Алзепіл (Alzepil^®)

Донепезилу гідрохлорид - 5 мг

фармакодинаміка. Селективний та оборотний інгібітор ацетилхолінестерази, що є основним типом холінестерази в головному мозку. Інгібуючи холінестеразу в головному мозку, донепезил блокує розпад ацетилхоліну, що здійснює передачу нервового збудження в ЦНС. Донепезил інгібує ацетилхолінестеразу більш ніж у 1000 разів сильніше, ніж бутирилхолінестеразу, що міститься у структурах, розміщених здебільшого поза ЦНС.
Після одноразового прийому донепезилу в дозах 5 мг або 10 мг ступінь пригнічення активності ацетилхолінестерази оцінюється в мембранах еритроцитів і становить 63,6 та 77,3% відповідно.
Інгібування ацетилхолінестерази в еритроцитах під дією донепезилу корелює зі змінами шкали ADAS-cog (шкала оцінки когнітивних функцій при хворобі Альцгеймера).
Фармакокінетика. C_max у плазмі крові досягається приблизно через 3–4 год після прийому препарату. Концентрації у плазмі крові й AUC підвищуються пропорційно дозі. Т_½ становить близько 70 год, тому повторне застосування препарату 1 раз на добу поступово призводить до рівноважного стану, що досягається протягом 3 тиж від початку терапії. У рівноважному стані концентрація донепезилу гідрохлориду в плазмі крові та відповідна фармакодинамічна активність незначною мірою змінюються протягом дня. Їжа не впливає на всмоктування донепезилу гідрохлориду.
Донепезил зв’язується з білками плазми крові приблизно на 95%. Розподіл донепезилу в різних тканинах вивчений недостатньо. Теоретично донепезил та його метаболіти можуть зберігатися в організмі до 10 діб.
Метаболізм/виведення. Донепезилу гідрохлорид виводиться із сечею в незміненому вигляді й зазнає біотрансформації системою цитохром Р450 з утворенням численних метаболітів; деякі з них не встановлені.
Після одноразового введення 5 мг донепезилу гідрохлориду, міченого ¹⁴С, частка незміненого донепезилу гідрохлориду в плазмі крові становить 30% введеної дози, 6-O-десметилдонепезилу — 11% (єдиний метаболіт, що має схожу активність з донепезилу гідрохлоридом), донепезил-цис-N-оксиду — 9%, 5-O-десметилдонепезилу — 7% і глюкуронового кон’югату 5-O-десметилдонепезилу — 3%. Приблизно 57% введеної радіоактивної дози виявлено в сечі (17% у вигляді незміненого донепезилу) і 14,5% — у калі; це свідчить про те, що первинними шляхами виведення препарату є біотрансформація та екскреція із сечею. Відомостей про можливість ентерониркової рециркуляції донепезилу гідрохлориду та/або будь-якого його метаболіту немає. Зниження концентрації донепезилу гідрохлориду в плазмі крові відбувається з Т_1/2 приблизно 70 год. Середні рівні донепезилу в плазмі крові хворих відповідають таким у здорових молодих добровольців. Порушення функції печінки легкого і середнього ступеня, а також порушення функції нирок не впливають суттєво на кліренс донепезилу.

симптоматичне лікування хвороби Альцгеймера легкого або середнього ступеня тяжкості.

