18,3 МО/добу від вихідного рівня (середня доза становила 84 та 92 МО/добу) через 48 і 104 тиж відповідно. Частка пацієнтів, які продовжували участь у дослідженні через 104 тиж, становила 72,4% у групі лікування дапагліфлозином у дозі 10 мг і 54,8% — у групі плацебо.

Застосування комбінації з метформіном раніше нелікованим хворим. Загалом 1236 раніше нелікованих хворих з недостатньо контрольованим діабетом 2-го типу (HbA1c ≥7,5 і ≤12%) брали участь у двох дослідженнях з активним контролем, що тривало 24 тиж, для оцінки ефективності та безпеки дапагліфлозину (5 або 10 мг) у комбінації з метформіном для раніше нелікованих пацієнтів порівняно з терапією монокомпонентними препаратами.

Лікування дапагліфлозином у дозі 10 мг у комбінації з метформіном (до 2000 мг/добу) забезпечило значне покращення HbA1c порівняно з лікуванням окремими монокомпонентними препаратами (табл. 2) і спричинило більше зниження рівня глюкози в плазмі крові натще (порівняно з лікуванням окремими монокомпонентними препаратами) та маси тіла (порівняно з метформіном).

Таблиця 2. Результати на 24-му тижні (ПВДОСа) в активно-контрольованому дослідженні комбінованої терапії дапагліфлозином і метформіном у раніше нелікованих пацієнтів

Параметр Дапагліфлозин 10 мг

+ Метформін

Дапагліфлозин 10 мг Метформін
Nb 211b 219b 208b
HbAlc (%)

Початково (середнє)

Зміна від початковогоc

Різниця порівняно з дапагліфлозиномс

(95% ДІ) Різниця порівняно з метформіномc

(95% ДІ)

9,10

–1,98

–0,53*

(–0,74; –0,32)

–0,54*

(–0,75; –0,33)

9,03

–1,45

–0,01

(–0,22; 0,20)

9,03

–1,44

aПВДОС — перенесення вперед даних останнього спостереження.

bУсі рандомізовані пацієнти, які отримали принаймні одну дозу препарату подвійного сліпого дослідження під час короткочасного подвійного сліпого періоду.

cСереднє за методом найменших квадратів скориговане на початкове значення.

*p-значення <0,0001.

Комбінована терапія з ексенатидом пролонгованого вивільнення. У 28-тижневому подвійному сліпому активно-контрольованому дослідженні комбінація дапагліфлозину та ексенатиду пролонгованого вивільнення (агоніст рецептора ГПП-1) порівнювалася з лікуванням дапагліфлозином окремо і ексенатидом пролонгованого вивільнення окремо у пацієнтів із недостатньо контрольованим цукровим діабетом на монотерапії метформіном (HbA1c ≥8 і ≤12%). У всіх групах лікування знизився рівень HbA1c порівняно з початковим. Комбінована терапія дапагліфлозином у дозі 10 мг та ексенатидом пролонгованого вивільнення зумовила значне зниження рівня HbA1c порівняно з початковим показником порівняно з лікуванням дапагліфлозином та ексенатидом пролонгованого вивільнення окремо (табл. 3).

Таблиця 3. Результати одного 28-тижневого дослідження дапагліфлозину та ексенатиду пролонгованого вивільнення порівняно з лікуванням дапагліфлозином окремо і ексенатидом пролонгованого вивільнення окремо у комбінації з метформіном (сукупність всіх рандомізованих пацієнтів згідно з призначеним лікуванням)

Параметр Дапагліфлозин

10 мг 1 раз на добу + Ексенатид пролонгованого вивільнення 2 мг 1 раз на тиждень

Дапагліфлозин

10 мг 1 раз на добу + плацебо 1 раз на тиждень

Ексенатид пролонгованого вивільнення 2 мг 1 раз на тиждень + плацебо 1 раз на добу
N 228 230 227
HbA1c (%)

Початково (середнє)

Зміна від початковогоa

9,29

–1,98

9,25

–1,39

9,26

–1,60

Середня різниця зміни від початкового між комбінацією і окремими препаратами (95% ДІ) –0,59*

(–0,84; –0,34)

–0,38**

(–0,63; –0,13)

Пацієнти (%), що досягли HbA1c <7% 44,7 19,1 26,9
Маса тіла (кг)

Початково (середнє)

Зміна від початковогоa

92,13

–3,55

90,87

–2,22

89,12

–1,56

Середня різниця зміни від початкового між комбінацією і окремими препаратами (95% ДІ) –1,33*

(–2,12; –0,55 )

–2,00*

(–2,79; –1,20)

N — кількість пацієнтів. ДI — довірчий інтервал.

a Середнє за методом найменших квадратів скориговане на початкове значення і різниця між групами лікування у зміні від початкових значень на 28-му тижні моделюються за допомогою змішаної моделі з повторюваними вимірюваннями, включаючи лікування, регіон, початковий рівень HbA1c (<9,0 або ≥9,0%), тиждень і потижневе лікування як фіксовані фактори і початкове значення як коваріату.

*p <0,001.

**p <0,01.

р-значення — всі скориговані р-значення для множинності.

Аналізи виключають вимірювання після терапії порятунку і після дострокового припинення застосування досліджуваного препарату.

У спеціальному дослідженні у хворих на цукровий діабет з pозрахованою ШКФ ≥45 до <60 мл/хв/1,73 м2 лікування дапагліфлозином продемонструвало зниження рівня глюкози в плазмі крові натще на 24-му тижні: –1,19 ммоль/л (–21,46 мг/дл) порівняно з –0,27 ммоль/л (–4,87 мг/дл) для плацебо (р=0,001).

Рівні глюкози в плазмі крові натще. Застосування дапагліфлозину в дозі 10 мг у монотерапії або як доповнення до метформіну, глімепіриду, метформіну та сульфонілсечовини, ситагліптину (з метформіном або без) або інсуліну зумовило статистично значуще зниження рівня глюкози плазми крові натще (від –1,90 до –1,20 ммоль/л (від –34,2 до –21,7 мг/дл)) порівняно з плацебо (від –0,33 до 0,21 ммоль/л (від –6,0 до 3,8 мг/дл)). Цей ефект спостерігався у 1-й тиждень лікування і зберігався у дослідженнях з продовженням до 104-го тижня включно.

Комбінована терапія дапагліфлозином 10 мг та ексенатидом пролонгованого вивільнення привела до суттєвішого зниження рівня глюкози в плазмі крові натще на 28-му тижні: –3,66 ммоль/л (–65,8 мг/дл), порівняно –2,73 ммоль/л (–49,2 мг/дл) у разі застосування дапагліфлозину окремо (р<0,001) та –2,54 ммоль/л (–45,8 мг/дл) у разі застосування ексенатиду окремо (р<0,001).

Рівні глюкози у плазмі крові після прийому їжі. Лікування дапагліфлозином у дозі 10 мг додатково до лікування глімепіридом спричинило статистично значуще зниження рівнів глюкози в плазмі крові через 2 год після прийому їжі через 24 тиж зі збереженням цих показників до 48-го тижня.

Лікування дапагліфлозином у дозі 10 мг на доповнення до ситагліптину (з метформіном або без) зумовило зниження рівня глюкози через 2 год після прийому їжі на 24-му тижні, що зберігалося до 48-го тижня.

Комбінована терапія дапагліфлозином 10 мг та екcенатидом пролонгованого вивільнення зумовила значуще зниження рівня глюкози у 2-годинному постпрандіальному тесті на 28-му тижні порівняно з окремими препаратами.

