0
UA | RU

Платогріл® (Platogrel®)

Склад і форма випуску

таблетки, вкриті оболонкою 75 мг № 28
таблетки, вкриті оболонкою 75 мг № 56
таблетки, вкриті оболонкою 75 мг № 84
РечовинаКількість
Клопідогрель75 мг
№ UA/11433/01/01 від 02.12.2020
За рецептом
Класифікація
Лікарські засоби
Активна речовина

Фармакологічні властивості

фармакодинаміка

Механізм дії. Клопідогрель належить до проліків, один з його метаболітів є інгібітором агрегації тромбоцитів. Клопідогрель метаболізується ферментами CYP 450 з утворенням активного метаболіту, який пригнічує агрегацію тромбоцитів. Активний метаболіт клопідогрелю селективно пригнічує зв’язування АДФ з його тромбоцитарним рецептором P2Y12 і наступну опосередковану АДФ активацію комплексу глікопротеїну GPIIb/IIIa, пригнічуючи таким чином агрегацію тромбоцитів. Внаслідок незворотного зв’язування вплив виявляється на тромбоцити протягом усієї тривалості їх існування (приблизно 7–10 днів), а відновлення нормальної функції тромбоцитів відповідає швидкості їх оновлення. Агрегація тромбоцитів, спричинена іншими агоністами, ніж АДФ, також пригнічується шляхом блокади ампліфікації активації тромбоцитів шляхом вивільнення АДФ.

Оскільки активний метаболіт утворюється за участю ферментів CYP 450, серед яких є поліморфні або ті, що інгібуються іншими препаратами, не у всіх пацієнтів може бути досягнуто адекватне пригнічення агрегації тромбоцитів.

Фармакодинамічні ефекти. З першого дня застосування у повторних добових дозах 75 мг препарату виявляється суттєве уповільнення АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів. Ця дія прогресивно посилюється і стабілізується між 3- і 7-м днями. При стабільному стані середній рівень пригнічення агрегації під дією добової дози 75 мг становить 40–60%. Агрегація тромбоцитів і тривалість кровотечі повертаються до початкового рівня в середньому через 5 днів після припинення лікування.

Відомо, що клопідогрель істотно знижує частоту нових ішемічних явищ (загальна кінцева точка для інфаркту міокарда, ішемічного інсульту і летального наслідку внаслідок судинного захворювання) порівняно з ацетилсаліциловою кислотою (АСК); ефективність клопідогрелю не залежить від застосування комбінованої терапії (наприклад гепарину, антагоністів GPIIb/IIIa рецепторів тромбоцитів, фібринолітиків, гіполіпідемічних засобів, блокаторів β-адренорецепторів, інгібіторів АПФ), дози АСК (75–325 мг 1 раз на добу), а також від віку і статі.

Фармакокінетика

Всмоктування. Після перорального прийому разової та багаторазових кратних 75 мг/добу доз клопідогрель швидко всмоктується. Середні пікові концентрації в плазмі крові незміненого клопідогрелю (близько 2,2–2,5 нг/мл після одноразової дози 75 мг перорально) досягалися приблизно через 45 хв після прийому дози. Абсорбція становить не менше 50% за даними екскреції метаболітів клопідогрелю із сечею.

Розподіл. Клопідогрель та основний (неактивний) метаболіт, що циркулює в крові, in vitro оборотно зв’язуються з білками плазми людини (98 і 94% відповідно). Цей зв’язок залишається ненасичуваним in vitro у межах широкого діапазону концентрацій.

Метаболізм. Клопідогрель екстенсивно метаболізується а печінці. In vitro та in vivo існує два основних шляхи його метаболізму: один — за участю естераз, що призводить до гідролізу з утворенням неактивного похідного карбонової кислоти (яке становить 85% від усіх метаболітів, що циркулюють у плазмі крові), а до іншого залучені ферменти системи цитохрому P450. Спочатку клопідогрель перетворюється на проміжний метаболіт 2-оксо-клопідогрель. У результаті подальшого метаболізму 2-оксо-клопідогрелю утворюється тіолове похідне клопідогрелю — активний метаболіт. In vitro цей метаболічний шлях опосередкований ферментами CYP 3A4, CYP 2C19, CYP 1A2 та CYP 2B6. Активний метаболіт клопідогрелю (тіолове похідне), який був виділений in vitro, швидко та незворотно зв’язується з рецепторами на тромбоцитах, тим самим перешкоджаючи агрегації тромбоцитів.

Cmax у плазмі крові активного метаболіту в 2 рази вище після прийому одноразової навантажувальної дози 300 мг, ніж даний показник після 4 днів прийому підтримуючої дози 75 мг. Cmax досягається приблизно протягом 30–60 хв після прийому.