дорослі пацієнти та пацієнти літнього віку.
Лікування починати з дози 5 мг/добу (прийом 1 раз на добу). Алзепіл потрібно приймати внутрішньо ввечері, безпосередньо перед сном. Дози 5 мг/добу слід дотримуватися протягом щонайменше 1 міс, щоб забезпечити якомога більш ранню клінічну відповідь на лікування за результатами оцінки та досягти рівноважної концентрації донепезилу гідрохлориду. Після клінічної оцінки лікування препаратом у дозі 5 мг/добу протягом 1 міс дозу донепезилу можна підвищити до 10 мг/добу (прийом 1 раз на добу).
Максимальна рекомендована добова доза становить 10 мг. Дози, що перевищують 10 мг/добу, у клінічних дослідженнях не вивчали.
Лікування слід розпочинати і продовжувати під контролем лікаря, який має досвід діагностики деменції альцгеймерівського типу і лікування таких пацієнтів. Захворювання необхідно діагностувати відповідно до загальноприйнятих рекомендацій (наприклад, DSM IV або ICD 10 — Міжнародна класифікація хвороб, 10-й випуск).
Терапію донепезилом можна розпочинати тільки у тому випадку, коли є особа, яка доглядає за хворим і буде постійно контролювати прийом таблеток пацієнтом.
Підтримувальне лікування можна продовжувати, поки пацієнт отримує терапевтичну користь. Таким чином, клінічну ефективність донепезилу слід регулярно оцінювати. Якщо доказів терапевтичного ефекту більше не спостерігається, необхідно розглянути питання щодо відміни препарату. Індивідуальну відповідь на донепезил спрогнозувати неможливо.
При відміні лікування спостерігається поступове зменшення сприятливого ефекту донепезилу.
Порушення функції нирок та печінки
Для пацієнтів з порушеною функцією нирок можна дотримуватися тієї ж схеми дозування, оскільки кліренс донепезилу гідрохлориду не зазнає змін при цьому стані.
Через можливе зростання експозиції при легкій чи помірній печінковій недостатності підвищення дози слід проводити залежно від індивідуальної переносимості препарату. Дані щодо пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю відсутні.
Діти. Алзепіл не рекомендується застосовувати дітям віком до 18 років, оскільки безпеку застосування препарату дітям не вивчали.

гіперчутливість до донепезилу гідрохлориду, похідних піперидину або до будь-яких допоміжних речовин препарату.

найчастішими побічними ефектами є діарея, м’язові спазми, підвищена стомлюваність, нудота, блювання та безсоння.
У осіб з індивідуальною непереносимістю до будь-якого компонента препарату можливі реакції гіперчутливості.
Побічні реакції, зареєстровані з частотою, яка перевищувала рівень поодиноких випадків, зазначено нижче за системами органів та за частотою. Частоту визначено наступним чином: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); рідко (≥1/10 000, <1/1000); дуже рідко (<1/10 000) та частота невідома (неможливо оцінити на основі доступних даних).

*При обстеженні пацієнтів з приводу синкопе чи судом слід розглянути можливість серцевої блокади або тривалих синусових пауз (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
**Повідомлення про галюцинації, збудження та агресивну поведінку, що минали після зниження дози або відміни препарату.
***У випадках печінкової дисфункції, яка не пояснюється очевидними причинами, слід розглянути можливість припинення лікування донепезилом.
**** Про рабдоміоліз повідомляли незалежно від ЗНС та тісного тимчасового зв’язку з початком лікування донепезилом та підвищенням дози.

