Рамімед / Рамімед Комбі (Ramimed / Ramimed Combi) (261209) - інструкція із застосування ATC-класифікація

Раміприл - 5 мг

Механізм дії
Раміприл. Раміприлат, активний метаболіт проліків-раміприлу, є інгібітором дипептидилкарбоксипептидази І (також відомий як АПФ або кіназа ІІ). У плазмі крові та тканинах цей фермент каталізує перетворення ангіотензину І на ангіотензин ІІ, активну судинозвужувальну речовину та розщеплення брадикініну, який є активним вазодилататором. Зменшення утворення ангіотензину ІІ і пригнічення розщеплення брадикініну приводить до розширення судин.
Оскільки ангіотензин ІІ також стимулює вивільнення альдостерону, раміприлат спричиняє зменшення секреції альдостерону. У пацієнтів негроїдної раси (афрокарибського походження) з АГ (популяція, для якої зазвичай характерний низький рівень активності реніну) реакція на монотерапію інгібіторами АПФ у середньому була менш вираженою, ніж у пацієнтів, які є представниками інших рас.
Гідрохлоротіазид. Гідрохлоротіазид — це тіазидний діуретик. Що стосується тіазидних діуретиків, то механізм їх антигіпертензивної дії поки що остаточно не з’ясований. Вони пригнічують реабсорбцію іонів натрію та хлору у дистальних канальцях. Посилена ниркова екскреція цих іонів супроводжується збільшенням сечоутворення (внаслідок осмотичного зв’язування води). Виведення калію та магнію також збільшується, тоді як виведення сечової кислоти зменшується. Можливі механізми гіпотензивної дії гідрохлоротіазиду полягають у зміні натрієвого балансу, зменшенні об’єму позаклітинної рідини і плазми крові, зміні опору ниркових судин або зниженні реакцій на норадреналін та ангіотензин ІІ.
Фармакодинаміка
Раміприл. Застосування раміприлу призводить до значного зниження периферичного артеріального опору. Зазвичай значних змін ниркового плазмотоку або швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ) не відбувається. У пацієнтів з АГ застосування раміприлу призводить до зниження АТ як у горизонтальному, так і у вертикальному положенні, що не супроводжується компенсаторним підвищенням ЧСС.
У більшості пацієнтів антигіпертензивний ефект настає приблизно через 1–2 год після перорального прийому разової дози препарату. Максимальний ефект після перорального прийому разової дози зазвичай настає через 3–6 год. Антигіпертензивний ефект після прийому разової дози зберігається протягом 24 год.
При тривалому лікуванні із застосуванням раміприлу максимальний антигіпертензивний ефект розвивається через 3–4 тиж. Доведено, що при довготривалій терапії антигіпертензивний ефект зберігається протягом 2 років.
Раптове припинення прийому раміприлу не спричиняє швидкого та надмірного підвищення АТ (феномен рикошету).
Гідрохлоротіазид. Що стосується гідрохлоротіазиду, то початок діуретичного ефекту настає приблизно через 2 год і триває протягом 6–12 год, а максимальний ефект досягається через 4 год. Антигіпертензивний ефект досягається через 3–4 дні лікування і може тривати протягом 1 тиж після завершення лікування.
Антигіпертензивний ефект супроводжується незначним збільшенням ШКФ, судинного опору ниркового русла та активності реніну у плазмі крові. Немеланомний рак шкіри. На підставі наявних даних епідеміологічних досліджень спостерігається зв’язок між розвитком немеланомного раку шкіри та застосуванням високих сумарних доз гідрохлоротіазиду. Одне дослідження включало 71 533 випадки базальноклітинного раку та 8629 випадків плоскоклітинного раку відповідно у 1 430 833 та 172 462 осіб. Застосування гідрохлоротіазиду у високих дозах (≥50 000 мг сумарно) було пов’язано зі скоригованим відносним ризиком ВР від 1,29 (95% довірчий інтервал (ДІ) 1,23–1,35) для базальноклітинного раку та 3,98 (95% ДІ 3,68–4,31) для плоскоклітинного раку. Чіткий зв’язок реакції сумарних доз спостерігався як для базальноклітинного раку, так і для плоскоклітинного раку. Інше дослідження показало можливий зв’язок між раком губ та впливом гідрохлоротіазиду: 633 випадки раку губ було порівняно з 63 067 контрольними групами населення, використовуючи стратегію відбору зразків ризику. Сумарне співвідношення доза/відповідь продемонстровано зі скоригованим ВР 2,1 (95% довірчий інтервал (ДІ) 1,7–2,6), збільшуючись до ВР 3,9 (3,0–4,9) для застосування у високих дозах (≈25 мг) і ВР 7,7 (5,7–10,5) для найвищої сумарної дози (≈100 мг) (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Одночасне застосування раміприлу та гідрохлоротіазиду. Застосування цієї комбінації призводить до більшого зниження АТ, ніж застосування кожної з діючих речовин окремо. Одночасне застосування раміприлу та гідрохлоротіазиду зменшує втрату калію, яка супроводжує діуретичний ефект, імовірно, внаслідок пригнічення активності ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС). Комбінування інгібітора АПФ з тіазидним діуретиком виявляє синергічний ефект, а також знижує ризик виникнення гіпокаліємії, спричиненої застосуванням самого діуретика.
Фармакокінетика
Раміприл
Всмоктування. Після перорального прийому раміприл швидко всмоктується в ШКТ. C_max раміприлу у плазмі крові досягається протягом 1 год. З огляду на кількість речовини, виявленої у сечі, всмоктування становить щонайменше 56%, і на нього суттєво не впливає наявність їжі у ШКТ. Біодоступність активного метаболіту раміприлату після перорального прийому препарату у дозі 2,5 і 5 мг становить 45%.
C_max у плазмі крові раміприлату, єдиного активного метаболіту раміприлу, досягається через 2–4 год після прийому раміприлу. Після застосування раміприлу у звичайних дозах 1 раз на добу рівноважна концентрація раміприлату у плазмі крові досягається приблизно через 4 дні лікування.
Розподіл. Зв’язування з білками плазми крові становить приблизно 73% для раміприлу та 56% — для раміприлату.
Метаболізм. Раміприл майже повністю метаболізується до раміприлату та дикетопіперазинового ефіру, дикетопіперазинової кислоти і глюкуронідів раміприлу й раміприлату.
Виведення. Виведення метаболітів відбувається переважно шляхом ниркової екскреції. Зниження концентрації раміприлату у плазмі крові багатофазне. Через потужне насичувальне зв’язування з АПФ і повільну дисоціацію зі зв’язку з ферментом раміприлат має пролонговану термінальну фазу виведення при дуже низьких концентраціях у плазмі крові. Ефективний Т_½ раміприлу після прийому повторних доз 5–10 мг раміприлу 1 раз на добу становить 13–17 год і довший — при застосуванні у нижчих дозах (1,25–2,5 мг). Різниця зумовлена тим, що здатність ферменту до зв’язування з раміприлатом насичувальна. Після перорального прийому разової дози раміприлу ані раміприл, ані його метаболіт не виявлялися у грудному молоці. Проте невідомо, який ефект має прийом повторних доз.
Пацієнти з порушеннями функції нирок (див. ЗАСТОСУВАННЯ). У пацієнтів із порушеннями функції нирок ниркова екскреція раміприлату знижена, а нирковий кліренс раміприлату пропорційний до кліренсу креатиніну. Це призводить до підвищення концентрацій раміприлату у плазмі крові, які знижуються повільніше, ніж в осіб із нормальною функцією нирок.