Маса тіла. Дапагліфлозин у дозі 10 мг як доповнення до метформіну, глімепіриду, метформіну та сульфонілсечовини, ситагліптину (з метформіном або без) або інсуліну зумовив статистично значуще зменшення маси тіла через 24 тиж (p<0,0001). Ці ефекти зберігалися у довгострокових дослідженнях. Через 48 тиж відмінність від плацебо в разі застосування дапагліфлозину як доповнення до ситагліптину (з метформіном або без) становила –2,22 кг. Через 102 тиж відмінність від плацебо в разі застосування дапагліфлозину як доповнення до метформіну або інсуліну становила –2,14 та –2,88 кг відповідно.

В активно-контрольованому дослідженні з доведення не нижчої ефективності досліджуваного препарату дапагліфлозин як доповнення до метформіну зумовив статистично значуще зменшення маси тіла порівняно з гліпізидом: –4,65 кг через 52 тиж (p<0,0001), що зберігалося через 104 та 208 тиж (–5,06 та –4,38 кг відповідно).

Комбінація дапагліфлозину 10 мг та ексенатиду пролонгованого вивільнення продемонструвала суттєвіше зменшення маси тіла порівняно з терапією кожним із препаратів окремо (табл. 3).

Результати 24-тижневого дослідження за участю 182 пацієнтів із цукровим діабетом, в якому використовували двоенергійну рентгенівську абсорбціометрію для оцінки складу тіла, показали більше зменшення маси тіла та жирової маси тіла, ніж зменшення безжирової маси тіла чи втрату рідини, у пацієнтів групи лікування дапагліфлозином у дозі 10 мг і метформіном порівняно із групою плацебо і метформіну. Лікування препаратом Форксіга та метформіном зумовило численне зменшення вісцеральної жирової тканини порівняно з лікуванням плацебо та метформіном, за даними субдослідження з використанням магнітно-резонансної томографії.

АТ. Згідно з даними попередньо запланованого об’єднаного аналізу 13 плацебо-контрольованих досліджень, лікування дапагліфлозином у дозі 10 мг зумовило зміну САТ від вихідного рівня –3,7 мм рт. ст. та ДАТ –1,8 мм рт. ст. порівняно з –0,5 мм рт. ст. для САТ та –0,5 мм рт. ст. для ДАТ у групі плацебо у 24-й тиждень. Подібне зниження спостерігалося протягом усього періоду тривалістю до 104 тиж.

Комбінована терапія дапагліфлозином 10 мг та ексенатидом пролонгованого вивільнення привела до суттєвого зниження САТ на 28-му тижні (–4,3 мм рт. ст.) порівняно із застосуванням дапагліфлозину окремо (–1,8 мм рт. ст., р<0,05) та застосуванням ексенатиду пролонгованого вивільнення окремо (–1,2 мм рт. ст., р<0,01).

У двох 12-тижневих плацебо-контрольованих дослідженнях усього 1062 пацієнти з недостатньо контрольованим цукровим діабетом 2-го типу та АГ (незважаючи на постійне лікування інгібітором АПФ чи блокатором рецепторів ангіотензину ІІ першого типу в одному дослідженні та інгібітором АПФ чи блокатором рецепторів ангіотензину ІІ першого типу з додаванням одного антигіпертензивного препарату в іншому дослідженні) отримували лікування дапагліфлозином у дозі 10 мг або плацебо. До 12-го тижня в обох дослідженнях дапагліфлозин у дозі 10 мг у комбінації зі звичайним антидіабетичним лікуванням забезпечив покращення рівня HbA1c та зниження (з поправкою на плацебо) САТ в середньому на 3,1 та 4,3 мм рт. ст. відповідно.

У спеціальному дослідженні у хворих на цукровий діабет з розрахованою ШКФ від ≥45 до <60 мл/хв/1,73 м2 лікування дапагліфлозином продемонструвало зниження САТ на 24-му тижні: –4,8 мм рт. ст. порівняно з плацебо –1,7 мм рт. ст. (р<0,05).

Глікемічний контроль у пацієнтів з порушенням функції нирок середнього ступеня (хронічна хвороба нирок 3А) (розрахована ШКФ від ≥45 до <60 мл/хв/1,73 м2). Ефективність дапагліфлозину оцінювали також окремо у ході спеціального дослідження за участю пацієнтів із цукровим діабетом з розрахованою ШКФ ≥45 мл/хв/1,73 м2 до <60 мл/хв/1,73 м2, які мали недостатній глікемічний контроль при звичайному лікуванні. Лікування дапагліфлозином привело до зниження HbA1c і маси тіла порівняно з плацебо (табл. 4).

Таблиця 4. Результати плацебо-контрольованого дослідження дапагліфлозину у пацієнтів з цукровим діабетом з розрахованою ШКФ від ≥45 до <60 мл/хв/1,73 м2 на 24-му тижні

Показник Дапагліфлозина

10 мг

Плацебоа
Nб 159 161
HbA1c (%)

Вихідний рівень (середній)

Зміна від вихідного рівняб

Різниця порівняно з плацебоб

(95% ДІ)

8,35

–0,37

–0,34*

(–0,53; –0,15)

8,03

–0,03

Маса тіла (кг)

Вихідний рівень (середній)

Відсоткова зміна від вихідного рівняв

Різниця у відсотках порівняно з плацебов

(95% ДІ)

92,51

–3,42

–1,43*

(–2,15; –0,69)

88,30

–2,02

аМетформін або метформіну гідрохлорид були частиною звичайного лікування у 69,4 і 64,0% пацієнтів для групи дапагліфлозину та плацебо відповідно.

бСереднє значення за методом найменших квадратів, скориговане на початкове значення.

вПохідні від середнього значення за методом найменших квадратів, скориговані на початкове значення.

*р<0,001

Пацієнти з вихідним рівнем HbA1с ≥9%. У ході попередньо запланованого аналізу у пацієнтів з вихідним рівнем HbA1с ≥9,0% монотерапія дапагліфлозином у дозі 10 мг (відкоригована середня зміна від вихідного рівня: –2,04% та 0,19% при застосуванні дапагліфлозину у дозі 10 мг і плацебо відповідно) та застосування дапагліфлозину додатково до лікування метформіном (відкоригована середня зміна від вихідного рівня: –1,32% та –0,53% при застосуванні дапагліфлозину і плацебо відповідно) приводило до статистично значущого зниження рівнів HbA1с на 24-му тижні.

Серцево-судинні та ниркові результати. Вплив дапагліфлозину на серцево-судинні події (DECLARE) — це міжнародне багатоцентрове рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване клінічне дослідження, проведене для визначення впливу дапагліфлозину порівняно з плацебо на серцево-судинні результати при додаванні до поточної базової терапії. Усі пацієнти мали цукровий діабет 2-го типу та інші щонайменше два додаткові фактори ризику серцево-судинних захворювань (вік ≥55 років для чоловіків або ≥60 років — для жінок і один чи кілька з: дисліпідемія, АГ або поточне вживання тютюну) або встановлених серцево-судинних захворювань.

Серед 17 160 рандомізованих пацієнтів 6974 (40,6%) мали виявлені серцево-судинні захворювання і 10 186 (59,4%) — не мали встановленого серцево-судинного захворювання. 8582 пацієнти були рандомізовані до дапагліфлозину в дозуванні 10 мг і 8578 — до плацебо, і перебували під спостереженням протягом медіани в 4,2 року.

Середній вік досліджуваної популяції становив 63,9 року, 37,4% — жінки. Загалом 22,4% мали цукровий діабет протягом ≤5 років, середня тривалість цукрового діабету становила 11,9 року. Середнє значення HbA1c — 8,3%, середнє значення індексу маси тіла — 32,1 кг/м2.

На початку дослідження 10,0% пацієнтів мали в анамнезі серцеву недостатність. Середнє значення розрахованої ШКФ становило 85,2 мл/хв/1,73 м2, 7,4% пацієнтів мали розраховану ШКФ <60 мл/хв/1,73 м2, і 30,3% пацієнтів — мікро- або макроальбумінурію (співвідношення альбумін/креатинін в сечі (UACR) ≥30 до ≤300 або >300 мг/г відповідно).