Виведення. Через 120 год після перорального прийому міченого 14C-клопідогрелю у людини приблизно 50% мітки виводилося із сечею і приблизно 46% — з калом. Після перорального прийому разової дози 75 мг T½ клопідогрелю становить близько 6 год. T½ основного (неактивного) метаболіту, що циркулює в крові, становить 8 год після одноразового і багаторазового застосування препарату.

Фармакогенетика. CYP 2C19 бере участь в утворенні як активного метаболіту, так і проміжного метаболіту 2-оксо-клопідогрелю. Фармакокінетика активного метаболіту клопідогрелю та антитромбоцитарні ефекти, за даними вимірювання агрегації тромбоцитів ex vivo, відрізняються залежно від генотипу CYP 2C19.

Алель CYP 2C19*1 відповідає повністю функціонуючому метаболізму, тоді як алелі CYP 2C19*2 та CYP 2C19*3 відповідають нефункціонуючому метаболізму. Алелі CYP 2C19*2 та CYP 2C19*3 є відповідальними за більшість алелей, що ослаблюють функцію, у пацієнтів європеоїдної (85%) та монголоїдної (99%) рас зі зниженим метаболізмом. Інші алелі, асоційовані з відсутнім або ослабленим метаболізмом, відмічають значно рідше. До них належать CYP 2C19*4, *5, *6, *7 та *8. Пацієнт зі зниженим метаболізмом має два нефункціональних алелі, як зазначено вище. Згідно з опублікованими даними генотипи CYP 2C19, які відповідають зниженому метаболізму, наявні у 2% пацієнтів європеоїдної раси, 4% пацієнтів негроїдної раси та 14% — монголоїдної раси. Зараз існують тести, які дозволяють визначити генотип CYP 2C19.

За даними застосування клопідогрелю в дозі 300 мг із подальшим прийомом дози 75 мг/добу, а також дози 600 мг з подальшим прийомом дози 150 мг/добу протягом 5 днів (до досягнення стабільного стану) у пацієнтів з різними типами метаболізму CYP 2C19 (надшвидким, інтенсивним, проміжним та зниженим) не виявлено суттєвих відмінностей у показниках концентрації активного метаболіту в крові та середніх показниках пригнічення агрегації тромбоцитів (ПАТ) між особами з надшвидким, інтенсивним та проміжним метаболізмом. В осіб зі зниженим метаболізмом концентрація активного метаболіту в крові знизилася на 63–71% порівняно з особами з інтенсивним метаболізмом. Після застосування режиму дозування 300 мг/75 мг антитромбоцитарні ефекти в осіб зі зниженим метаболізмом були менш вираженими, при цьому середній показник ПАТ (5 мкМ АДФ) становив 24% (24 год) і 37% (5-й день), порівняно з ПАТ 39% (24 год) і 58% (5-й день) в осіб з інтенсивним метаболізмом та 37% (24 год) і 60% (5-й день) в осіб з проміжним метаболізмом. Коли в осіб зі зниженим метаболізмом застосовували режим дозування 600 мг/150 мг, концентрація активного метаболіту в крові була вищою, ніж при застосуванні режиму дозування 300 мг/75 мг. Крім того, показники ПАТ становили 32% (24 год) і 61% (5-й день), які були вищими, ніж в осіб зі зниженим метаболізмом, які отримували дози 300 мг/75 мг, та подібними до показників, отриманих в інших групах, виділених залежно від типу метаболізму CYP 2C19, при застосуванні режиму дозування 300 мг/75 мг. За результатами доступних даних належний режим дозування для цієї групи пацієнтів не був визначений.

Аналогічно до результатів, наведених вище, є додаткові дані, що концентрація активного метаболіту в крові знижувалася на 28% в осіб з проміжним метаболізмом і на 72% — в осіб зі зниженим метаболізмом; інгібування агрегації тромбоцитів (5 мкМ АДФ) також зменшувалося, при цьому різниця у показниках ПАТ становила 5,9 та 21,4% відповідно порівняно з особами з інтенсивним метаболізмом.

Є дані, що при застосуванні клопідогрелю в осіб з проміжним та зниженим метаболізмом показники частоти виникнення серцево-судинних порушень (летальний наслідок, інфаркт міокарда та інсульт) або тромбозу стентів були значно вищими, ніж в осіб з інтенсивним метаболізмом. За іншими даними, частота виникнення серцево-судинних порушень достовірно не відрізнялася залежно від особливостей метаболізму.

Тому можна зробити висновок, що жоден з відомих аналізів не включав достатньої кількості пацієнтів для того, щоб можна було виявити різницю в клінічних результатах у пацієнтів зі зниженим метаболізмом.

Особливі категорії пацієнтів. Фармакокінетику активного метаболіту клопідогрелю не досліджували в нижчезазначених особливих категорій пацієнтів.