Пацієнти з порушенням функції печінки (див. ЗАСТОСУВАННЯ). У пацієнтів з порушенням функції печінки перетворення раміприлу на раміприлат відбувається повільніше через зниження активності печінкових естераз. У таких пацієнтів спостерігається підвищення рівня раміприлу у плазмі крові. Однак C_max раміприлату у плазмі крові цих пацієнтів не відрізнялися від таких в осіб із нормальною функцією печінки.
Гідрохлоротіазид
Всмоктування. Після перорального прийому у ШКТ всмоктується 70% гідрохлоротіазиду. C_max гідрохлоротіазиду у плазмі крові досягаються протягом 1,5–5 год.
Розподіл. Для гідрохлоротіазиду зв’язування з білками плазми крові становить близько 40%.
Метаболізм. Гідрохлоротіазид метаболізується в печінці у дуже незначних кількостях.
Виведення. Гідрохлоротіазид виділяється нирками практично повністю (>95%) у незміненому вигляді, 50–70% разової дози виводиться впродовж 24 год. Т_½ становить 5–6 год.
Пацієнти з порушеннями функції нирок (див. ЗАСТОСУВАННЯ). У пацієнтів із порушеннями функції нирок ниркова екскреція гідрохлоротіазиду знижена, а нирковий кліренс гідрохлоротіазиду пропорційний до кліренсу креатиніну. Це призводить до підвищення концентрації гідрохлоротіазиду у плазмі крові, яка знижується повільніше, ніж в осіб зі здоровими нирками.
Пацієнти з порушеннями функції печінки (див. ЗАСТОСУВАННЯ). У пацієнтів із цирозом печінки фармакокінетика гідрохлоротіазиду не зазнає суттєвих змін. Не проводилося жодних досліджень щодо вивчення фармакокінетики гідрохлоротіазиду у пацієнтів із серцевою недостатністю.
Раміприл і гідрохлоротіазид. Одночасне застосування раміприлу та гідрохлоротіазиду не впливало на їх біодоступність. Комбінований препарат можна вважати біоеквівалентним до препаратів, які містять окремі діючі речовини.

Рамімед
Лікування АГ.
Профілактика серцево-судинних захворювань: зниження серцево-судинної захворюваності та летальності у пацієнтів з:
– вираженим серцево-судинним захворюванням атеротромботичного генезу (наявність в анамнезі ішемічної хвороби серця або інсульту чи захворювання периферичних судин);
– діабетом, які мають щонайменше один фактор серцево-судинного ризику (див. ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ).
Лікування у разі захворювання нирок:
– початкова клубочкова діабетична нефропатія, про яку свідчить наявність мікроальбумінурії;
– виражена клубочкова діабетична нефропатія, про яку свідчить наявність макропротеїнурії, у пацієнтів, які мають щонайменше один фактор серцево-судинного ризику (див. ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ);
– виражена клубочкова недіабетична нефропатія, про яку свідчить наявність макропротеїнурії ≥3 г/добу (див. ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ). Лікування серцевої недостатності, яка супроводжується клінічними проявами.
Вторинна профілактика після перенесеного гострого інфаркту міокарда: зниження летальності під час гострої стадії інфаркту міокарда у пацієнтів із клінічними ознаками серцевої недостатності за умови початку лікування більше ніж через 48 год після виникнення гострого інфаркту міокарда.
Рамімед Комбі
Лікування у разі АГ. Застосування цієї фіксованої комбінації показано пацієнтам, у яких АТ не контролюється належним чином при монотерапії раміприлом або гідрохлоротіазидом.

Рамімед
Препарат для перорального застосування.
Препарат Рамімед рекомендується приймати щодня в один і той самий час. Препарат можна приймати до, під час та після їди, оскільки прийом їжі не впливає на біодоступність препарату. Таблетки Рамімед слід ковтати цілими, запиваючи водою. Їх не можна розжовувати чи подрібнювати. За неможливості застосування призначеної дози слід приймати раміприл у відповідному дозуванні для забезпечення схем лікування, де рекомендована початкова доза становить 1,25 мг.
Дорослі
Пацієнти, які застосовують діуретики. На початку лікування препаратом Рамімед може виникати артеріальна гіпотензія, розвиток якої є більш імовірним у пацієнтів, які одночасно отримують діуретики. У подібних випадках рекомендується проявляти обережність, оскільки у цих пацієнтів можливе зниження ОЦК та/або кількості електролітів.
Бажано припинити застосування діуретика за 2–3 дні до початку лікування препаратом Рамімед, якщо це можливо (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
У пацієнтів з АГ, яким не можна відмінити діуретик, лікування препаратом Рамімед слід починати з дози 1,25 мг. Слід ретельно контролювати функцію нирок та рівень калію у крові. Подальше дозування препарату Рамімед слід коригувати залежно від цільового рівня АТ.
АГ
Дозу слід підбирати індивідуально, залежно від особливостей стану пацієнта (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ) та результатів контрольних вимірювань АТ. Рамімед можна застосовувати у монотерапії або у комбінації з іншими класами антигіпертензивних лікарських засобів (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ, ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ, ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ і Фармакодинаміка).
Початкова доза. Лікування препаратом Рамімед слід розпочинати поступово, починаючи з рекомендованої початкової дози 2,5 мг/добу.
У пацієнтів зі значною активацією РААС після прийому початкової дози препарату може виникати значне зниження АТ. Для цих пацієнтів рекомендована початкова доза становить 1,25 мг, а їх лікування потрібно розпочинати під медичним наглядом (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Титрування дози та підтримувальна доза. Дозу можна подвоювати кожні 2–4 тиж до досягнення цільового рівня АТ; максимальна доза препарату Рамімед становить 10 мг/добу. Як правило, препарат слід приймати 1 раз на добу.
Профілактика серцево-судинних захворювань
Початкова доза. Рекомендована початкова доза препарату Рамімед становить 2,5 мг 1 раз на добу.
Титрування дози та підтримувальна доза. Залежно від індивідуальної переносимості препарату дозу слід поступово підвищувати. Рекомендується подвоїти дозу через 1–2 тиж лікування, а потім — ще через 2–3 тиж _ підвищити її до цільової підтримувальної дози 10 мг 1 раз на добу.
(Також див. наведену вище інформацію стосовно дозування препарату для пацієнтів, які застосовують діуретики).
Лікування у разі захворювання нирок
У пацієнтів із цукровим діабетом та мікроальбумінурією
Початкова доза. Рекомендована початкова доза препарату Рамімед становить 1,25 мг 1 раз на добу.
Титрування дози та підтримувальна доза. Залежно від індивідуальної переносимості препарату при подальшому лікуванні дозу слід підвищувати. Через 2 тиж лікування разову добову дозу рекомендується подвоїти до 2,5 мг, а потім — до 5 мг ще через 2 тиж лікування.
У пацієнтів із діабетом та щонайменше одним фактором серцево-судинного ризику
Початкова доза. Рекомендована початкова доза препарату Рамімед становить 2,5 мг 1 раз на добу.
Титрування дози та підтримувальна доза. Залежно від індивідуальної переносимості препарату при подальшому лікуванні дозу необхідно підвищувати. Через 1–2 тиж лікування добову дозу препарату Рамімед рекомендується подвоїти до 5 мг, а потім — до 10 мг ще через 2–3 тиж лікування. Цільова добова доза становить 10 мг.
У пацієнтів із недіабетичною нефропатією, про яку свідчить наявність макропротеїнурії ≥3 г/добу
Початкова доза. Рекомендована початкова доза препарату Рамімед становить 1,25 мг 1 раз на добу.
Титрування дози та підтримувальна доза. Залежно від індивідуальної переносимості пацієнтом препарату при подальшому лікуванні дозу підвищують. Через 2 тиж лікування разову добову дозу рекомендується подвоїти до 2,5 мг, а потім — до 5 мг ще через 2 тиж лікування.
Серцева недостатність із клінічними проявами
Початкова доза. Для пацієнтів, стан яких стабілізувався після лікування діуретиками, рекомендована початкова доза становить 1,25 мг/добу.