Більшість (98%) пацієнтів застосовували один або більше діабетичних препаратів на початку дослідження, зокрема метформін (82%), інсулін (41%) і сульфонілсечовину (43%).

Первинними комбінованими кінцевими точками були: час до першого виникнення одного з таких наслідків, як серцево-судинна смерть, інфаркт міокарда чи ішемічний інсульт (великі несприятливі серцево-судинні події (MACE)) і час до першої події, що включає госпіталізацію внаслідок серцевої недостатності або серцево-судинну смерть. Вторинними кінцевими точками була ниркова комбінована кінцева точка та смерть з будь-яких причин.

Великі несприятливі серцево-судинні події. Дапагліфлозин у дозуванні 10 мг продемонстрував результат не гірше плацебо щодо таких наслідків, як серцево-судинна смерть, інфаркт міокарда чи ішемічний інсульт (односторонній р<0,001).

Серцева недостатність або серцево-судинна смерть. Дапагліфлозин у дозуванні 10 мг продемонстрував перевагу порівняно з плацебо у запобіганні госпіталізації внаслідок серцевої недостатності або серцево-судинної смерті. Різниця в ефекті лікування була зумовлена госпіталізацією внаслідок серцевої недостатності, немає різниці у смерті внаслідок серцево-судинної смерті.

Ефективність лікування дапагліфлозином над плацебо спостерігалася як у пацієнтів з, так і без встановленого серцево-судинного захворювання, як з так і без серцевої недостатності на початковому етапі, і була послідовною в різних підгрупах, зокрема вік, стать, функція нирок (розрахована ШКФ) і регіон.

Переваги дапагліфлозину над плацебо не продемонстровано для MACE (p=0,172). Ниркову комбіновану кінцеву точку та смерть внаслідок будь-якої причини не перевіряли як частину процедури підтверджувального тестування.

Нефропатія. Дапагліфлозин знижував частоту подій компонентів підтвердженого стійкого зниження розрахованої ШКФ, термінальної стадії ХНН, ниркової смерті та смерті внаслідок серцево-судинної патології. Різниця між групами була зумовлена зниженням подій ниркових компонентів; стійке зниження розрахованої ШКФ, термінальна стадія ХНН і ниркової смерті.

Відношення ризику до часу виникнення нефропатії (стійке зниження розрахованої ШКФ, термінальна стадія ХНН і ниркова смерть) становило 0,53 (95% ДІ 0,43; 0,66) для дапагліфлозину порівняно з плацебо.

Крім того, дапагліфлозин зменшив нові епізоди стійкої альбумінурії (відношення меж функцій ризику 0,79 (95% ДІ 0,72; 0,87)) і привів до більшої регресії макроальбумінурії (відношення меж функцій ризику 1,82 (95% ДІ 1,51; 2,20)) порівняно з плацебо.

Діти. Європейське агентство з лікарських засобів відстрочило зобов’язання щодо надання результатів досліджень дапагліфлозину в одній або декількох підгрупах дітей при лікуванні цукрового діабету 2-го типу (про застосування у дітей див. ЗАСТОСУВАННЯ).

Фармакокінетика. Всмоктування. Дапагліфлозин швидко і добре всмоктувався після перорального застосування. Cmax дапагліфлозину в плазмі крові зазвичай досягалися протягом 2 год після застосування препарату натще. Середні геометричні значення Cmax і AUCτ дапагліфлозину при досягненні рівноважної концентрації після застосування дапагліфлозину в дозах 10 мг один раз на добу становили 158 нг/мл і 628 нг·год/мл відповідно. Абсолютна біодоступність дапагліфлозину після перорального застосування препарату в дозі 10 мг становить 78%. Застосування препарату з їжею з високим вмістом жирів знижувало Cmax дапагліфлозину на 50% і подовжувало показник Tmax приблизно на 1 год, але не змінювало показник AUC порівняно з прийомом препарату натще. Ці зміни не вважаються клінічно значущими. Таким чином, препарат Форксіга можна застосовувати незалежно від прийому їжі.

Розподіл. Дапагліфлозин зв’язується з білками приблизно на 91%. При різних захворюваннях зв’язування препарату з білками не змінювалося (наприклад при порушенні функції нирок або печінки). Середній Vd дапагліфлозину при досягненні рівноважної концентрації становив 118 л.

Біотрансформація. Дапагліфлозин широко метаболізується, перш за все з утворенням дапагліфлозину 3-O-глюкуроніду, що є неактивним метаболітом. Дапагліфлозин 3-O-глюкуронід або інші метаболіти не забезпечують глюкозознижувальну дію. Утворення дапагліфлозину 3-O-глюкуроніду опосередковане UGT1A9, ферментом у печінці та нирках, а метаболізм, опосередкований CYP, у людей не відігравав значної ролі у кліренсі.

Виведення. Середній кінцевий Т½ дапагліфлозину з плазми крові у здорових учасників дослідження становив 12,9 год після одноразового перорального прийому дапагліфлозину в дозі 10 мг. Середній загальний системний кліренс дапагліфлозину, введеного в/в, становив 207 мл/хв.

Дапагліфлозин і пов’язані з ним метаболіти в основному виводяться шляхом екскреції з сечею, причому менше 2% дапагліфлозину виводиться в незміненому вигляді. Після застосування дози 50 мг [14С]-дапагліфлозину виводилося 96% дози: 75% — із сечею і 21% — з калом. Приблизно 15% дози виводилося з калом у незміненому вигляді.

Лінійність. Вплив дапагліфлозину збільшувався пропорційно підвищенню дози дапагліфлозину в діапазоні від 0,1 до 500 мг, а його фармакокінетика не змінювалася з часом при повторному добовому дозуванні протягом до 24 тиж.

Особливі групи пацієнтів. Порушення функції нирок. Середня системна експозиція дапагліфлозину в рівноважному стані (20 мг дапагліфлозину один раз на добу протягом 7 діб) у пацієнтів із цукровим діабетом 2-го типу та порушенням функції нирок легкого, середнього і тяжкого ступеня (що визначається за плазмовим кліренсом йогексолу) була на 32; 60 та 87% відповідно вища за таку у пацієнтів із цукровим діабетом 2-го типу з нормальною функцією нирок. Добова екскреція глюкози із сечею при рівноважній концентрації препарату значною мірою залежала від функції нирок і становила 85; 52; 18 та 11 г глюкози на добу у пацієнтів із цукровим діабетом 2-го типу та нормальною функцією нирок або з порушенням функції нирок легкого, середнього або тяжкого ступеня відповідно. Вплив гемодіалізу на експозицію дапагліфлозину невідомий.

Порушення функції печінки. У пацієнтів із порушенням функції печінки легкого або середнього ступеня (клас А і клас В за класифікацією Чайлда — П’ю) середні значення Cmax і AUC дапагліфлозину були вище на 12 і 36% відповідно порівняно з відповідними показниками у здорових учасників дослідження в контрольній групі. Такі відмінності не вважаються клінічно значущими. У пацієнтів із порушенням функції печінки тяжкого ступеня (клас С за класифікацією Чайлда — П’ю) середні показники Cmax і AUC дапагліфлозину були на 40 і 67% відповідно вище, ніж ті ж показники у здорових учасників дослідження в контрольній групі.

Пацієнти літнього віку (≥65 років). У пацієнтів віком до 70 років клінічно значущого збільшення експозиції препарату залежно тільки від віку не спостерігається. Однак можна очікувати підвищеної експозиції препарату у зв’язку зі зниженням функції нирок з віком. Недостатньо даних для того, щоб зробити висновки щодо експозиції у пацієнтів віком >70 років.