Ниркова недостатність. Вивчення терапевтичної активності обмежено у пацієнтів з нирковою недостатністю. Після регулярного застосування 75 мг клопідогрелю на добу у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 5–15 мл/хв) інгібування АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів було менш вираженим (25%) порівняно з таким же ефектом у здорових добровольців, а час кровотечі був подовжений майже так само, як і у здорових добровольців, які отримували 75 мг клопідогрелю на добу. Клінічна переносимість була хорошою в усіх пацієнтів.

Печінкова недостатність. Терапевтична ефективність обмежується печінковою недостатністю середнього ступеня через підвищений ризик кровотеч. Після регулярного прийому 75 мг клопідогрелю на добу впродовж 10 днів пацієнтам із тяжкою печінковою недостатністю інгібування АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів було таким самим, як і у здорових добровольців. Середнє подовження часу кровотечі також було однаковим в обох групах.

Расова приналежність. Поширеність алелей CYP 2C19, які спричиняють проміжну та слабку метаболічну активність CYP 2C19, відрізняється залежно від расової/етнічної приналежності (див. Фармакогенетика). Існують обмежені дані щодо пацієнтів монголоїдної раси, які дають змогу оцінити клінічне значення генотипування цього CYP з точки зору клінічних результатів.

Показання Платогріл

вторинна профілактика проявів атеротромбозу у дорослих:

• у хворих, які перенесли інфаркт міокарда (початок лікування — через кілька днів, але не пізніше ніж через 35 днів після виникнення), ішемічний інсульт (початок лікування — через 7 днів, але не пізніше ніж через 6 міс після виникнення), або у яких діагностовано захворювання периферичних артерій (ураження артерій та атеротромбоз судин нижніх кінцівок);

• у хворих з гострим коронарним синдромом:

— із гострим коронарним синдромом без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без зубця Q), у тому числі у пацієнтів, яким було встановлено стент у ході проведення черезшкірної коронарної ангіопластики, у комбінації з АСК;

— із гострим інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST у комбінації з АСК (у хворих, які отримують стандартне медикаментозне лікування та яким показана тромболітична терапія).

Профілактика атеротромботичних та тромбоемболічних подій при фібриляції передсердь. Клопідогрель у комбінації з АСК показаний дорослим пацієнтам з фібриляцією передсердь, які мають щонайменше один фактор ризику виникнення судинних подій, у яких існують протипоказання до лікування антагоністами вітаміну К і у яких відмічають низький ризик виникнення кровотеч, для профілактики атеротромботичних та тромбоемболічних подій, у тому числі інсульту.

Для отримання додаткової інформації див. ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ.

Застосування Платогріл

дорослі, у тому числі пацієнти літнього віку. Платогріл приймати перорально по 75 мг 1 раз на добу, незалежно від вживання їжі.

У хворих із гострим коронарним синдромом без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без зубця Q на ЕКГ) лікування клопідогрелем розпочинати з одноразової навантажувальної дози 300 мг, а потім продовжувати дозою 75 мг 1 раз на добу (з АСК у дозі 75–325 мг/добу). Оскільки застосування більш високих доз АСК підвищує ризик кровотечі, не рекомендується перевищувати дозу АСК 100 мг. Оптимальна тривалість лікування формально не встановлена. Результати клінічних досліджень свідчать на користь застосування препарату до 12 міс, а максимальний ефект спостерігався через 3 міс лікування.

Хворим із гострим інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST клопідогрель приймати по 75 мг 1 раз на добу, починаючи з одноразової навантажувальної дози 300 мг у комбінації з АСК, із застосуванням тромболітичних препаратів або без них. Лікування хворих віком від 75 років починати без навантажувальної дози клопідогрелю. Комбіновану терапію слід розпочинати якомога раніше після появи симптомів і продовжувати принаймні 4 тиж. Користь від застосування комбінації клопідогрелю з АСК понад 4 тиж при цьому захворюванні не вивчали.

Пацієнтам із фібриляцією передсердь клопідогрель застосовувати в одноразовій добовій дозі 75 мг. Разом з клопідогрелем слід розпочати та продовжувати застосування АСК у дозі 75–100 мг/добу (див. ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ).

У разі пропуску дози:

— якщо з моменту, коли потрібно було приймати чергову дозу, минуло менше 12 год, пацієнт повинен негайно прийняти пропущену дозу, а наступну дозу вже приймати у звичний час;

— якщо минуло більше 12 год, пацієнт повинен приймати наступну чергову дозу у звичний час та не подвоювати її з метою компенсування пропущеної.

Ниркова недостатність. Терапевтичний досвід застосування препарату у пацієнтів з нирковою недостатністю обмежений (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).