Титрування дози та підтримувальна доза. Дозу препарату Рамімед титрують шляхом її подвоєння через кожні 1–2 тиж до досягнення максимальної добової дози 10 мг. Бажано розподілити дозу на 2 прийоми.
Вторинна профілактика після перенесеного гострого інфаркту міокарда при наявності серцевої недостатності
Початкова доза. Через 48 год після виникнення інфаркту міокарда пацієнтам, стан яких є клінічно та гемодинамічно стабільним, призначати початкову дозу 2,5 мг 2 рази на добу впродовж 3 днів. Якщо початкова доза 2,5 мг переноситься погано, слід застосовувати дозу 1,25 мг 2 рази на добу впродовж 2 днів з подальшим підвищенням до 2,5 мг та 5 мг 2 рази на добу. Якщо дозу не можна підвищити до 2,5 мг 2 рази на добу, лікування слід відмінити.
(Також див. наведену вище інформацію стосовно дозування препарату для пацієнтів, які застосовують діуретики).
Титрування дози та підтримувальна доза. У подальшому добову дозу підвищувати шляхом її подвоєння з інтервалом 1–3 дні до досягнення цільової підтримувальної дози 5 мг 2 рази на добу.
Коли це можливо, підтримувальну добову дозу розподіляють на 2 прийоми.
Якщо дозу не можна підвищити до 2,5 мг 2 рази на добу, лікування слід відмінити. Досвіду лікування пацієнтів із тяжкою (IV ФК за класифікацією NYHA) серцевою недостатністю одразу після інфаркту міокарда все ще недостатньо. Якщо все ж таки прийнято рішення про лікування цих пацієнтів цим препаратом, рекомендується розпочинати терапію з дози 1,25 мг 1 раз на добу і будь-яке її підвищення проводити з надзвичайною обережністю.
Особливі категорії пацієнтів
Пацієнти з порушенням функції нирок. Добова доза для пацієнтів із порушенням функції нирок залежить від показника кліренсу креатиніну (див. ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ):
- якщо кліренс креатиніну становить ≥60 мл/хв, необхідності у корекції початкової дози (2,5 мг/добу) немає, а максимальна добова доза становить 10 мг;
- якщо кліренс креатиніну становить 30–60 мл/хв, необхідності у корекції початкової дози (2,5 мг/добу) немає, а максимальна добова доза становить 5 мг;
- якщо кліренс креатиніну становить 10–30 мл/хв, початкова добова доза становить 1,25 мг/добу, а максимальна добова доза — 5 мг;
- пацієнти з АГ, які перебувають на гемодіалізі: при гемодіалізі раміприл виводиться незначною мірою; початкова доза становить 1,25 мг, а максимальна добова доза — 5 мг; препарат слід приймати через декілька годин після проведення сеансу гемодіалізу.
Пацієнти з порушенням функції печінки (див. ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ). Лікування препаратом Рамімед пацієнтів із порушеннями функції печінки слід розпочинати під ретельним медичним спостереженням, а максимальна добова доза у таких випадках повинна становити 2,5 мг.
Пацієнти літнього віку. Початкова доза повинна бути нижчою, а подальше титрування дози слід здійснювати більш поступово з огляду на вищу імовірність виникнення небажаних ефектів, особливо у дуже старих та немічних пацієнтів. У цьому разі слід призначати нижчу початкову дозу — 1,25 мг раміприлу.
Діти. Препарат Рамімед не рекомендується застосовувати дітям, оскільки даних стосовно ефективності та безпеки цього препарату для цих пацієнтів недостатньо.
Рамімед Комбі
Препарат рекомендується приймати 1 раз на добу в один і той самий час, бажано вранці.
Препарат можна приймати до, під час та після їди, оскільки вживання їжі не впливає на біодоступність препарату (див. ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ). Таблетки слід ковтати цілими, запиваючи водою. Їх не можна розжовувати чи подрібнювати.
Дорослі. Дозу слід коригувати індивідуально, залежно від особливостей пацієнта (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ) та рівня АТ. Застосування фіксованої комбінації раміприлу та гідрохлоротіазиду зазвичай рекомендується лише після титрування доз кожного з її окремих компонентів.
Розпочинати лікування з найнижчої можливої дози. У разі необхідності дозу можна поступово підвищувати до досягення цільового показника АТ. Максимальна дозволена доза становить 10 мг раміприлу та 25 мг гідрохлоротіазиду на добу (застосовувати комбінацію препаратів у відповідному дозуванні).
Особливі групи пацієнтів
Пацієнти, які отримують діуретики. Рекомендується виявляти обережність, оскільки у пацієнтів, які отримують діуретики, на початку лікування препаратом може виникати артеріальна гіпотензія. Перед тим як розпочати лікування препаратом, слід знизити дозу діуретика або припинити його застосування. Якщо відмінити діуретик неможливо, рекомендується розпочинати лікування з найнижчої можливої дози раміприлу (1,25 мг/добу) у нефіксованій комбінації. У подальшому рекомендується перейти на початкову добову дозу, яка не перевищує 2,5 мг раміприлу/12,5 мг гідрохлоротіазиду.
Пацієнти з порушеннями функції нирок. У зв’язку з наявністю гідрохлоротіазидного компонента препарат протипоказаний пацієнтам із тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну <30 мл/хв) (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ). Пацієнтам із порушеннями функції нирок можуть бути показані нижчі дози препарату. Пацієнтів із кліренсом креатиніну 30–60 мл/хв слід лікувати лише із застосуванням найнижчої дози фіксованої комбінації раміприлу/гідрохлоротіазиду після монотерапії раміприлом. Максимальна дозволена добова доза становить 5 мг раміприлу та 25 мг гідрохлоротіазиду.
Пацієнти з порушеннями функції печінки. У пацієнтів із легкими та помірними порушеннями функції печінки лікування препаратом слід розпочинати винятково під ретельним медичним наглядом. Максимальна добова доза* у таких випадках становить 2,5 мг раміприлу та 12,5 мг гідрохлоротіазиду. Препарат протипоказаний у разі тяжкого порушення функції печінки (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).
Пацієнти літнього віку. Початкова доза повинна бути нижчою, особливо у дуже старих та немічних пацієнтів, а подальше титрування дози слід здійснювати більш поступово, з огляду на вищу імовірність виникнення побічних реакцій.
*Для досягнення необхідного дозування слід застосовувати комбінацію препаратів у відповідному дозуванні.
Діти. Препарат не рекомендується призначати дітям та підліткам, оскільки недостатньо даних щодо його ефективності та безпеки застосування для цих пацієнтів.

підвищена чутливість до діючої речовини раміприлу чи до інших інгібіторів АПФ, гідрохлоротіазиду, інших тіазидних діуретиків, сульфонамідів або до будь-якої з допоміжних речовин, що входять до складу препарату.
Раміприл не слід застосовувати пацієнтам з артеріальною гіпотензією або гемодинамічно нестабільним станом.
Наявність в анамнезі ангіоневротичного набряку (спадкового, ідіоматичного чи раніше перенесеного на тлі застосування інгібіторів АПФ або антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ).
Анурія, резистентна до лікування гіпокаліємія чи гіперкальціємія, рефрактерна гіпонатріємія, симптомна гіперурикемія (подагра).
Застосування методів екстракорпоральної терапії, у результаті чого відбувається контакт крові з негативно зарядженими поверхнями (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).
Значний двобічний стеноз ниркових артерій або однобічний стеноз ниркової артерії при наявності єдиної функціонуючої нирки.
Тяжкі порушення функції нирок (кліренс креатиніну <30 мл/хв) у пацієнтів, яким не проводиться гемодіаліз.