Діти. Фармакокінетика у популяції пацієнтів дитячого віку не вивчалася.

Стать. Середній показник AUCss дапагліфлозину у жінок, за оцінками, був приблизно на 22% вище ніж у чоловіків.

Расова належність. Ніяких клінічно значущих відмінностей у системній експозиції препарату між представниками європеоїдної, негроїдної або монголоїдної раси не спостерігалося.

Маса тіла. Експозиція дапагліфлозину знижувалася при збільшенні маси тіла. Отже, пацієнти з низькою масою тіла можуть мати дещо підвищену експозицію препарату, а пацієнти з високою масою тіла — дещо знижену експозицію препарату. Однак відмінності в експозиції не вважалися клінічно значущими.

Показання ФОРКСІГА

препарат Форксіга показаний дорослим для лікування недостатньо контрольованого цукрового діабету 2-го типу як доповнення до дієти та фізичних навантажень:

– у якості монотерапії, коли застосування метформіну вважається неможливим через непереносимість препарату;

– у поєднанні з іншими лікарськими засобами для лікування цукрового діабету 2-го типу.

Результати досліджень щодо вивчення поєднання препаратів, впливів на глікемічний контроль та серцево-судині події, а також дослідження популяцій, див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ, ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ та Фармакодинаміка).

Застосування ФОРКСІГА

дозування

Монотерапія та додаткова комбінована терапія. Рекомендована доза дапагліфлозину становить 10 мг один раз на добу. При застосуванні дапагліфлозину в комбінації з інсуліном або засобами, що посилюють секрецію інсуліну, такими як сульфонілсечовина, з метою зниження ризику розвитку гіпоглікемії слід розглянути можливість застосування інсуліну в низьких дозах або засобів, що посилюють секрецію інсуліну (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ і ПОБІЧНІ РЕАКЦІЇ).

Особливі групи пацієнтів

Порушення функції нирок. Не слід призначати пацієнтами зі ШКФ <60 мл/хв; необхідно припинити застосування при стійкому зниженні ШКФ нижче 45 мл/хв; (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ, ПОБІЧНІ РЕАКЦІЇ, Фармакодинаміка та Фармакокінетика).

Корекція дози залежно від функції нирок не потрібна.

Порушення функції печінки. Пацієнтам з порушенням функції печінки легкого чи середнього ступеня корекція дози не потрібна. Пацієнтам із тяжким порушенням функції печінки препарат рекомендується у початковій дозі 5 мг. Якщо препарат добре переноситься, дозу можна підвищити до 10 мг (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ та Фармакокінетика).

Пацієнти літнього віку (≥65 років). Загалом корекція дози препарату у зв’язку з віком пацієнта не потрібна. Слід враховувати функцію нирок і ризик розвитку зменшення об’єму міжклітинної рідини (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ та Фармакокінетика).

Спосіб застосування. Лікарський засіб Форксіга потрібно приймати внутрішньо один раз на добу в будь-який час доби, незалежно від прийому їжі. Таблетки слід ковтати цілими.

Протипоказання

підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої із допоміжних речовин.

Побічна дія

резюме профілю безпеки. Цукровий діабет 2-го типу. У клінічних дослідженнях цукрового діабету 2-го типу понад 15 000 пацієнтів отримували лікування дапагліфлозином.

Проведено первинну оцінку безпеки та переносимості у попередньо запланованому об’єднаному аналізі 13 короткострокових (до 24 тиж) плацебо-контрольованих дослідженнях, за участю 2360 пацієнтів, які отримували дапагліфлозин у дозі 10 мг, і 2295 — які отримували плацебо.

У клінічних дослідженнях впливу дапагліфлозину на серцево-судинні події з оцінкою результатів втручання для серцево-судинної системи (див. Фармакодинаміка) 8574 пацієнтів отримували дапагліфлозин у дозі 10 мг та 8569 пацієнтів — плацебо для середнього часу експозиції 48 міс. Усього було 30 623 пацієнто-років експозиції дапагліфлозину.

Найчастішою побічною реакцією протягом клінічних досліджень були генітальні інфекції.

Наведені нижче побічні реакції були ідентифіковані у плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях. Встановлено, що жодна з них не була дозозалежною. Побічні реакції класифікуються за частотою та системами органів. Категорії частоти визначалися згідно з такими критеріями: дуже часто (≥1/10); часто (від ≥1/100 до <1/10); нечасто (від ≥1/1000 до <1/100); рідко (від ≥1/10 000 до <1/1000); дуже рідко (<1/10 000); частота невідома (неможливо оцінити на основі наявних даних).

Таблиця 5. Побічні реакції у плацебо-контрольованих дослідженняха

Система органів Дуже часто Часто* Нечасто** Рідко Дуже рідко Частота невідома
Інфекції та інвазії   Вульвовагініт, баланіт і супутні інфекції статевих органів*,б,в, інфекція сечовивідних шляхів*,б,г Грибкова інфекція**     Некротичний фасцит промежини (гангрена Фурньє)ж
Порушення з боку обміну речовин і харчування Гіпоглікемія (у разі застосування у комбінації із сульфонілсечовиною або інсуліном)б   Зменшення об’єму позаклітинної рідиниб,ґ, спрага** Діабетичний кетоацидоз (ДКА)б,ж,и    
Порушення з боку нервової системи   Запаморочення        
Порушення з боку травної системи     Запор**, сухість у роті**      
Порушення з боку шкіри та її похідних   Висипз     Ангіоедема  
Порушення з боку кістково-м’язової системи та сполучної тканини   Біль у спині*        
Порушення з боку нирок і сечовивідних шляхів   Дизурія, поліурія*,д Ніктурія**      
Порушення з боку репродуктивної системи та молочних залоз     Свербіж у ділянці вульви та піхви**, свербіж у ділянці статевих органів**      
Відхилення від норми, виявлені у результаті лабораторних досліджень   Підвищений гематокрите, знижений нирковий кліренс креатиніну (КК) протягом початкового лікуванняб, дисліпідеміяє Підвищений рівень креатиніну крові протягом початкового лікуванняб, підвищений рівень сечовини крові**, зменшення маси тіла**      

аУ таблиці представлені дані за період тривалістю до 24 тиж (короткострокові дані), незалежно від надання невідкладної допомоги у разі підвищення чи зниження рівня глюкози крові.

бДодаткову інформацію можна знайти у відповідних підрозділах нижче.

вДо вульвовагініту, баланіту та супутніх інфекцій статевих органів належать, наприклад, такі попередньо визначені терміни переважного використання: вульвовагінальна грибкова інфекція, вагінальна інфекція, баланіт, грибкова інфекція статевих органів, вульвовагінальний кандидоз, вульвовагініт, кандидозний баланіт, кандидоз статевих органів, інфекція статевих органів, інфекція чоловічих статевих органів, інфекція пеніса, вульвіт, бактеріальний вагініт, абсцес вульви.

гДо інфекцій сечовивідних шляхів належать такі терміни переважного використання, наведені у порядку частоти: інфекція сечовивідних шляхів, цистит, ешерихіозна інфекція сечовивідних шляхів, інфекція сечостатевих шляхів, пієлонефрит, тригоніт, уретрит, інфекція нирок та простатит.

ґДо зменшення об’єму позаклітинної рідини належать, наприклад, такі попередньо визначені терміни переважного використання: дегідратація, гіповолемія, артеріальна гіпотензія.

дДо поліурії належать такі терміни переважного використання: полакіурія, поліурія, збільшення об’єму сечовипускання.