Печінкова недостатність. Терапевтичний досвід застосування препарату у пацієнтам із захворюваннями печінки середньої тяжкості та можливістю виникнення геморагічного діатезу обмежений (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).

Діти. Клопідогрель не слід застосовувати у дітей, оскільки немає даних щодо ефективності застосування препарату для цієї вікової категорії пацієнтів.

Протипоказання

підвищена чутливість до діючої речовини або будь-якого компонента препарату. Тяжка печінкова недостатність. Гостра кровотеча (наприклад пептична виразка або внутрішньочерепний крововилив).

Побічна дія

найпоширенішою побічною реакцією, зафіксованою в клінічних та постмаркетингових дослідженнях, була кровотеча, найчастіше вона виникала в перший місяць лікування.

При застосуванні клопідогрелю спостерігалися побічні реакції, що виникли у процесі клінічних досліджень або були спонтанно зареєстровані. Побічні реакції класифіковано відповідно до визначеної частоти — дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), рідко (≥1/10 000, <1/1000), дуже рідко (<1/10 000), частота невідома (не можна визначити за наявними даними). У рамках кожного системно-органного класу небажані реакції представлені в порядку зменшення їх серйозності.

З боку системи крові та лімфатичної системи: нечасто — тромбоцитопенія, лейкоцитопенія, еозинофілія; рідко — нейтропенія, включаючи тяжку нейтропенію; дуже рідко — тромботична тромбоцитопенічна пурпура (ТТП) (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ), апластична анемія, панцитопенія, агранулоцитоз, тяжка тромбоцитопенія, набута гемофілія А, гранулоцитопенія, анемія.

З боку імунної системи: дуже рідко — сироваткова хвороба, анафілактоїдні реакції; частота невідома — перехресна гіперчутливість між тієнопіридинами (такими як тиклопідин, прасугрель) (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ), аутоімунний інсуліновий синдром, який може призвести до тяжкої гіпоглікемії, зокрема у пацієнтів з HLA DRA4-підтипом (частіше у японців).

З боку психіки: дуже рідко — галюцинації, сплутаність свідомості.

З боку нервової системи: нечасто — внутрішньочерепні кровотечі (у деяких випадках — з летальним наслідком), головний біль, парестезія, запаморочення; дуже рідко — зміна смакового сприйняття, агевзія.

З боку органа зору: нечасто — кровотеча в ділянці ока (кон’юнктивальна, окулярна, ретинальна).

З боку органа слуху та лабіринту: рідко — вертиго (запаморочення).

З боку серця: частота невідома — синдром Kounis (вазоспастична алергічна стенокардія або алергічний інфаркт міокарда) у контексті реакції гіперчутливості, спричиненої клопідогрелем.

З боку судинної системи: часто — гематома; дуже рідко — тяжка кровотеча, кровотеча з операційної рани, васкуліт, артеріальна гіпотензія.

Респіраторні, торакальні та медіастинальні порушення: часто — носова кровотеча; дуже рідко — кровотечі з респіраторних шляхів (кровохаркання, легеневі кровотечі), бронхоспазм, інтерстиціальний пневмоніт, еозинофільна пневмонія.

З боку ШКТ: часто — шлунково-кишкова кровотеча, діарея, абдомінальний біль, диспепсія; нечасто — виразка шлунка та дванадцятипалої кишки, гастрит, блювання, нудота, запор, метеоризм; рідко — ретроперитонеальні кровотечі; дуже рідко — шлунково-кишкові та ретроперитонеальні кровотечі/крововилив (з летальним наслідком), панкреатит, коліт (зокрема виразковий або лімфоцитарний), стоматит.

З боку печінки та жовчовивідних шляхів: дуже рідко — гостра печінкова недостатність, гепатит, аномальні результати показників функції печінки.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: часто — підшкірний крововилив/утворення синців; нечасто — висипання, свербіж, внутрішньошкірні крововиливи (пурпура); дуже рідко — бульозний дерматит (токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса — Джонсона, мультиформна еритема, гострий генералізований екзантематозний пустульоз), ангіоневротичний набряк, макулопапульозне, еритематозне або ексфоліативне висипання, кропив’янка, екзема, плоский лишай, медикаментозний синдром гіперчутливості, медикаментозне висипання з еозинофілією та системними проявами (DRESS-синдром).

З боку скелетно-м’язової системи: дуже рідко — скелетно-м’язові крововиливи (гемартроз), артрит, артралгія, міалгія.

З боку нирок та сечовивідних шляхів: нечасто — гематурія; дуже рідко — гломерулонефрит, підвищення рівня креатиніну в крові.

Загальні порушення: часто — кровотечі у місці ін’єкції; дуже рідко — гарячка.

Репродуктивна система, порушення з боку молочних залоз: рідко — гінекомастія.