лікування слід розпочинати та продовжувати під контролем лікаря, який має досвід діагностики хвороби Альцгеймера і лікування таких пацієнтів. Захворювання необхідно діагностувати відповідно до загальноприйнятих рекомендацій (наприклад DSM, IV, ICD 10 — Міжнародна класифікація хвороб, 10-й випуск). Терапію донепезилом можна розпочинати тільки в тому випадку, якщо є людина, яка доглядає за хворим і буде постійно контролювати прийом таблеток пацієнтом. Підтримувальну терапію необхідно продовжувати, поки у пацієнта зберігається терапевтичний ефект. У зв’язку із цим слід регулярно оцінювати клінічний ефект донепезилу. Якщо терапевтичний ефект не спостерігається, слід розглянути можливість припинення застосування препарату. Індивідуальну відповідь на донепезил передбачити неможливо. Ефективність донепезилу у пацієнтів з тяжкою хворобою Альцгеймера з іншими типами деменції та іншими типами порушення пам’яті (наприклад вікове зниження когнітивної функції) не вивчалися.
Анестезія
Як інгібітор холінестерази Алзепіл здатний посилити сукцинілхолінову міорелаксацію під час наркозу.
Серцево-судинні порушення
Завдяки фармакологічній дії інгібітори холінестерази можуть виявляти ваготонічні ефекти на ЧСС (наприклад спричиняти брадикардію). Можливість подібних порушень має особливе значення у хворих із синдромом слабкості синусового вузла або іншими порушеннями надшлуночкової провідності серця (наприклад при синоатріальній або AV-блокаді).
Повідомлялося про запаморочення та судомні напади. При обстеженні таких пацієнтів слід враховувати можливість появи серцевої блокади або довгих пауз у синусовому ритмі.
Шлунково-кишкові порушення
Необхідно пильно спостерігати за хворими, у яких є ризик розвитку виразки, наприклад, за пацієнтами з виразковою хворобою в анамнезі або хворими, які одержують НПЗП. Однак у клінічних дослідженнях донепезилу порівняно з плацебо не було виявлено підвищення частоти утворювання пептичних виразок або шлунково-кишкових кровотеч.
Захворювання органів сечостатевої системи
Холіноміметики можуть спричинити порушення відтоку сечі із сечового міхура, хоча цей ефект не відмічали в клінічних дослідженнях донепезилу.
Неврологічні стани
Вважають, що холіноміметики деякою мірою можуть спричиняти генералізовані судоми. Однак судомна активність може бути також проявом хвороби Альцгеймера. Холіноміметики можуть посилити або спричинити екстрапірамідні симптоми.
Порушення функції легенів
Інгібітори холінестерази слід призначати з обережністю хворим на БА або з обструктивними захворюваннями легень в анамнезі.
Слід уникати одночасного застосування Алзепілу з іншими інгібіторами ацетилхолінестерази, агоністами або антагоністами холінергічної системи.
Тяжка печінкова недостатність
Дані щодо пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю відсутні.
Летальність у клінічних дослідженнях із судинною деменцією
За участю пацієнтів, які відповідають критеріям NINDS-AIREN для вірогідної або можливої судинної деменції, було проведено 3 клінічних дослідження тривалістю по 6 міс. Критерії NINDS-AIREN були розроблені для виявлення хворих, у яких деменція може бути спричинена винятково судинними причинами, і для виключення пацієнтів із хворобою Альцгеймера. У першому дослідженні частота летальних випадків становила 2/198 (1%) при застосуванні донепезилу гідрохлориду в дозі 5 мг, 5/206 (2,4%) при застосуванні донепезилу гідрохлориду в дозі 10 мг і 7/199 (3,5%) при застосуванні плацебо. У другому дослідженні частота летальних випадків становила 4/208 (1,9%) при застосуванні донепезилу гідрохлориду в дозі 5 мг, 3/215 (1,4%) при застосуванні донепезилу гідрохлориду у дозі 10 мг і 1/193 (0,5%) при застосуванні плацебо. У третьому дослідженні частота летальних випадків становила 11/648 (1,7%) при застосуванні донепезилу гідрохлориду в дозі 5 мг і 0/326 (0%) при застосуванні плацебо. В усіх трьох дослідженнях при судинній деменції частота летальних випадків в об’єднаній групі застосування донепезилу гідрохлориду (1,7%) у кількісному відношенні була вищою, ніж у групі застосування плацебо (1,1%), проте ця різниця не була статистично достовірною. Більшість летальних випадків у пацієнтів, які приймали або донепезилу гідрохлорид, або плацебо, була спричинена різними судинними причинами, яких можна очікувати у людей літнього віку з існуючим судинним захворюванням. При аналізі всіх серйозних нелетальних і летальних судинних явищ не відзначалася різниця в частоті цих явищ між групами застосування донепезилу гідрохлориду та плацебо.
В усіх дослідженнях при хворобі Альцгеймера (n=4146), а також при об’єднанні цих досліджень при хворобі Альцгеймера з іншими дослідженнями при деменції, включаючи дослідження при судинній деменції (загалом n=6888), частота летальних випадків у групах застосування плацебо в кількісному відношенні перевищувала частоту у групах застосування донепезилу гідрохлориду.
ЗНС
ЗНС — потенційно небезпечний для життя стан, що характеризується гіпертермією, м’язовою ригідністю, розладами вегетативної нервової системи, порушенням свідомості та підвищенням рівнів сироваткової КФК, який, як повідомлялося, виникає дуже рідко у зв’язку із застосуванням донепезилу, особливо у пацієнтів, які паралельно отримують нейролептики. Додаткові ознаки можуть включати міоглобінурію (рабдоміоліз) і гостру ниркову недостатність. Якщо у пацієнта розвинулися ознаки та симптоми, які вказують на ЗНС, або стани з незрозумілою високою температурою без додаткових клінічних проявів ЗНС, лікування має бути припинено.
Застосування у період вагітності або годування груддю
Вагітність. Достовірні дані щодо застосування донепезилу вагітним відсутні.
Донепезил не слід застосовувати у період вагітності.
Годування груддю. Невідомо, чи проникає донепезилу гідрохлорид у грудне молоко у людини; дослідження у жінок, які годують груддю, не проводили. Отже жінкам, які застосовують донепезил, слід припинити годування груддю.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або іншими механізмами.
Донепезил чинить мінімальний або помірний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Деменція альцгеймерівського типу може зумовлювати погіршення здатності керувати транспортними засобами чи працювати з механізмами. Крім того, донепезил може спричиняти підвищену стомлюваність, запаморочення і судоми м’язів, в основному на початку лікування або при підвищенні дози. Здатність пацієнтів, які приймають донепезил, керувати транспортними засобами або складними механізмами, повинна оцінюватися лікарем у встановленому порядку.