еСередня зміна від вихідного рівня гематокриту становила 2,3% у разі застосування дапагліфлозину у дозі 10 мг порівняно з –0,33% у разі застосування плацебо. Показники гематокриту >55% спостерігалися у 1,3% пацієнтів, які отримували дапагліфлозин у дозі 10 мг, порівняно з 0,4% пацієнтів, які отримували плацебо.

єСередня зміна у відсотках від вихідного рівня в разі застосування дапагліфлозину в дозі 10 мг порівняно з плацебо становила відповідно: загальний ХС 2,5% проти 0,0%; ХС ЛПВЩ 6,0% проти 2,7%; ХС ЛПНЩ 2,9% проти –1,0%; ТГ –2,7% проти –0,7%.

жДив. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ.

зПобічна реакція була встановлена в ході післяреєстраційного спостереження. Наведені нижче терміни переважного застосування, що стосуються висипу, перелічені в порядку частоти повторюваності у клінічних дослідженнях: висип, генералізований висип, висип зі свербежем, макульозний висип, макуло-папульозний висип, пустульозний висип, везикульозний висип та еритематозний висип. В активно- та плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях (дапагліфлозин, N=5936; усі контролі, N=3403) частота висипу була подібною у разі застосування дапагліфлозину (1,4%) та усіх контрольних препаратів (1,4%).

иПро це повідомлялося в клінічному дослідженні з оцінки серцево-судинних подій у пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу. Частота ґрунтується на річному показнику.

*Спостерігалися у ≥2% пацієнтів та на ≥1% і принаймні на 3 випадки частіше у пацієнтів, які отримували дапагліфлозин у дозі 10 мг, порівняно з плацебо.

**Оцінені дослідником як можливо пов’язані або пов’язані з досліджуваним лікуванням і спостерігалися у ≥0,2% пацієнтів та на ≥0,1% і принаймні на 3 випадки частіше у пацієнтів, які отримували дапагліфлозин у дозі 10 мг, порівняно з плацебо.

Опис окремих побічних реакцій

Клінічні дослідження цукрового діабету 2-го типу. Вульвовагініт, баланіт та пов’язані інфекції статевих органів. У 13 об’єднаних дослідженнях безпеки вульвовагініт, баланіт та пов’язані інфекції статевих органів відзначали у 5,5 і 0,6% суб’єктів, які отримували дапагліфлозин у дозуванні 10 мг і плацебо відповідно. У більшості випадків інфекції були легкого чи середнього ступеня тяжкості, у пацієнтів відзначалася відповідь на початковий курс стандартного лікування, і такі явища рідко ставали причиною припинення лікування дапагліфлозином. Ці інфекції частіше виникали у жінок (8,4 та 1,2% у разі застосування дапагліфлозину та плацебо відповідно), а ймовірність рецидиву інфекції була вищою у пацієнтів із подібними проблемами в анамнезі.

У клінічному дослідженні дапагліфлозину з оцінки серцево-судинних подій, кількість пацієнтів із серйозними побічними явищами генітальних інфекцій була малою та збалансованою: 2 пацієнти у кожній групі дапагліфлозину та плацебо.

Гіпоглікемія. Частота гіпоглікемії залежала від типу базової терапії, що застосовувалася у кожному з досліджень.

У дослідженнях застосування дапагліфлозину як монотерапії, як доповнення до метформіну або доповнення до ситагліптину (з метформіном або без) частота незначних епізодів гіпоглікемії була подібною (<5%) у різних групах лікування, включаючи плацебо, протягом періоду лікування тривалістю до 102 тиж. В усіх дослідженнях значні епізоди гіпоглікемії траплялися нечасто та з порівнянною частотою у групах лікування дапагліфлозином і плацебо. У дослідженнях комбінацій із сульфонілсечовиною та інсуліном частота гіпоглікемії була вищою (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).

У дослідженні комбінації з глімепіридом на 24- та 48-му тижні незначні епізоди гіпоглікемії частіше спостерігалися у групі лікування дапагліфлозином у дозі 10 мг та глімепіридом (6,0 та 7,9% відповідно), ніж у групі плацебо та глімепіриду (2,1 та 2,1% відповідно).

У дослідженні комбінації з інсуліном повідомляли про епізоди вираженої гіпоглікемії у 0,5 та 1,0% пацієнтів, які отримували дапагліфлозин у дозі 10 мг та інсулін на 24- і 104-му тижні відповідно, та у 0,5% пацієнтів, які отримували плацебо та інсулін, на 24- і 104-му тижні. На 24- і 104-му тижні незначні епізоди гіпоглікемії спостерігалися відповідно у 40,3 та 53,1% пацієнтів, які отримували дапагліфлозин у дозі 10 мг та інсулін, та у 34,0 та 41,6% пацієнтів, які отримували плацебо та інсулін.

У дослідженні комбінації з метформіном та сульфонілсечовиною тривалістю до 24 тиж епізодів вираженої гіпоглікемії не спостерігалося. Незначні епізоди гіпоглікемії відзначали у 12,8% пацієнтів, які отримували дапагліфлозин у дозі 10 мг і метформін та сульфонілсечовину, та у 3,7% пацієнтів, які отримували плацебо і метформін та сульфонілсечовину.

У клінічному дослідженні дапагліфлозину з оцінки серцево-судинних подій не спостерігалося підвищення ризику тяжкої гіпоглікемії при терапії дапагліфлозином порівняно з плацебо. Повідомляли про епізоди тяжкої гіпоглікемії у 58 (0,7%) пацієнтів, які отримували дапагліфлозин, і 83 (1,0%) пацієнтів, які отримували плацебо.

Зменшення об’єму позаклітинної рідини. У 13 об’єднаних дослідженнях реакції, що свідчать про зменшення об’єму позаклітинної рідини (враховуючи повідомлення про випадки дегідратації, гіповолемії та артеріальної гіпотензії), спостерігалися у 1,1 та 0,7% пацієнтів, які отримували дапагліфлозин у дозі 10 мг і плацебо відповідно; серйозні реакції виникали у <0,2% пацієнтів і розподілилися за частотою порівну між групами лікування дапагліфлозином у дозі 10 мг і плацебо (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).

У клінічному дослідженні дапагліфлозину з оцінки серцево-судинних подій кількість пацієнтів з епізодами, що свідчать про зменшення об’єму позаклітинної рідини, розподілилася порівну між групами лікування: 213 (2,5%) і 207 (2,4%) у групах дапагліфлозину та плацебо відповідно. Серйозні побічні реакції спостерігались у 81 (0,9%) і 70 (0,8%) — у групах дапагліфлозину та плацебо відповідно. В основному епізоди розподілилися порівну між групами лікування у підгрупах за віком, використанням діуретиків, рівнем АТ та використанням інгібіторів АПФ/блокаторів рецепторів ангіотензину. У пацієнтів із вихідною розрахованою ШКФ<60 мл/хв/1,73 м2 спостерігалося 19 епізодів серйозних побічних реакцій, що свідчать про зменшення об’єму позаклітинної рідини, для групи дапагліфлозину та 13 епізодів — у групі плацебо.

ДКА. У клінічному дослідженні дапагліфлозину з оцінки серцево-судинних подій з середнім часом експозиції 48 міс, епізоди ДКА спостерігались у 27 пацієнтів групи дапагліфлозину у дозуванні 10 мг і 12 пацієнтів — у групі плацебо. Спостережувані епізоди рівномірно розподілилися протягом періоду дослідження. Серед 27 пацієнтів з епізодами ДКА у групі дапагліфлозину 22 мали супутнє лікування інсуліном під час епізоду. Провокуючі фактори для ДКА були такими, як очікувалося, у популяції цукрового діабету 2-го типу (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).