Клінічно значущі порушення електролітного балансу, перебіг яких може погіршуватися під час застосування препарату (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Тяжке порушення функції печінки, печінкова енцефалопатія.
Вагітні або жінки, які планують завагітніти (див. Застосування у період вагітності чи годування грудьми).
Період годування грудьми (див. Застосування у період вагітності чи годування грудьми).
Одночасне застосування препарату Рамімед комбі з препаратами, що містять аліскірен, пацієнтам із цукровим діабетом або нирковою дисфункцією (ШКФ <60 мл/хв/1,73 м²) (див. Фармакодинаміка і ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).
Одночасне застосування під час лікування сакубутрилом/валсартаном (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ і ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Одночасне застосування з препаратами антагоністів рецепторів ангіотензину II пацієнтам із діабетичною нефропатією.

профіль безпеки препарату раміприл + гідрохлоротіазид містить дані про побічні ефекти, які виникають внаслідок артеріальної гіпотензії та/або зменшення ОЦК внаслідок збільшення діурезу. Діюча речовина раміприл може спричинити постійний кашель, тоді як діюча речовина гідрохлоротіазид може порушувати метаболізм глюкози, жирів та сечової кислоти. Обидві речовини чинять необоротну дію на рівень калію у плазмі крові. До тяжких побічних реакцій належать ангіоневротичний набряк або анафілактоїдні реакції, порушення функції печінки або нирок, панкреатит, тяжкі реакції з боку шкіри та нейтропенія/агранулоцитоз.
Частота виникнення побічних ефектів класифікується таким чином: дуже часто (≥1/10); часто (від ≥1/100 до <1/10); нечасто (від ≥1/1000 до <1/100); рідко (від ≥1/10 000 до <1/1000); дуже рідко (<1/10 000); частота невідома (не може бути розрахована за наявними даними). У кожній групі побічні реакції представлені у порядку зменшення ступеня їх серйозності.
Серцеві розлади: нечасто — ішемія міокарда, включаючи стенокардію; тахікардія; аритмія; відчуття посиленого серцебиття; периферичні набряки; частота невідома — інфаркт міокарда, ортостатична артеріальна гіпотензія.
З боку крові та лімфатичної системи: нечасто — зменшення кількості лейкоцитів, зменшення кількості еритроцитів, зниження рівня гемоглобіну, гемолітична анемія, зменшення кількості тромбоцитів; дуже рідко — апластична анемія; частота невідома — пригнічення функції кісткового мозку; нейтропенія, у тому числі агранулоцитоз; панцитопенія, еозинофілія, гемоконцентрація у разі затримки рідини.
З боку нервової системи: часто — головний біль, запаморочення; нечасто — вертиго, парестезія, тремор, порушення рівноваги, відчуття печіння, дизгевзія, агевзія; частота невідома — церебральна ішемія, у тому числі ішемічний інсульт і транзиторна ішемічна атака; порушення психомоторних функцій, паросмія.
З боку органа зору: нечасто — порушення зору, включаючи нечіткість зору, кон’юнктивіт; частота невідома — ксантопсія, зменшення сльозовиділення та вторинна гостра закритокутова глаукома та/або гостра міопія внаслідок дії гідрохлоротіазиду.
З боку органа слуху та лабіринту: нечасто — дзвін у вухах; частота невідома — порушення слуху.
Респіраторні, торакальні та медіастинальні розлади: часто — непродуктивний подразнюючий кашель, бронхіт; частота невідома — синусит, задишка, закладеність носа; невідомо — бронхоспазм, у тому числі загострення БА; алергічний альвеоліт; респіраторний дистрес, у тому числі пневмоніт та некардіогенний набряк легень внаслідок дії гідрохлоротіазиду.
З боку ШКТ: нечасто — запальні явища у ШКТ, розлади травлення, неприємні відчуття у животі, диспепсія, гастрит, нудота, запор, гінгівіт внаслідок дії гідрохлоротіазиду; дуже рідко — блювання, афтозний стоматит, глосит, діарея, біль у верхній ділянці живота, сухість у роті, відчуття спраги; частота невідома — панкреатит (у поодиноких випадках повідомляли про летальний кінець при застосуванні інгібіторів АПФ), підвищення рівня ферментів підшлункової залози, ангіоневротичний набряк тонкого кишечнику, сіалоаденіт внаслідок дії гідрохлоротіазиду.
З боку нирок і сечовивідних шляхів: нечасто — порушення функції нирок, включаючи ГНН; ниркова недостатність; збільшення сечоутворення; підвищення рівня сечовини у крові та креатиніну; частота невідома — погіршення перебігу фонової протеїнурії, інтрестиціальний нефрит внаслідок дії гідрохлоротіазиду.
З боку шкіри та підшкірних тканин: нечасто — ангіоневротичний набряк; у дуже виняткових випадках — порушення прохідності дихальних шляхів внаслідок ангіоневротичного набряку, що може мати летальний кінець; псоріатичний дерматит; гіпергідроз; висипання; зокрема макулопапульозне; свербіж; алопеція; частота невідома — токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса — Джонсона, мультиформна еритема, пемфігус, загострення перебігу псоріазу, ексфоліативний дерматит, фоточутливість, оніхолізис, пемфігоїдна або ліхеноїдна екзантема або енантема, кропив’янка, системний червоний вовчак внаслідок дії гідрохлоротіазиду.
З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини: нечасто — міалгія; частота невідома — артралгія, м’язові спазми, м’язова слабкість, м’язово-скелетна скутість, тетанічні судоми внаслідок дії гідрохлоротіазиду.
З боку ендокринної системи: частота невідома — синдром порушення секреції антидіуретичного гормону.
Метаболічні та аліментарні розлади: часто — декомпенсація цукрового діабету; зменшення толерантності до глюкози, підвищення рівня глюкози у крові, підвищення рівня сечової кислоти, загострення подагри, збільшення рівня ХС та/або ТГ внаслідок дії гідрохлоротіазиду; нечасто — анорексія, зниження апетиту, зменшення рівня калію у плазмі крові внаслідок дії гідрохлоротіазиду; дуже рідко — підвищення рівня калію у плазмі крові внаслідок дії раміприлу; частота невідома — зниження рівня натрію у плазмі крові, глюкозурія, метаболічний алкалоз, гіпохлоремія, гіпомагніємія, гіперкальціємія, дегідратація, гіпохлоремічний алкалоз, що може індукувати печінкову енцефалопатію або печінкову кому внаслідок дії гідрохлоротіазиду.
Судинні розлади: нечасто — артеріальна гіпотензія, ортостатична гіпотензія, синкопе, припливи; частота невідома — тромбоз внаслідок значного зменшення ОЦК, судинний стеноз, гіпоперфузія, синдром Рейно, васкуліт, некротизуючий ангіїт.
Порушення загального стану: часто — підвищена втомлюваність, астенія; нечасто — біль у грудях, пірексія; частота невідома — виснаження.
З боку імунної системи: частота невідома — анафілактичні або анафілактоїдні реакції на раміприл або анафілактичні реакції на гідрохлоротіазид, підвищення рівня антинуклеарних антитіл.
Гепатобіліарні розлади: нечасто — холестатичний або цитолітичний гепатит (у виняткових випадках — з летальним кінцем), підвищення рівня печінкових ферментів і/або кон’югатів білірубіну, калькульозний холецистит внаслідок дії гідрохлоротіазиду; частота невідома — гостра печінкова недостатність, холестатична жовтяниця, пошкодження печінкових клітин.
З боку репродуктивної системи та молочних залоз: нечасто — транзиторна еректильна імпотенція; частота невідома — зниження лібідо, гінекомастія, статеві розлади.
Розлади з боку психіки: нечасто — пригнічення настрою, апатія, тривожність, нервозність, порушення сну, включаючи сонливість; частота невідома — сплутаність свідомості, порушення уваги, неспокій, зміни настрою.