Дослідження: нечасто — подовження часу кровотечі, зменшення кількості нейтрофілів і тромбоцитів.

Особливості застосування

кровотеча та гематологічні розлади. Через ризик розвитку кровотечі та гематологічних побічних реакцій слід негайно провести розгорнутий аналіз крові та/або інші відповідні тести, якщо під час застосування препарату спостерігаються симптоми, що свідчать про можливість кровотечі (див. ПОБІЧНА ДІЯ). Як і інші антитромбоцитарні засоби, клопідогрель слід з обережністю застосовувати у пацієнтів з підвищеним ризиком кровотечі внаслідок травми, хірургічного втручання або інших патологічних станів, а також у разі застосування АСК, гепарину, інгібіторів глікопротеїну IIb/IIIа або НПЗП, включаючи інгібітори ЦОГ-2, або селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) та інших лікарських засобів, які можуть підвищувати ризик кровотечі (наприклад пентоксифілін). Необхідно уважно стежити за проявами у хворих симптомів кровотечі, у тому числі прихованої кровотечі, особливо у перші тижні лікування та/або після інвазійних процедур на серці та хірургічних втручань. Одночасне застосування клопідогрелю з пероральними антикоагулянтами не рекомендується, оскільки це може посилити інтенсивність кровотечі (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).

У разі планового хірургічного втручання, коли антитромбоцитарний ефект є тимчасово небажаним, лікування клопідогрелем слід припинити за 7 днів до операції. Пацієнти повинні повідомляти лікаря (у тому числі стоматолога) про те, що вони приймають клопідогрель, перед призначенням їм будь-якої операції чи перед застосуванням нового лікарського засобу. Клопідогрель подовжує тривалість кровотечі, тому його слід з обережністю застосовувати у пацієнтів з підвищеним ризиком кровотечі (особливо шлунково-кишкової та внутрішньоочної).

Хворих слід попередити, що під час лікування клопідогрелем (окремо або в комбінації з АСК) кровотеча може зупинитися пізніше, ніж зазвичай, і що вони повинні повідомляти лікаря про кожен випадок незвичної (за місцем або тривалістю) кровотечі.

ТТП. Дуже рідко спостерігалися випадки ТТП після застосування клопідогрелю, іноді навіть після його короткочасного прийому. ТТП проявляється тромбоцитопенією та мікроангіопатичною гемолітичною анемією з неврологічними проявами, нирковою дисфункцією або гарячкою. ТТП є потенційно небезпечним станом, який може призводити до летального наслідку, тому потребує негайного лікування, у тому числі й проведення плазмаферезу.

Набута гемофілія. Повідомлялося про випадки розвитку набутої гемофілії після застосування клопідогрелю. У випадках підтвердженого ізольованого збільшення активованого часткового тромбопластинового часу, що супроводжується або не супроводжується кровотечею, питання діагностування набутої гемофілії має бути розглянуто. Пацієнти з підтвердженим діагнозом набутої гемофілії повинні знаходитися під наглядом лікаря і отримувати лікування, застосування клопідогрелю необхідно припинити.

Нещодавно перенесений ішемічний інсульт. Через недостатність даних не рекомендується призначати клопідогрель у перші 7 днів після гострого ішемічного інсульту.

Цитохром P450 2C19 (CYP 2C19).

Фармакогенетика: у пацієнтів з генетично зниженою функцією CYP 2C19 спостерігається нижча концентрація активного метаболіту клопідогрелю у плазмі крові та менш виражений антитромбоцитарний ефект. Зараз існують тести, які дають змогу виявити генотип CYP 2C19 у пацієнта.

Оскільки клопідогрель перетворюється на свій активний метаболіт частково під дією CYP 2C19, то застосування препаратів, які знижують активність цього ферменту, найімовірніше, призведе до зниження концентрації активного метаболіту клопідогрелю в плазмі крові. Однак клінічне значення цієї взаємодії не з’ясоване. Тому як запобіжний захід слід уникати одночасного застосування сильних та помірних інгібіторів CYP 2C19 (див. Фармакокінетика та ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).

Не виключено, що застосування лікарських засобів, що індукують активність CYP 2C19, призводить до підвищення рівня активного метаболіту клопідогрелю та підвищення ризику кровотечі. Як запобіжний захід слід уникати одночасного застосування з клопідогрелем сильних індукторів CYP 2C19 (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).

Субстрати CYP 2C8. Необхідно з обережністю призначати клопідогрель з лікарськими засобами, що є субстратами CYP 2C8 (див.  ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).