Інфекції сечовивідних шляхів. У 13 об’єднаних дослідженнях безпеки інфекції сечовивідних шляхів частіше спостерігалися у пацієнтів, які отримували дапагліфлозин у дозі 10 мг, порівняно з тими, хто отримував плацебо (4,7% проти 3,5% відповідно; див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ). У більшості випадків інфекції були легкого чи середнього ступеня тяжкості, у пацієнтів відзначалася відповідь на початковий курс стандартного лікування, і такі явища рідко ставали причиною дострокового припинення лікування дапагліфлозином. Ці інфекції частіше спостерігалися у жінок, а ймовірність рецидиву інфекції була вищою у пацієнтів із подібними проблемами в анамнезі.

У клінічному дослідженні дапагліфлозину з оцінки серцево-судинних подій серйозні епізоди інфекцій сечовивідних шляхів спостерігалися рідше для дапагліфлозину у дозуванні по 10 мг, ніж для плацебо, 79 (0,9%) епізодів порівняно з 109 (1,3%) епізодами відповідно.

Підвищення рівня креатиніну. Побічні реакції на препарат, пов’язані з підвищенням рівня креатиніну, були згруповані (наприклад зниження ниркового КК, порушення функції нирок, підвищення рівня креатиніну крові та зниження ШКФ). Реакції цієї групи спостерігалися у 3,2 та 1,8% пацієнтів, які отримували дапагліфлозин у дозі 10 мг і плацебо відповідно. У пацієнтів з нормальною функцією нирок або порушенням функції нирок легкого ступеня (вихідна розрахована ШКФ ≥60 мл/хв/1,73м2) реакції цієї групи спостерігалися у 1,3 та 0,8% пацієнтів, які отримували дапагліфлозин у дозі 10 мг і плацебо відповідно. Ці реакції частіше спостерігалися у пацієнтів із вихідною розрахованою ШКФ ≥30 та <60 мл/хв/1,73м2 (18,5% у разі застосування дапагліфлозину в дозі 10 мг та 9,3% — у разі застосування плацебо).

Додаткове обстеження пацієнтів із побічними явищами з боку нирок показало, що у більшості з них зміна рівня креатиніну сироватки крові порівняно з початковим значенням становила ≤0,5 мг/дл. Підвищення рівня креатиніну у більшості випадків було транзиторним на фоні продовження лікування препаратом або минало після його відміни.

У клінічному дослідженні дапагліфлозину з оцінки серцево-судинних подій, зокрема осіб літного віку та пацієнтів із порушенням функції нирок (розрахована ШКФ <60 мл/хв/1,73 м2), розрахована ШКФ знижується з часом в обох групах лікування.

Через 1 рік середнє значення розрахованої ШКФ було дещо нижчим, а через 4 роки середнє значення розрахованої ШКФ — дещо вищим у групі дапагліфлозину порівняно з групою плацебо.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції. Важливо повідомляти про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу. Це дозволяє контролювати співвідношенням користь/ризик застосування лікарського засобу. Прохання до медичних працівників повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції.

Особливості застосування

застосування пацієнтами з порушенням функції нирок. Ефективність застосування дапагліфлозину залежить від функції нирок; ефективність препарату знижується у пацієнтів із порушенням функції нирок середнього ступеня і, ймовірно, відсутня у пацієнтів із тяжкими порушеннями функції нирок (див. ЗАСТОСУВАННЯ). Серед пацієнтів із порушенням функції нирок середнього ступеня (пацієнтів з КК <60 мл/хв або рорзрахованою ШКФ <60 мл/хв/1,73 м2) побічні реакції у вигляді підвищення рівнів креатиніну, фосфору, паратиреоїдного гормону і появи артеріальної гіпотензії спостерігалися частіше у пацієнтів, які отримували дапагліфлозин, ніж у тих, які отримували плацебо.

Не слід розпочинати прийом Форксіги пацієнтам з ШКФ <60 мл/хв, необхідно припинити застосування при стійкому зниженні ШКФ нижче 45 мл/хв.

Застосування препарату Форксіга не вивчалося у пацієнтів із тяжким порушенням функції нирок (з розрахованою ШКФ <30 мл/хв) або термінальною стадією ниркової хвороби.

Моніторинг ниркової функції рекомендується у таких випадках:

  • перед початком лікування дапагліфлозином і принаймні один раз на рік після початку лікування (див. ЗАСТОСУВАННЯ, ПОБІЧНІ РЕАКЦІЇ, Фармакодинаміка та Фармакокінетика);
  • перед початком застосування супутніх лікарських засобів, які можуть погіршити ниркову функцію, а також періодично після початку застосування препаратів;
  • при нирковій функції з ШКФ <60 мл/хв, принаймні від 2 до 4 разів на рік.

Застосування пацієнтами з порушенням функції печінки. Досвід застосування препарату у клінічних дослідженнях за участю пацієнтів із порушенням функції печінки обмежений. Експозиція дапагліфлозину збільшується у пацієнтів із тяжким порушенням функції печінки (див. ЗАСТОСУВАННЯ та Фармакокінетика).

Застосування пацієнтами з ризиком розвитку зменшення об’єму міжклітинної рідини та/або артеріальної гіпотензії. Завдяки своєму механізму дії дапагліфлозин підвищує рівень діурезу, що може призвести до помірного зниження АТ, що спостерігається в клінічних дослідженнях (див. Фармакодинаміка), це може бути більш виражене у пацієнтів із дуже високими рівнями глюкози в крові.

Слід дотримуватися обережності пацієнтам, для яких зниження АТ, викликане застосуванням дапагліфлозину, може становити небезпеку, наприклад пацієнтам з артеріальною гіпотензією в анамнезі, які приймають антигіпертензивні лікарські засоби, або пацієнтам літнього віку.

У разі супутніх захворювань, що можуть призвести до розвитку зменшення об’єму міжклітинної рідини (наприклад, захворювання ЖКТ), рекомендується проводити ретельний моніторинг ступеня зменшення об’єму міжклітинної рідини (наприклад фізикальне обстеження, вимірювання АТ, лабораторні аналізи, включаючи рівень гематокриту) та рівнів електролітів. Пацієнтам, у яких виникає зменшення об’єму міжклітинної рідини, рекомендується тимчасове припинення лікування дапагліфлозином до того часу, поки зменшення об’єму міжклітинної рідини не буде усунене (див. ПОБІЧНІ РЕАКЦІЇ).

ДКА. Були отримані повідомлення про рідкі випадки ДКА, в тому числі загрозливого та фатального для життя, у пацієнтів, які отримували іНЗКТГ2, у тому числі дапагліфлозин. У ряді випадків стан проявлявся атипово, тільки помірним підвищенням рівня глюкози у крові не більше ніж до 14 ммоль/л (250 мг/дл). Невідомо, чи виникає ДКА частіше при застосуванні дапагліфлозину у вищих дозах.

Якщо у пацієнта спостерігаються неспецифічні симптоми, такі як нудота, блювання, анорексія, біль у животі, надмірна спрага, утруднене дихання, сплутаність свідомості, підвищена втомлюваність або сонливість, cлід враховувати ризик розвитку ДКА. При виникненні таких симптомів, незалежно від рівня глюкози крові, необхідно негайно обстежити пацієнта щодо наявності кетоацидозу.

За наявності підозри на ДКА або при його діагностуванні лікування дапагліфлозином слід негайно тимчасово припинити.

Пацієнтам, госпіталізованим для проведення великих хірургічних втручань або з приводу серйозних гострих захворювань, лікування слід призупинити. В обох випадках лікування дапагліфлозином можна відновити після стабілізації стану пацієнта.

Перед початком лікування дапагліфлозином необхідно розглянути фактори в анамнезі пацієнта, які можуть сприяти розвитку кетоацидозу.