Неоплазми доброякісні, злоякісні та неуточнені (включаючи кісти і поліпи): немеланомний рак шкіри (базальноклітинний рак та плоскоклітинний рак) при застосуванні гідрохлоротіазиду.
Опис окремих побічних реакцій
Немеланомний рак шкіри: на підставі наявних даних епідеміологічних досліджень спостерігається зв’язок між розвитком немеланомного раку шкіри та застосуванням високих сумарних доз гідрохлортіазиду (див. ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ та ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).

особливі групи пацієнтів
Вагітність. Лікування інгібіторами АПФ або антагоністами рецепторів ангіотензину ІІ не слід розпочинати у період вагітності. За винятком випадків, коли продовження лікування інгібітором АПФ/антагоністами рецепторів ангіотензину ІІ є абсолютно необхідним, пацієнток, які планують завагітніти, необхідно перевести на інший антигіпертензивний препарат, застосування якого у період вагітності визнано безпечним. Як тільки буде діагностовано вагітність, лікування інгібіторами АПФ/антагоністами рецепторів ангіотензину ІІ слід негайно припинити та за необхідності розпочати лікування іншим препаратом (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ та Застосування у період вагітності або годування грудьми).
Подвійна блокада РААС. Існують доказові дані на користь того, що одночасне застосування інгібіторів АПФ, антагоністів рецепторів ангіотензину II або аліскірену підвищує ризик артеріальної гіпотензії, гіперкаліємії та погіршення функції нирок (у тому числі розвитку ГНН). У зв’язку з цим подвійна блокада РААС шляхом комбінованого застосування інгібіторів АПФ, антагоністів рецепторів ангіотензину II або аліскірену не рекомендується (див. ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ та ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).
Якщо терапія у вигляді такої подвійної блокади розцінюється як абсолютно необхідна, її слід застосовувати лише під наглядом спеціаліста та за умови частого і ретельного контролю функції нирок, вмісту електролітів та рівня АТ.
Інгібітори АПФ та антагоністи рецепторів ангіотензину II не можна одночасно застосовувати пацієнтам із діабетичною нефропатією.
Пацієнти з високим ризиком виникнення артеріальної гіпотензії
Пацієнти з підвищеною активністю РААС. У пацієнтів із підвищеною активністю РААС існує ризик раптового значного зниження АТ та порушення функції нирок внаслідок пригнічення АПФ. Це особливо стосується випадків, коли інгібітор АПФ або супутній діуретик призначають вперше або вперше підвищують дозу. Підвищення активності РААС, що потребує медичного нагляду, у тому числі постійного контролю АТ, можна очікувати у пацієнтів:
– з тяжкою АГ;
– з декомпенсованою застійною серцевою недостатністю;
– з гемодинамічно значущою обструкцією шляхів притоку або відтоку крові з лівого шлуночка (наприклад стенозом аортального чи мітрального клапана);
– з однобічним стенозом ниркової артерії за наявності другої функціонуючої нирки;
– з вираженою чи латентною нестачею рідини або електролітів (включаючи тих пацієнтів, які отримують діуретики);
– із цирозом печінки та/або асцитом;
– яким виконують обширні хірургічні втручання або під час анестезії із застосуванням препаратів, що можуть спричинити артеріальну гіпотензію.
Перед початком лікування зазвичай рекомендується провести корекцію дегідратації, гіповолемії або нестачі електролітів (однак у пацієнтів із серцевою недостатністю такі коригуючі заходи слід ретельно зважити щодо ризику перевантаження об’ємом).
У пацієнтів із порушеннями функції печінки відповідь на лікування препаратом може бути або посиленою, або зменшеною. Крім того, у пацієнтів із тяжким цирозом печінки, який супроводжується набряками та/чи асцитом, активність РААС може бути істотно підвищеною, тому під час лікування цих хворих необхідно бути особливо обережними.
Хірургічне втручання. Якщо це можливо, то лікування інгібіторами АПФ, такими як раміприл, слід припинити за 1 день до проведення хірургічного втручання.
Пацієнти з ризиком виникнення серцевої чи церебральної ішемії у разі гострої артеріальної гіпотензії. У початковій фазі лікування пацієнт потребує ретельного медичного нагляду.
Первинний гіперальдостеронізм. Комбінація раміприл + гідрохлоротіазид не є препаратом вибору при лікуванні первинного гіперальдостеронізму. Проте, якщо раміприл + гідрохлоротіазид застосовувати пацієнту з первинним гіперальдостеронізмом, необхідно ретельно контролювати рівень калію у плазмі крові.
Пацієнти літнього віку. Див. ЗАСТОСУВАННЯ.
Пацієнти із захворюваннями печінки. У пацієнтів із захворюваннями печінки порушення електролітного балансу, що виникають внаслідок лікування діуретиками, такими як гідрохлоротіазид, можуть призвести до розвитку печінкової енцефалопатії.
У пацієнтів із порушеннями функції печінки відповідь на лікування препаратом може бути або посиленою, або зменшеною. Крім того, у пацієнтів із тяжким цирозом печінки, який супроводжується набряками та/чи асцитом, активність РААС може бути істотно підвищеною, тому під час лікування цих хворих необхідно проявляти особливу обережність.
При печінкових розладах та у пацієнтів із прогресуючими захворюваннями печінки тіазиди слід застосовувати з обережністю, оскільки ці препарати можуть викликати внутрішньопечінковий холестаз, а навіть мінімальні зміни водно-сольового балансу здатні спровокувати розвиток печінкової коми. Гідрохлоротіазид протипоказаний пацієнтам із тяжкою печінковою недостатністю (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).
Контроль функції нирок. Функцію нирок потрібно контролювати до і під час проведення лікування та відповідним чином коригувати дозу, особливо у перші тижні лікування. Пацієнти з порушенями функції нирок (див. ЗАСТОСУВАННЯ) потребують особливо ретельного контролю. Існує ризик порушення ниркової функції, особливо у пацієнтів із застійною серцевою недостатністю або після пересадження нирки, із ураженням ниркових судин, в тому числі у пацієнтів із гемодинамічно значущим однобічним стенозом ниркової артерії.
Пацієнти з порушеннями функції нирок. У пацієнтів із захворюваннями нирок тіазиди можуть спровокувати раптову появу уремії. У пацієнтів із порушеннями функції нирок можуть виникати кумулятивні ефекти діючих речовин. Якщо прогресування ниркової дисфункції стає очевидним, про що свідчить збільшення кількості залишкового азоту, то слід ретельно зважити рішення щодо продовження лікування. Необхідно розглянути можливість припинення лікування діуретиком (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).
Порушення електролітного балансу. Як і в усіх пацієнтів, які отримують лікування діуретиками, необхідно регулярно через відповідні проміжки часу вимірювати рівень електролітів у плазмі крові. Тіазиди, у тому числі гідрохлоротіазид, можуть спричинити порушення водно-електролітного балансу (гіпокаліємію, гіпонатріємію та гіпохлоремічний алкалоз). Хоча при застосуванні тіазидних діуретиків може розвиватися гіпокаліємія, одночасне застосування раміприлу може зменшити вираженість гіпокаліємії, спричиненої діуретиком. Ризик виникнення гіпокаліємії найвищий у пацієнтів із цирозом печінки, пацієнтів зі збільшеним діурезом, осіб, які отримують недостатню кількість електролітів, а також у пацієнтів, які одночасно отримують лікування кортикостероїдами або АКТГ (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ). Упродовж першого тижня лікування слід визначити початковий рівень калію у плазмі крові. При виявленні зниженого рівня калію необхідно провести корекцію.
Може виникнути дилюційна гіпонатріємія. Низький рівень натрію спочатку може бути безсимптомним, тому дуже важливо регулярно визначати його кількість. У пацієнтів літнього віку та осіб із цирозом печінки такі аналізи слід проводити значно частіше.