донепезилу гідрохлорид та/або його метаболіти не інгібують метаболізм теофіліну, варфарину, циметидину або дигоксину у людей. Метаболізм донепезилу гідрохлориду не зазнає змін при одночасному застосуванні дигоксину чи циметидину. Дослідження in vitro показали, що метаболізм донепезилу здійснюється за участю ізофермента 3А4 цитохрому Р450 і меншою мірою — 2D6. Дослідження лікарської взаємодії in vitro показали, що кетоконазол та хінідин (інгібітори CYP 3A4 та 2D6 відповідно) інгібують метаболізм донепезилу. Таким чином, ці та інші інгібітори CYP 3A4, такі як ітраконазол та еритроміцин, а також інгібітори CYP 2D6, такі як флуоксетин, можуть інгібувати метаболізм донепезилу. У ході дослідження за участю здорових добровольців кетоконазол підвищував середню концентрацію донепезилу приблизно на 30%. Індуктори ферментів, такі як рифампіцин, фенітоїн, карбамазепін та алкоголь, можуть знижувати концентрацію донепезилу. Оскільки величина інгібуючого чи індукуючого ефекту невідома, такі комбінації лікарських засобів потрібно застосовувати з обережністю. Донепезилу гідрохлориду властивий потенціал лікарської взаємодії з препаратами, що чинять антихолінергічну дію. Також існує можливість взаємного посилення дії при одночасному застосуванні з донепезилом таких лікарських засобів, як сукцинілхолін, інші нервово-м’язові блокатори, холінергічні агоністи чи блокатори бета-адренорецепторів, які здатні впливати на серцеву провідність.
При одночасному застосуванні з донепезилом інших холіноміметиків і четвертинних антихолінергічних препаратів, таких як глікопіролат, були описані випадки атипових змін АТ і ЧСС.

передозування інгібіторів холінестерази може призвести до холінергічного кризу, що характеризується сильною нудотою, блюванням, слинотечею, підвищеною пітливістю, брадикардією, артеріальною гіпотензією, пригніченням дихання, колапсом і судомами. Можлива наростаюча м’язова слабкість, що може призвести до летального наслідку у випадку ураження дихальних м’язів.
Як і при будь-якому передозуванні, слід застосувати загальні підтримувальні заходи. Як антидот при передозуванні донепезилу можна використати третинні антихолінергічні засоби, такі як атропін. Рекомендується в/в введення атропіну сульфату з титруванням до досягнення ефекту: початкова доза — від 1 до 2 мг в/в з наступним дозуванням залежно від клінічної відповіді. Повідомлялося про атипові реакції з боку АТ та ЧСС при застосуванні інших холіноміметиків одночасно з четвертинними антихолінергічними препаратами, такими як глікопіролат. Невідомо, чи можуть донепезилу гідрохлорид та/або його метаболіти виводитися за допомогою діалізу (гемодіалізу, перитонеального діалізу або гемофільтрації).

при температурі не вище 30 °С.