Перехресні реакції між тієнопіридинами. Пацієнтів слід перевірити щодо наявності в анамнезі гіперчутливості до інших тієнопіридинів (таких як клопідогрель, тиклопідин, прасугрель), тому що надходили повідомлення про перехресні алергічні реакції між тієнопіридинами (див. ПОБІЧНА ДІЯ). Застосування тієнопіридинів може призвести до розвитку алергічних реакцій від легкого до тяжкого ступеня, таких як висипання, ангіоневротичний набряк, або гематологічних перехресних реакцій, таких як тромбоцитопенія і нейтропенія. У пацієнтів з розвитком алергічних та/або гематологічних реакцій в анамнезі при застосуванні одного з тієнопіридинів підвищується ризик розвитку подібних або інших реакцій при застосуванні інших тієнопіридинів. Рекомендується пильний нагляд за пацієнтом з відомою алергією на тієнопіридини.

Порушення функції нирок. Терапевтичний досвід застосування клопідогрелю у пацієнтів з нирковою недостатністю обмежений, тому таким хворим препарат слід призначати з обережністю (див. ЗАСТОСУВАННЯ).

Порушення функції печінки. Досвід застосування препарату у пацієнтів із захворюваннями печінки середньої тяжкості та можливістю виникнення геморагічного діатезу обмежений, тому таким хворим клопідогрель слід призначати з обережністю (див. ЗАСТОСУВАННЯ).

Допоміжні речовини. Платогріл містить олію рицинову гідрогенізовану, яка може спричиняти розлад шлунка та діарею.

Особливі застереження щодо видалення залишків та відходів. Будь-який невикористаний препарат або відходи потрібно знищити відповідно до місцевих вимог.

Застосування у період вагітності або годування грудьми

Вагітність. Оскільки немає клінічних даних щодо застосування клопідогрелю у період вагітності, небажано призначати препарат вагітним (застережний захід).

Досліди на тваринах не виявили прямого або опосередкованого негативного впливу на перебіг вагітності, розвиток ембріона/плода, пологи та постнатальний розвиток.

Період годування грудьми. Невідомо, чи екскретується клопідогрель у грудне молоко жінки. Дослідження на тваринах показали, що він екскретується у грудне молоко, тому під час застосування препарату Платогріл годування грудьми слід припинити.

Фертильність. Дослідження на тваринах не виявили негативного впливу клопідогрелю на фертильність.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або іншими механізмами. Клопідогрель не впливає або має незначний вплив на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або іншими механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами

лікарські засоби, застосування яких супроводжується підвищенням ризику кровотеч.

Через потенційний адитивний ефект існує підвищений ризик геморагічних ускладнень, тому одночасне застосування таких лікарських засобів з клопідогрелем вимагає обережності (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).

Пероральні антикоагулянти. Одночасне застосування клопідогрелю з пероральними антикоагулянтами не рекомендується, оскільки така комбінація може посилити інтенсивність кровотечі (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ). Хоча застосування клопідогрелю в дозі 75 мг/добу не змінює фармакокінетичний профіль S-варфарину або міжнародне нормалізоване відношення у пацієнтів, які впродовж тривалого часу отримують лікування варфарином, одночасне застосування клопідогрелю та варфарину підвищує ризик кровотечі через існування незалежного впливу на гемостаз.

Інгібітори глікопротеїнових рецепторів IIb/IIIa. Клопідогрель слід з обережністю призначати пацієнтам, які одночасно застосовують інгібітори глікопротеїнових рецепторів IIb/IIIa (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).

АСК. АСК не змінює інгібіторної дії клопідогрелю на АДФ-індуковану агрегацію тромбоцитів, але клопідогрель посилює дію АСК на агрегацію тромбоцитів, індуковану колагеном. Проте одночасне застосування 500 мг АСК 2 рази на добу протягом одного дня не спричиняло значущого збільшення часу кровотечі, подовженого внаслідок прийому клопідогрелю. Оскільки можлива фармакодинамічна взаємодія між клопідогрелем та АСК з підвищенням ризику кровотечі, одночасне застосування цих препаратів потребує обережності (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ). Незважаючи на це, є досвід сумісного застосування клопідогрелю і АСК до 1 року (див. ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ).

Гепарин. За наявними даними, клопідогрель не потребував коригування дози гепарину та не змінював дію гепарину на коагуляцію. Одночасне застосування гепарину не змінювало інгібуючої дії клопідогрелю на агрегацію тромбоцитів. Оскільки можлива фармакодинамічна взаємодія між клопідогрелем і гепарином із підвищенням ризику кровотечі, одночасне застосування цих препаратів потребує обережності.

Тромболітичні засоби. Безпека одночасного застосування клопідогрелю, фібриноспецифічних або фібринонеспецифічних тромболітичних агентів та гепарину оцінювалася у хворих із гострим інфарктом міокарда. Частота розвитку клінічно значущих кровотеч була аналогічною тій, що спостерігалася при одночасному застосуванні тромболітичних препаратів та гепарину в поєднанні з АСК (див. ПОБІЧНА ДІЯ).