Продемонстровано, що тіазиди збільшують виведення магнію із сечею, що може призвести до гіпомагнезіємії.
Контроль вмісту електролітів: гіперкаліємія. У деяких пацієнтів, які отримували інгібітори АПФ, такі як Рамімед Комбі, спостерігалося виникнення гіперкаліємії. До групи ризику виникнення гіперкаліємії належать пацієнти з нирковою недостатністю, особи літнього віку (від 70 років), пацієнти з нелікованим або неналежно контрольованим цукровим діабетом або ті, хто приймає солі калію, калійзберігаючі діуретики, а також інші активні речовини, що підвищують вміст калію у плазмі крові, або пацієнти з такими станами, як дегідратація, гостра серцева декомпенсація або метаболічний ацидоз. Якщо показане одночасне застосування вищезазначених препаратів, рекомендується регулярно контролювати рівень калію у плазмі крові (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).
Контроль вмісту електролітів: гіпонатріємія. В окремих пацієнтів, які отримували раміприл, спостерігався розвиток синдрому неадекватної секреції антидіуретичного гормону з подальшим виникненням гіпонатріємії. Рекомендується регулярно перевіряти рівень натрію в сироватці крові у людей літнього віку та в інших пацієнтів із ризиком розвитку гіпонатріємії.
Печінкова енцефалопатія. У пацієнтів із захворюваннями печінки порушення електролітного балансу, що виникає внаслідок лікування діуретиками, у тому числі гідрохлоротіазидом, може призвести до розвитку печінкової енцефалопатії. У разі виникнення печінкової енцефалопатії лікування слід негайно відмінити.
Гіперкальціємія. Гідрохлоротіазид стимулює реабсорбцію кальцію у нирках, що може призвести до виникнення гіперкальціємії. Це може зумовити хибні результати тестів, які проводять з метою дослідження функції паращитовидних залоз.
Ангіоневротичний набряк. У пацієнтів, які отримували інгібітори АПФ, такі як раміприл, спостерігався ангіоневротичний набряк (див. ПОБІЧНА ДІЯ). Цей ризик може бути вищим у осіб, які одночасно приймають такі лікарські засоби, що здатні викликати ангіоневротичний набряк, як інгібітори mTOR (мішені рапаміцину у ссавців) (наприклад темсиролімус, еверолімус, сиролімус) або інгібітори дипептидилпептидази-4 (ДПП-4) (вілдагліптин та, можливо, такі як саксагліптин або лінагліптин) або інгібітори неприлізину, такі як рацекадотрил. Комбіноване лікування раміприлом та сакубутрилом/валсартаном протипоказане у зв’язку із ризиком виникнення ангіоневротичного набряку (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ та ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).
У разі виникнення ангіоневротичного набряку лікування препаратом слід негайно припинити та розпочати невідкладну терапію. Пацієнт повинен знаходитися під медичним наглядом протягом принаймні 12–24 год і може бути виписаний тільки після повного зникнення симптомів.
У пацієнтів, які отримували інгібітори АПФ, такі як Рамімед та Рамімед Комбі, спостерігалися випадки ангіоневротичного набряку кишечнику (див. ПОБІЧНА ДІЯ). Ці пацієнти скаржилися на біль у животі (з нудотою/блюванням або без них). Після припинення прийому інгібітора АПФ симптоми ангіоневротичного набряку кишечнику зникали.
Анафілактичні реакції під час гіпосенсибілізації. При застосуванні інгібіторів АПФ імовірність виникнення і тяжкість анафілактичних і анафілактоїдних реакцій на отруту комах та інші алергени підвищується. Перед проведенням гіпосенсибілізації слід тимчасово припинити прийом препарату.
Нейтропенія/агранулоцитоз. Випадки нейтропенії/агранулоцитозу спостерігалися рідко. Також повідомляли про пригнічення функції кісткового мозку. З метою виявлення можливої лейкопенії рекомендується контролювати кількість лейкоцитів у крові. Частіший контроль бажано проводити у пацієнтів на початку лікування та в осіб із порушеннями функції нирок, пацієнтів із супутнім колагенозом (наприклад системним червоним вовчаком або склеродермією) та в тих, хто одночасно приймає інші лікарські засоби, що можуть спричинити зміну картини крові (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ та ПОБІЧНА ДІЯ).
Гостра міопія та вторинна гостра закритокутова глаукома. Гідрохлоротіазид, який належить до сульфаніламідів, може зумовлювати ідіосинкратичні реакції, що призводять до гострої транзиторної міопії та гострої закритокутової глаукоми. Симптоматика характеризується гострим початком зниження гостроти зору або болю в очах і у типових випадках розвивається протягом періоду від кількох годин до кількох тижнів від початку застосування препарату. Нелікована гостра закритокутова глаукома може призводити до необоротної втрати зору. Первинні лікувальні заходи передбачають відміну гідрохлоротіазиду якомога швидше. Якщо внутрішньоочний тиск залишиться після цього неконтрольованим, необхідне негайне медикаментозне або хірургічне втручання. До факторів ризику розвитку гострої закритокутової глаукоми належать застосування сульфаніламідів в анамнезі або алергія на пеніцилін.
Етнічні відмінності. Інгібітори АПФ значно частіше спричиняють ангіоневротичний набряк у пацієнтів негроїдної раси, ніж у представників інших рас. Як і інші інгібітори АПФ, гіпотензивна дія раміприлу може бути менш вираженою у пацієнтів негроїдної раси порівняно із представниками інших рас. Це може бути зумовлене тим, що у пацієнтів негроїдної раси з артеріальною гіпертензією частіше спостерігається АГ з низькою активністю реніну.
Спортсмени. Гідрохлоротіазид може дати позитивний результат при проведенні допінг-тесту.
Метаболічні та ендокринні ефекти. Лікування тіазидами може спричинити порушення толерантності до глюкози. У деяких випадках пацієнтам із цукровим діабетом може знадобитися корекція дози інсуліну та пероральних гіпоглікемічних засобів. При лікуванні тіазидами латентна форма цукрового діабету може перерости у маніфестну.
Терапія тіазидними діуретиками може супроводжуватися підвищенням рівня ХС та ТГ. У деяких хворих застосування тіазидних діуретиків може спровокувати розвиток гіперурикемії або гострого нападу подагри.
Кашель. При застосуванні інгібіторів АПФ повідомляли про виникнення кашлю. Зазвичай цей кашель непродуктивний, тривалий і зникає після припинення лікування. При диференційній діагностиці кашлю слід пам’ятати про можливість виникнення кашлю, спричиненого інгібіторами АПФ. Інші. У пацієнтів, незалежно від наявності в анамнезі алергії чи бронхіальної астми, можуть виникати реакції підвищеної чутливості. Повідомляли про можливість загострення або активізації системного червоного вовчака.
Препарат може впливати на результати таких лабораторних аналізів:
- препарат може знижувати рівень зв’язаного з білками йоду в плазмі крові;
- лікування препаратом слід припинити перед проведенням лабораторного обстеження з метою оцінки функції паращитовидних залоз;
- препарат здатний підвищувати концентрацію вільного білірубіну в плазмі крові.
Немеланомний рак шкіри. У двох епідеміологічних дослідженнях Датського національного реєстру раку відзначали підвищений ризик немеланомного раку шкіри (базальноклітинний рак та плоскоклітинний рак) при застосуванні гідрохлоротіазиду у високих сумарних дозах. Фотосенсибілізуюча дія гідрохлоротіазиду може бути можливим механізмом для немеланомного раку шкіри.