До пацієнтів, які можуть мати підвищений ризик розвитку ДКА, належать особи з низьким функціональним резервом β-клітин (наприклад пацієнти із цукровим діабетом 2-го типу з низьким рівнем С-пептиду або з латентним аутоімунним цукровим діабетом дорослих (LADA) або пацієнти з панкреатитом в анамнезі), пацієнти зі станами, які можуть призводити до обмеженого вживання їжі або тяжкого зневоднення, пацієнти, дози інсуліну для яких знижені, та пацієнти зі збільшеною потребою в інсуліні внаслідок гострого захворювання, хірургічного втручання або зловживання алкоголем. Застосовувати іНЗКТГ2 цим пацієнтам слід з обережністю.

Відновлювати лікування іНЗКТГ2 пацієнтам із попередньо перенесеним ДКА, що виник під час лікування іНЗКТГ2, не рекомендується, окрім випадків, коли чітко виявлено та усунено інший фактор розвитку ДКА.

Некротичний фасцит промежини (гангрена Фурньє). Повідомлялося про випадки некротичного фасциту промежини (також відомого як гангрена Фурньє) у жінок та чоловіків, які отримували іНЗКТГ2 у післяреєстраційний період. Це рідкісне, але серйозне явище, що потенційно може загрожувати життю, вимагає хірургічного втручання та антибіотикотерапії.

Пацієнтам необхідно рекомендувати звертатися за медичною допомогою, якщо у них виникла комбінація таких симптомів, як біль, чутливість, еритема чи набряк у ділянці статевих органів чи промежини, що супроводжуються лихоманкою чи ознобом.

Слід знати, що некротичному фасциту може передувати урогенітальна інфекція чи перинеальний абсцес. Якщо підозрюють гангрену Фурньє, застосування препарату Форксіга необхідно скасувати та розпочати лікування (у тому числі антибіотиками та з хірургічним видаленням некротичних мас).

Цукровий діабет 1-го типу. Безпека та ефективність застосування дапагліфлозину пацієнтами з цукровим діабетом 1-го типу не встановлені, а тому не слід застосовувати дапагліфлозин для лікування пацієнтів із цукровим діабетом 1-го типу. Деякі дані, отримані в ході клінічних досліджень, свідчать про те, що ДКА виникає із загальною частотою у пацієнтів із цукровим діабетом 1-го типу, які отримують іНЗКТГ2.

Інфекції сечовивідних шляхів. Екскреція глюкози із сечею може бути пов’язана з підвищеним ризиком розвитку інфекції сечовивідних шляхів; таким чином, при лікуванні пієлонефриту або уросепсису може бути доцільним тимчасове припинення застосування дапагліфлозину.

Пацієнти літнього віку (≥65 років). Пацієнти літнього віку мають більший ризик розвитку зменшення об’єму міжклітинної рідини, а також частіше отримують лікування діуретиками.

Пацієнти літнього віку частіше мають порушення ниркової функції та/чи отримують лікування антигіпертензивними лікарськими засобами, що можуть спричиняти зміни ниркової функції, такими як інгібітори АПФ та блокатори рецепторів ангіотензину ІІ першого типу. Для пацієнтів літнього віку надаються ті ж самі рекомендації стосовно ниркової функції, як і для всіх пацієнтів (див. ЗАСТОСУВАННЯ, ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ, ПОБІЧНІ РЕАКЦІЇ та Фармакодинаміка).

Серцева недостатність. Досвід застосування дапагліфлозину в рамках клінічних досліджень пацієнтам із IV класом серцевої недостатності за класифікацією NYHA відсутній.

Ампутації нижніх кінцівок. У довгострокових поточних клінічних дослідженнях з іншими іНЗКТГ2 спостерігалося збільшення кількості випадків ампутації нижніх кінцівок (здебільшого пальця стопи). Невідомо, чи це ефект класу препаратів. Важливо радити пацієнтам стандартний профілактичний догляд за стопою, як і всім хворим на цукровий діабет.

Оцінка лабораторних аналізів сечі. Пацієнти, які отримують лікарський засіб Форксіга, матимуть позитивні результати аналізу на глюкозу в сечі з огляду на механізм дії препарату.

Лактоза. Таблетки містять лактозу безводну. Пацієнтам з рідкісними спадковими проблемами непереносимості галактози, лактазною недостатністю чи мальабсорбцією глюкози-галактози не слід застосовувати цей лікарський засіб.

Застосування у період вагітності чи годування грудьми

Вагітність. Даних щодо застосування дапагліфлозину вагітними немає. Дослідження на щурах виявили токсичний вплив препарату на нирки у ході їх розвитку в період, що відповідає ІІ і ІІІ триместру вагітності у людини. Таким чином, застосування дапагліфлозину не рекомендується у ІІ та ІІІ триместр вагітності.

При встановленні вагітності лікування дапагліфлозином слід припинити.

Годування грудьми. Невідомо, чи виділяється дапагліфлозин та/чи його метаболіти у грудне молоко людини. Наявні дані, отримані у ході фармакологічних/токсикологічних досліджень, продемонстрували екскрецію дапагліфлозину/метаболітів у молоко, а також фармакологічно опосередковані ефекти у потомства під час грудного вигодовування. Ризик для новонароджених/немовлят не може бути виключений. Дапагліфлозин не слід застосовувати у період годування грудьми.

Репродуктивна функція. Вплив дапагліфлозину на репродуктивну функцію у людини не вивчався. У самців і самок тварин застосування дапагліфлозину не впливало на фертильність при застосуванні препарату в будь-якій досліджуваній дозі.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами чи роботі з іншими механізмами. Препарат Форксіга не впливає або незначно впливає на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Пацієнтів слід попередити про ризик розвитку гіпоглікемії під час застосування дапагліфлозину в поєднанні із сульфонілсечовиною або інсуліном.

Діти. Безпека та ефективність дапагліфлозину для дітей віком від 0 до <18 років на сьогодні не встановлені. Дані відсутні.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами

фармакодинамічні взаємодії

Діуретики. Застосування дапагліфлозину може збільшити діуретичний ефект тіазидних і петльових діуретиків, а також підвищити ризик розвитку дегідратації та артеріальної гіпотензії (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).

Інсулін та засоби, що посилюють секрецію інсуліну, такі як препарати сульфонілсечовини, викликають розвиток гіпоглікемії. Таким чином, для зниження ризику розвитку гіпоглікемії при застосуванні в комбінації з дапагліфлозином може бути доцільним застосування інсуліну у нижчих дозах або засобів, що посилюють секрецію інсуліну (див. ЗАСТОСУВАННЯ та ПОБІЧНІ РЕАКЦІЇ).

Фармакокінетичні взаємодії

Метаболізм дапагліфлозину проходить в основному шляхом кон’югації з глюкуронідом, опосередкованої УДФ-глюкуронілтрансферазою 1А9 (UGT1A9).

У ході проведення досліджень в умовах in vitro дапагліфлозин не пригнічував ізоферменти цитохрому P450 (CYP) 1A2, CYP 2A6, CYP 2B6, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 3A4 та не індукував CYP 1A2, CYP 2B6 або CYP 3A4. Таким чином, не очікується, що дапагліфлозин змінюватиме метаболічний кліренс одночасно застосовуваних лікарських засобів, що метаболізуються цими ферментами.

Вплив інших лікарських засобів на дапагліфлозин. Дослідження з вивчення взаємодії, проведені за участю здорових добровольців з використанням в основному однієї дози препарату, свідчать про те, що фармакокінетика дапагліфлозину не змінюється під дією метформіну, піоглітазону, ситагліптину, глімепіриду, воглібозу, гідрохлоротіазиду, буметаніду, валсартану або симвастатину.

Після одночасного застосування дапагліфлозину з рифампіцином (індуктором різних активних переносників та ферментів, що метаболізують лікарські засоби) спостерігалося зниження на 22% системної експозиції (АUC) дапагліфлозину, але без клінічно значущої дії на добову екскрецію глюкози із сечею. Коригування дози не рекомендується. Клінічно значущого ефекту при застосуванні препарату з іншими індукторами (наприклад карбамазепіном, фенітоїном, фенобарбіталом) не очікується.