НПЗП. Одночасне застосування клопідогрелю та напроксену збільшувало кількість прихованих шлунково-кишкових кровотеч. Однак через відсутність досліджень щодо взаємодії препарату з іншими НПЗП дотепер не з’ясовано, чи зростає ризик шлунково-кишкових кровотеч при застосуванні препарату з іншими НПЗП. Тому необхідно бути обережними у разі одночасного застосування НПЗП, зокрема інгібіторів ЦОГ-2, з клопідогрелем (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).

СІЗЗС. СІЗЗС впливають на активацію тромбоцитів та підвищують ризик кровотеч, тому необхідно дотримуватися обережності при їх одночасному застосуванні з клопідогрелем.

Одночасне застосування інших лікарських засобів

Індуктори CYP 2C19. Оскільки клопідогрель метаболізується частково за допомогою CYP 2C19, очікується, що застосування лікарських засобів, які індукують активність цього ферменту, призведе до підвищення рівня активного метаболіту клопідогрелю.

Рифампіцин є сильним індуктором CYP 2C19, тому його прийом призводить як до підвищеного рівня активного метаболіту клопідогрелю, так і до інгібування тромбоцитів, що, зокрема, може підвищити ризик кровотечі. У якості запобіжного заходу слід уникати одночасного застосування з клопідогрелем сильних індукторів CYP 2C19 (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).

Оскільки клопідогрель перетворюється на активний метаболіт частково під дією CYP 2C19, то застосування препаратів, які знижують активність цього ферменту, найімовірніше, призведе до зниження концентрації активного метаболіту клопідогрелю в плазмі крові. Клінічне значення цієї взаємодії не з’ясоване. Тому як запобіжний захід слід уникати одночасного застосування сильних та помірних інгібіторів CYP 2C19 (див. Фармакокінетика та ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).

До помірних або потужних інгібіторів CYP 2C19 належать омепразол, езомепразол, флувоксамін, флуоксетин, моклобемід, вориконазол, флуконазол, тиклопідин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепін, окскарбазепін, хлорамфенікол та ефавіренз.

Інгібітори протонної помпи. Омепразол у дозі 80 мг 1 раз на добу при супутньому застосуванні з клопідогрелем (як при одночасному прийомі, так і при 12-годинному інтервалі між прийомами цих двох препаратів) знижував концентрацію активного метаболіту в крові (на 45% — навантажувальна доза і 40% — підтримуюча доза). Це зниження супроводжувалося зменшенням пригнічення агрегації тромбоцитів (на 39% —навантажувальна доза і на 21% — підтримуюча доза). Очікується, що в аналогічну взаємодію з клопідогрелем вступатиме й езомепразол.

Дані щодо клінічних наслідків цих фармакокінетичних та фармакодинамічних взаємодій з точки зору розвитку основних кардіоваскулярних подій є суперечливими. Як запобіжний захід не слід одночасно з клопідогрелем застосовувати омепразол або езомепразол (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).

Менш виражене зниження концентрації метаболіту в крові спостерігалося при застосуванні пантопразолу або лансопразолу.

При одночасному застосуванні пантопразолу в дозі 80 мг 1 раз на добу плазматичні концентрації активного метаболіту знизилися (на 20% —навантажувальна доза та на 14% — підтримуюча доза). Це зниження супроводжувалося зменшенням середнього показника пригнічення агрегації тромбоцитів на 15% та 11% відповідно. Отримані результати вказують на можливість одночасного застосування клопідогрелю та пантопразолу.

Немає доказів того, що інші лікарські засоби, які зменшують продукування кислоти у шлунку, такі як, наприклад, Н2-блокатори (за винятком циметидину, який є інгібітором CYP 2C9) або антациди, впливають на антитромбоцитарну активність клопідогрелю.

Взаємодія з посиленою противірусною терапією вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ). Зниження впливу активного метаболіту клопідогрелю та зниження інгібування тромбоцитів було продемонстровано у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які отримували антиретровірусну терапію (АРТ), посилену ритонавіром або кобіцистатом. Незважаючи на те що клінічна значущість цих результатів є невизначеною, існують спонтанні повідомлення про ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які отримували посилену АРТ та перенесли повторні оклюзійні явища після деобструкції або тромботичні явища під час лікування клопідогрелем. При одночасному застосуванні з ритонавіром експозиція клопідогрелю та середнє інгібування тромбоцитів можуть знижуватися. Тому не слід одночасно застосовувати клопідогрель з посиленою АРТ.