Пацієнти, які приймають гідрохлоротіазид, повинні бути поінформовані про ризик немеланомного раку шкіри та регулярно перевіряти шкіру на наявність нових уражень і негайно повідомляти про будь-які підозрілі ураження шкіри. Можливі профілактичні заходи, такі як обмеження впливу сонячних променів і ультрафіолетових променів, а також у разі впливу слід рекомендувати пацієнтам відповідний захист з метою мінімізації ризику розвитку раку шкіри. Ураження шкіри, що викликають підозру, слід негайно потенційно дослідити, включаючи гістологічні дослідження біопсій. Застосування гідрохлоротіазиду також може бути переглянуто у пацієнтів, які попередньо мали немеланомний рак шкіри (див. ПОБІЧНА ДІЯ).
Оскільки препарат містить лактозу, пацієнтам із такими рідкісними спадковими захворюваннями, як непереносимість галактози, дефіцит лактази Лаппа чи порушення мальабсорбції глюкози-галактози не слід приймати цей препарат.
Застосування у період вагітності чи годування грудьми
Вагітність. Лікарський засіб протипоказано застосовувати вагітним або жінкам, які планують завагітніти. Якщо під час лікування цим засобом підтверджується вагітність, його застосування необхідно негайно припинити і замінити іншим лікарським засобом, дозволеним до застосування у вагітних.
Період годування грудьми. Препарати Рамімед та Рамімед Комбі протипоказано застосовувати у період годування грудьми. Кількість раміприлу та гідрохлоротіазиду, що проникає у грудне молоко, є такою, що при застосуванні терапевтичних доз раміприлу та гідрохлоротіазиду немовля, яке перебуває на грудному годуванні, може зазнати їх впливу. Оскільки немає належних даних щодо застосування раміприлу під час годування грудьми, бажано надавати перевагу іншим лікарським засобам, застосування яких у період годування грудьми є більш безпечним, особливо при грудному годуванні новонароджених або недоношених немовлят. Гідрохлоротіазид проникає у грудне молоко. Застосування тіазиду матерям, які годують грудьми, супроводжувалося зменшенням або навіть повним припиненням продукування молока. Може виникати підвищена чутливість до похідних сульфонаміду, гіпокаліємія та ядерна жовтяниця. Оскільки застосування обох діючих речовин може призводити до тяжких небажаних ефектів у немовлят, які перебувають на грудному годуванні, слід прийняти рішення про припинення або грудного годування, або лікування, залежно від важливості цієї терапії для матері.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами чи роботі з іншими механізмами. Досліджень з вивчення впливу препарату на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами не проводилося. Деякі побічні ефекти (наприклад симптоми зниження АТ, запаморочення) можуть порушувати здатність пацієнта до концентрації уваги і швидкість його реакції, що є ризикованим у тих ситуаціях, коли ці якості мають особливо велике значення (наприклад при керуванні транспортними засобами чи роботі з іншими механізмами).
Це особливо стосується початку лікування чи переходу на застосування інших препаратів. Після прийому першої дози або подальшого підвищення дози небажано керувати транспортним засобом або працювати з іншими механізмами протягом кількох годин.

клінічні дослідження продемонстрували, що подвійна блокада РААС шляхом комбінованого застосування інгібіторів АПФ, антагоністів рецепторів ангіотензину II або аліскірену асоціюється з підвищеною частотою виникнення таких небажаних явищ, як артеріальна гіпотензія, гіперкаліємія та погіршення функції нирок (у тому числі розвиток ГНН), порівняно із застосуванням лише одного засобу, що впливає на РААС (див. Фармакодинаміка, ПРОТИПОКАЗАННЯ та ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Їжа. Одночасне вживання їжі не має значного впливу на абсорбцію раміприлу.
Протипоказані комбінації. Одночасне застосування інгібіторів АПФ із сакубітрилом/валсартаном протипоказане, оскільки це підвищує ризик виникнення ангіоневротичного набряку (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ і ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ). Лікування раміприлом слід розпочинати не раніше ніж через 36 год після прийому останньої дози сакубітрилу/валсартану. Прийом сакубітрилу/валсартану слід розпочинати не раніше ніж через 36 год після прийому останньої дози препарату.
Методи екстракорпоральної терапії, у результаті чого відбувається контакт крові з негативно зарядженими поверхнями, такі як діаліз або гемофільтрація із використанням певних мембран з високою інтенсивністю потоку (наприклад мембран із поліакрилонітрилу) та аферез ЛПНЩ із застосуванням декстрану сульфату — з огляду на підвищений ризик розвитку тяжких анафілактоїдних реакцій (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ). Якщо таке лікування необхідне, слід розглянути питання про використання іншого типу діалізної мембрани або застосування іншого класу антигіпертензивних засобів. Одночасне застосування з препаратами, що містять аліскірен, протипоказане пацієнтам із діабетом та пацієнтам із помірним або тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну <60 мл/хв) і не рекомендовано для застосування усім іншим пацієнтам.
Одночасне застосування з препаратами антагоністів рецепторів ангіотензину II протипоказано пацієнтам із діабетичною нефропатією і не рекомендовано усім іншим пацієнтам.
Комбінації, що потребують особливої обережності
Солі калію, гепарин, калійзберігаючі діуретики та інші активні речовини, що підвищують рівень калію у плазмі крові (включаючи антагоністи ангіотензину ІІ, триметоприм та його фіксовані комбінації зі сульфаметоксазолом, такролімус, циклоспорин). Може виникнути гіперкаліємія, тому потрібно ретельно контролювати рівень калію у плазмі крові.
Антигіпертензивні лікарські засоби (наприклад діуретики) та інші діючі речовини, які можуть знижувати АТ (наприклад нітрати, трициклічні антидепресанти, анестетики, алкоголь, баклофен, альфузозин, доксазозин, празозин, тамсулозин, теразозин).
Можливе збільшення ризику виникнення артеріальної гіпотензії (див. ЗАСТОСУВАННЯ щодо діуретиків).
Вазопресорні симпатоміметики та інші діючі речовини (наприклад епінефрин), які можуть зменшити вираженість антигіпертензивного ефекту раміприлу. Рекомендується регулярно контролювати АТ. Крім того, гідрохлоротіазид може послаблювати ефект симпатоміметиків-вазопресорів.
Алопуринол, імунодепресанти, кортикостероїди, прокаїнамід, цитостатики та інші речовини, що можуть спричинити зміну картини крові. Підвищена імовірність виникнення гематологічних реакцій (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Солі літію. Оскільки інгібітори АПФ здатні зменшити екскрецію літію, це може призвести до підвищення токсичності літію. Необхідно регулярно контролювати рівень літію у плазмі крові. При одночасному застосуванні тіазидних діуретиків може підвищуватися ризик виникнення токсичності літію, спричинений застосуванням інгібіторів АПФ, тому не рекомендується одночасно застосовувати комбінацію раміприл/гідрохлоротіазид та літій.
Протидіабетичні засоби (пероральні гіпоглікемічні препарати та інсулін). Можуть виникнути гіпоглікемічні реакції. Гідрохлоротіазид здатен послаблювати дію протидіабетичних препаратів. Тому на початку одночасного застосування цих препаратів необхідно особливо ретельно контролювати рівень глюкози у крові.
НПЗП та ацетилсаліцилова кислота. Очікується зниження антигіпертензивного ефекту препарату. Також одночасне застосування інгібіторів АПФ і НПЗП може супроводжуватися підвищеним ризиком порушення функції нирок та підвищенням рівня калію у крові.
Пероральні антикоагулянти. При одночасному застосуванні з гідрохлоротіазидом антикоагулянтний ефект може послаблюватися.
Кортикостероїди, адренокортикотропний гормон, амфотерицин В, карбеноксолон, вживання великої кількості локриці (солодки), проносні засоби (при тривалому застосуванні) та інші калійуретичні препарати або діючі речовини, які зменшують кількість калію у плазмі крові. Підвищений ризик виникнення гіпокаліємії.