Після одночасного застосування дапагліфлозину з мефенамовою кислотою (інгібітором UGT1A9) спостерігалося збільшення системної експозиції дапагліфлозину на 55%, але без клінічно значущої дії на добову екскрецію глюкози з сечею. Коригування дози не рекомендується.

Вплив дапагліфлозину на інші лікарські засоби. У дослідженнях з вивчення взаємодії, проведених за участю здорових добровольців з використанням в основному однієї дози препарату, дапагліфлозин не змінював фармакокінетики метформіну, піоглітазону, ситагліптину, глімепіриду, гідрохлоротіазиду, буметаніду, валсартану, дигоксину (субстрату P-gp) і варфарину (S-варфарину, субстрату CYP 2C19) або антикоагулянтні ефекти варфарину, що оцінювалися за міжнародним нормалізованим відношенням. Поєднання разової дози дапагліфлозину 20 мг та симвастатину (субстрату CYP 3A4) призводило до збільшення AUC симвастатину на 19% і збільшення AUC симвастатинової кислоти на 31%. Збільшення експозиції симвастатину і симвастатинової кислоти не вважається клінічно значущим.

Вплив на результати аналізу на 1,5-ангідроглуцитол (1,5-AG). Моніторинг глікемічного контролю за допомогою аналізу на 1,5-AG не рекомендується, оскільки показники 1,5-AG є недостовірними для оцінки контролю глікемії у пацієнтів, які приймають іНЗКТГ2. Для моніторингу глікемічного контролю рекомендується скористатись альтернативними методами.

Діти. Дослідження взаємодії проводилися лише за участю дорослих пацієнтів.

Передозування

дапагліфлозин не продемонстрував жодних ознак токсичності у здорових учасників дослідження при пероральному застосуванні разових доз до 500 мг (у 50 разів вище максимальної рекомендованої дози для людини). У цих учасників дослідження можна було виявити глюкозу в сечі протягом дозозалежного періоду часу (не менше 5 днів для дози 500 мг) без випадків дегідратації, артеріальної гіпотензії або електролітного дисбалансу, а також без клінічно значущого впливу на інтервал Q–Tc. Частота розвитку гіпоглікемії була подібною до частоти у групі застосування плацебо. У клінічних дослідженнях, в яких застосовувалися дози до 100 мг один раз на добу (у 10 разів вище максимальної рекомендованої дози для людини) протягом 2 тиж здоровим учасникам дослідження та пацієнтам із цукровим діабетом 2-го типу, частота виникнення гіпоглікемії була трохи вищою, ніж у групі застосування плацебо, і не була дозозалежною. Частота побічних явищ, включаючи дегідратацію чи артеріальну гіпотензію, була подібною до частоти у групі застосування плацебо; клінічно значущі дозозалежні зміни в лабораторних показниках, включаючи рівні електролітів та біомаркерів функції нирок у сироватці крові, не відзначалися.

У разі передозування слід розпочати відповідне підтримувальне лікування, що визначається клінічним станом пацієнта. Виведення дапагліфлозину за допомогою гемодіалізу не вивчалося.

Умови зберігання

у недоступному для дітей місці при температурі до 25 °С.

Дата додавання: 08.07.2020 р.
© Компендиум 2019

Інструкція

Ціни на ФОРКСІГА в містах України

Вінниця 918.62 грн./уп.

«БАЖАЄМО ЗДОРОВ'Я» Вінниця, вул. Київська, 51, тел.: +380432550303836.90 грн./уп.

Дніпро 905.94 грн./уп.

«1 СОЦІАЛЬНА АПТЕКА» Дніпро, шосе Донецьке, 2Б, тел.: +380676303463849.98 грн./уп.

Житомир 905.1 грн./уп.

«БАЖАЄМО ЗДОРОВ'Я» Житомир, вул. Чуднівська, 96, тел.: +380932421562806.95 грн./уп.

Запоріжжя 881.13 грн./уп.

«БАЖАЄМО ЗДОРОВ'Я» Запоріжжя, вул. Чарівна, 68835.95 грн./уп.

Івано-Франківск 894.63 грн./уп.

«АПТЕКА БАМ» Івано-Франківськ, вул. Федьковича, 7Б, тел.: +380672132987844.99 грн./уп.

Київ 917.28 грн./уп.

«ЛАСКАВА» Київ, просп. Героїв Сталінграду, 12Г, тел.: +380506690880773.00 грн./уп.

Кропивницький 891.94 грн./уп.

«АПТЕКА БАМ» Кропивницький, вул. Попова Космонавта, 9А, тел.: +380674211361793.99 грн./уп.

Луцьк 917.52 грн./уп.

«АПТЕКА БАМ» Луцьк, просп. Відродження, 26А, тел.: +380676532022845.99 грн./уп.

Львів 918.57 грн./уп.

«БАЖАЄМО ЗДОРОВ'Я» Львів, вул. Петлюри, 2, тел.: +380322928619828.95 грн./уп.

Миколаїв 925.74 грн./уп.

«БАЖАЄМО ЗДОРОВ'Я» Миколаїв, вул. Озерна, 13В/4, тел.: +380630345901869.90 грн./уп.

Одеса 931.99 грн./уп.

«АПТЕКА АКС СОЦІАЛЬНА» Лиманка, ж/м Радужный, 16/1, тел.: +380504681940845.18 грн./уп.

Полтава 943.35 грн./уп.

«АПТЕКА БАМ» Полтава, вул. Алмазна, 6/11, тел.: +380677210370845.99 грн./уп.

Рівне 911.05 грн./уп.

«АПТЕКА БАМ» Рівне, вул. Князя Романа, 9, тел.: +380672133195846.99 грн./уп.

Суми 896.93 грн./уп.

«БАЖАЄМО ЗДОРОВ'Я» Суми, вул. Ковпака, 59/4, тел.: +380542773780832.95 грн./уп.

Тернопіль 900.56 грн./уп.

«АПТЕКА БАМ» Тернопіль, вул. Київська, 18, тел.: +380674292865815.99 грн./уп.

Ужгород 948.23 грн./уп.

«1 СОЦІАЛЬНА АПТЕКА» Ужгород, вул. Минайська, 29А, тел.: +380633431752849.98 грн./уп.

Харків 960.35 грн./уп.

«БАЖАЄМО ЗДОРОВ'Я» Харків, просп. Ювілейний, 89, тел.: +380630346066807.95 грн./уп.

Херсон 917.56 грн./уп.

«ПОДОРОЖНИК» Херсон, вул. Університетська, 157, тел.: +380677538478865.99 грн./уп.

Хмельницький 902.21 грн./уп.

«ПОДОРОЖНИК» Хмельницький, вул. Панаса Мирного, 28/4, тел.: +380674210896837.99 грн./уп.

Черкаси 919.7 грн./уп.

«ПОДОРОЖНИК» Черкаси, бульв. Шевченка Тараса, 352, тел.: +380672407760866.99 грн./уп.

Чернігів 899.25 грн./уп.

«БАЖАЄМО ЗДОРОВ'Я» Чернігів, вул. Всіхсвятська, 18, тел.: +380462235083824.90 грн./уп.

Чернівці 926.4 грн./уп.

«ПОДОРОЖНИК» Чернівці, вул. Ентузіастів, 2А, тел.: +380678251277833.99 грн./уп.

geoapteka.ua
На нашому сайті застосовуються файли cookies для більшої зручності використання та покращенняя роботи сайту. Продовжуючи, ви погоджуєтесь з застосуванням cookies.
Developed by Maxim Levchenko