Комбінація з іншими лікарськими засобами. Було проведено низку клінічних досліджень із клопідогрелем та іншими препаратами для вивчення потенційних фармакодинамічних і фармакокінетичних взаємодій. Клінічно значущої фармакодинамічної взаємодії при застосуванні клопідогрелю одночасно з атенололом, ніфедипіном або з обома препаратами виявлено не було. Крім того, фармакодинамічна активність клопідогрелю залишилася майже незміненою при одночасному застосуванні з фенобарбіталом та естрогеном.

Фармакокінетичні властивості дигоксину або теофіліну не змінювалися при одночасному застосуванні з клопідогрелем.

Результати досліджень свідчать, що фенітоїн і толбутамід, що метаболізуються CYP 2C, можна безпечно застосовувати одночасно з клопідогрелем.

Лікарські засоби, що є субстратами CYP 2C8. Доведено, що клопідогрель збільшує експозицію репаглініду у здорових добровольців. Дослідження in vitro продемонстрували, що це збільшення обумовлене інгібуванням ферменту CYP 2C8 глюкуронідним метаболітом клопідогрелю. З огляду на ризик підвищення концентрації у плазмі крові одночасне застосування клопідогрелю та лікарських засобів, які виводяться з організму переважно за допомогою метаболізму, опосередкованого ферментом CYP 2C8 (наприклад репаглінід, паклітаксел), потребує обережності (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).

За винятком інформації щодо взаємодії зі специфічними лікарськими засобами, наведеної вище, дослідження щодо взаємодії клопідогрелю з лікарськими засобами, які зазвичай призначають хворим на атеротромбоз, не проводили. Однак відомо, що у пацієнтів, які одночасно з клопідогрелем застосовували інші препарати, включаючи діуретики, блокатори β-адренорецепторів, інгібітори АПФ, антагоністи кальцію, засоби, що знижують рівень ХС, коронарні вазодилататори, антидіабетичні засоби (включаючи інсулін), протиепілептичні засоби та антагоністи GPIIb/IIIa, не відзначалося клінічно значущої побічної дії.

Як і у випадку з іншими пероральними інгібіторами P2Y12, одночасне застосування опіоїдних агоністів може потенційно затримати та зменшити абсорбцію клопідогрелю, імовірно, через уповільнене спорожнення шлунка. Клінічна значимість невідома. Слід розглянути застосування парентерального антитромбоцитарного засобу у пацієнтів з гострим коронарним синдромом, які потребують поєднаного прийому морфіну чи інших агоністів опіоїдів.

Передозування

симптоми: може спостерігатися подовження часу кровотечі з подальшими ускладненнями.

Лікування: симптоматичне.

Антидот фармакологічної активності клопідогрелю невідомий. За необхідності негайного коригування подовженого часу кровотечі дія клопідогрелю може бути припинена шляхом переливання тромбоцитарної маси.

Умови зберігання

за температури не вище 25 °С.

Інструкція МОЗ
Дата додавання: 19.10.2021 р.
© Компендіум 2021

Діагнози, при яких застосовують Платогріл

Атеросклероз артерій кінцівок МКХ I70.2
Атеросклеротична хвороба серця МКХ I25.1
Варикозне розширення вен нижніх кінцівок без виразки або запалення МКХ I83.9
Гіпертензивна [гіпертонічна] хвороба з переважним ураженням серця без (застійної) серцевої недостатності МКХ I11.9
Гіпертонічна хвороба (ГБ) з ураженням серця і серцевою недостатністю (СН) МКХ I11.0
Гостре порушення мозкового кровообігу МКХ I64
Гострий субендокардіальний інфаркт міокарда МКХ I21.4
Гострий трансмуральний (з зубцем Q) інфаркт нижньої стінки міокарда МКХ I21.1
Гострий трансмуральний інфаркт передньої стінки міокарда МКХ I21.0
Закупорка і стеноз інших артерій мозку МКХ I66.8
Інші форми стенокардії МКХ I20.8
Ішемічна хвороба серця (ІХС) постінфарктна (перенесений в минулому інфаркт міокарда) МКХ I25.2
Ішемічна хвороба серця з гіпертонічною хворобою (ІХС з ГХ) МКХ I25.9
Нестабільна стенокардія МКХ I20.0
Повторний інфаркт передньої стінки міокарда МКХ I22.0
Стенокардія МКХ I20.9
Стенокардія з документально підтвердженим спазмом МКХ I20.1
Флебіт і тромбофлебіт нижніх кінцівок, неуточнений МКХ I80.3
Хронічна венозна недостатність МКХ I87.2
Ювенільна артеріальна гіпертензія МКХ I10
Спеціалізований мобільний додаток
для пошуку інформації про лікарські препарати
Наведіть камеру на QR-код, щоб завантажити
На нашому сайті застосовуються файли cookies для більшої зручності використання та покращенняя роботи сайту. Продовжуючи, ви погоджуєтесь з застосуванням cookies.
Developed by Maxim Levchenko