Препарати наперстянки, діючі речовини, що здатні збільшувати тривалість інтервалу Q–T, антиаритмічні засоби. За наявності порушень електролітного балансу (наприклад гіпокаліємії, гіпомагніємії) проаритмічні ефекти можуть посилюватися, а антиаритмічні ефекти — послаблюватися.
Лікарські засоби, на ефекти яких впливають зміни рівня калію у плазмі крові. Рекомендується періодичний моніторинг рівня калію в плазмі крові та ЕКГ-обстеження, якщо гідрохлоротіазид приймати одночасно з препаратами, на ефекти яких впливає рівень калію в плазмі крові (наприклад глікозиди наперстянки та антиаритмічні лікарські засоби), і таких препаратів, які спричиняють поліморфну тахікардію за типом пірует (шлуночкову тахікардію) (у тому числі деякі антиаритмічні засоби), оскільки гіпокаліємія є фактором, що спричиняє розвиток тахікардії за типом пірует:
– антиаритмічні засоби класу Іа (наприклад хінідин, гідрохінідил, дизопірамід);
– антиаритмічні засоби класу ІІІ (наприклад аміодарон, сотало, дофетилід, ібутилід);
– деякі нейролептики (наприклад тіоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифторперазин, ціамемазин, сульпірид, сультоприд, амісульпірид, тіаприд, пімозид, галоперидол, дроперидол);
– інші лікарські засоби (наприклад бепридил, цизаприд, дифеманіл, еритроміцин для в/в введення, галофантрин, мізоластин, пентамідин, терфенадин, вінкамін для в/в введення).
Метилдопа. Повідомляли про окремі випадки виникнення гемолітичної анемії при одночасному застосуванні гідрохлоротіазиду та метилдопи.
Колестирамін або інші іонообмінні смоли для застосування внутрішньо. Порушення абсорбції гідрохлоротіазиду. Сульфонамідні діуретики слід приймати щонайменше за 1 год до або через 4–6 год після застосування цих препаратів.
Курареподібні м’язові релаксанти. Можливе посилення та збільшення тривалості дії м’язових релаксантів.
Солі кальцію та препарати, що підвищують рівень кальцію у плазмі крові. При одночасному застосуванні з гідрохлоротіазидом можна очікувати збільшення концентрації кальцію у плазмі крові, тому необхідно ретельно контролювати рівень кальцію у плазмі крові.
Карбамазепін. Існує ризик виникнення гіпонатріємії внаслідок посилення ефекту гідрохлоротіазиду.
Контрастні речовини, що містять йод. У разі дегідратації, спричиненої застосуванням діуретиків, у тому числі гідрохлоротіазиду, існує підвищений ризик розвитку ГНН, особливо у разі, коли вводяться значні дози контрастної речовини, що містить йод.
Пеніцилін. Екскреція гідрохлоротіазиду відбувається у дистальних канальцях нефрону, тому екскреція пеніциліну знижується.
Хінін. Гідрохлоротіазид зменшує екскрецію хініну.
Вілдагліптин. Спостерігалося підвищення частоти розвитку ангіоневротичного набряку у пацієнтів, які одночасно приймали інгібітори АПФ та вілдагліптин.
Інгібітори mTOR (наприклад темсиролімус). Спостерігалося підвищення частоти розвитку ангіоневротичного набряку у пацієнтів, які одночасно приймали інгібітори АПФ та інгібітори mTOR (мішень рапаміцину у ссавців).
Гепарин. Можливе підвищення концентрацій калію в сироватці крові.
Інгібітори mTOR або інгібітори ДПП-4. Підвищений ризик розвитку ангіоневротичного набряку можливий у пацієнтів, які одночасно приймають такі лікарські засоби, як інгібітори mTOR (наприклад темсиролімус, еверолімус, сиролімус) або інгібітори ДПП-4 (вілдагліптин та, можливо, такі як саксагліптин або лінагліптин). Слід дотримуватися обережності на початку такої терапії (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Саліцилати. При застосуванні високих доз саліцилатів гідрохлоротіазид може посилювати їх токсичний вплив на ЦНС.
Циклоспорин. При одночасному застосуванні циклоспорину може посилюватися гіперурикемія та зростати ризик ускладнень на зразок подагри.
Алкоголь. Раміприл може призводити до підвищеної вазодилатації і таким чином потенціювати ефект алкоголю.
Алкоголь, барбітурати, наркотики чи антидепресанти. Можуть посилювати ортостатичну артеріальну гіпотензію.
Сіль. Можливе ослаблення антигіпертензивного ефекту препарату при збільшенні споживання кухонної солі в дієті.
Блокатори β-адренорецепторів та діазоксид. Одночасне застосування тіазидних діуретиків, у тому числі гідрохлоротіазиду, із блокаторами β-адренорецепторів може підвищувати ризик гіперглікемії. Тіазидні діуретики, включаючи гідрохлоротіазид, можуть посилювати гіперглікемічний ефект діазоксиду.
Амантадин. Тіазиди, у тому числі гідрохлоротіазид, можуть підвищувати ризик побічних ефектів, спричинених амантадином.
Пресорні аміни (наприклад адреналін). Можливе ослаблення ефекту пресорних амінів, але не настільки,щоб виключити їх застосування.
Антиподагричні засоби (пробенецид, сульфінпіразон та алопуринол). Може виникнути потреба у корекції дози урикозуричних засобів, оскільки гідрохлоротіазид може підвищувати рівень сечової кислоти у сироватці крові. Може виникнути необхідність у підвищенні дози пробенециду або сульфінпіразону. При одночасному застосуванні тіазидів можливе підвищення частоти реакцій підвищенної чутливості до алопуринолу.
Антихолінергічні засоби (наприклад атропін, біпериден). Внаслідок ослаблення моторики ШКТ та зменшення швидкості евакуації зі шлунка біодоступність діуретиків тіазидного типу зростає.
Вплив лікарських засобів на результати лабораторних аналізів. Внаслідок впливу на обмін кальцію тіазиди можуть змінювати результати оцінки функції паращитовидних залоз (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Пацієнти потребують регідратації до введення йодовмісних препаратів.
Специфічна гіпосенсибілізація. Внаслідок інгібування АПФ зростає імовірність виникнення і тяжкість анафілактичних та анафілактоїдних реакцій на отруту комах. Вважають, що такий ефект можливий також і щодо інших алергенів.

симптомами передозування є стійкий діурез, надмірна периферична вазодилатація (з вираженою артеріальною гіпотензією, шоком), брадикардія, порушення електролітного балансу, ниркова недостатність, порушення серцевого ритму, порушення свідомості, в тому числі кома, епілептичні напади, мозкові судоми, парез та паралітична кишкова непрохідність.
Передозування гідрохлоротіазиду може призвести до гострої затримки сечі у пацієнтів, схильних до цього (наприклад із гіперплазією передміхурової залози), тахікардії, слабкості, запаморочення, спазмів м’язів, поліурії, олігурії, анурії, гіпокаліємії, гіпонатріємії, гіпохлоремії, алкалозу, підвищення рівня азоту сечовини в крові (в основному ниркова недостатність).
Необхідно ретельно спостерігати за станом здоров’я пацієнта.
Лікування симптоматичне та підтримувальне. До лікувальних заходів належать первинна детоксикація (промивання шлунка, введення адсорбентів), а також заходи, спрямовані на відновлення стабільної гемодинаміки, в тому числі відновлення об’єму втраченої рідини та солей, введення агоністів альфа-1 адренорецепторів або ангіотензину ІІ (ангіотензинаміду). Раміприлат, активний метаболіт раміприлу, погано виводиться шляхом гемодіалізу.

при температурі не вище 30 °С.