Флуконазол (Fluconazolum)

ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ:

фармакодинаміка. Механізм дії. Флуконазол, протигрибковий засіб класу триазолів, потужний селективний інгібітор грибкових ферментів, необхідних для синтезу ергостеролу. Первинним механізмом його дії є пригнічення грибкового 14-альфа-ланостерол-деметилювання, опосередкованого цитохромом Р450, що є невід’ємним етапом біосинтезу грибкового ергостеролу. Акумуляція 14-альфа-метил-стеролів корелює з подальшою втратою ергостеролу мембраною грибкової клітини та може відповідати за протигрибкову активність флуконазолу. Флуконазол є більш селективним до грибкових ферментів цитохрому Р450, ніж до різних систем ферментів цитохрому Р450 ссавців.
Застосування флуконазолу у дозі 50 мг/добу протягом 28 днів не впливає на рівень тестостерону у плазмі крові у чоловіків або рівень ендогенних стероїдів у жінок репродуктивного віку. Флуконазол у дозі 200–400 мг/добу не чинить клінічно значущого впливу на рівень ендогенних стероїдів чи на відповідь на стимуляцію АКТГ у здорових добровольців чоловічої статі.
Дослідження взаємодії з антипірином продемонструвало, що застосування 50 мг флуконазолу разово чи багаторазово не впливає на метаболізм антипірину.
Чутливість in vitro. Флуконазол in vitro демонструє протигрибкову активність стосовно видів Candida, що відмічають найчастіше (включаючи C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata демонструє широкий діапазон чутливості до флуконазолу, тоді як C. krusei є до нього резистентною.
Також флуконазол in vitro демонструє активність як проти Cryptococcus neoformans та Cryptococcus gattii, так і проти ендемічних пліснявих грибів Blastomices dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum та Paracoccidioides brasiliensis.
Механізм резистентності. Мікроорганізми роду Candida демонструють численні механізми резистентності до азольних протигрибкових засобів. Флуконазол демонструє високу мінімальну інгібуючу концентрацію проти штамів грибів, які мають один або більше механізмів резистентності, що негативно впливає на ефективність in vivo та в клінічній практиці. Повідомлялося про випадки розвитку суперінфекції Candida spp., спричиненої іншими, ніж C. albicans, видами, що часто є нечутливими до флуконазолу (наприклад Candida krusei). Для лікування таких випадків слід застосовувати альтернативні протигрибкові засоби.
Фармакокінетика. Фармакокінетичні властивості флуконазолу є подібними при в/в і пероральному застосуванні.
Абсорбція. Флуконазол добре всмоктується при пероральному застосуванні, а рівень препарату у плазмі крові і системна біодоступність перевищують 90% рівня флуконазолу у плазмі крові, що досягається при в/в введенні препарату. Одночасний прийом їжі не впливає на всмоктування препарату при його пероральному застосуванні. C_max у плазмі крові досягається через 0,5–1,5 год після прийому препарату. Концентрація препарату у плазмі крові пропорційна дозі. Рівноважна концентрація на рівні 90% досягається на 2-й день лікування при застосуванні у 1-й день навантажувальної дози, що вдвічі перевищує звичайну добову дозу.
Розподіл. Об’єм розподілу приблизно дорівнює загальному вмісту рідини в організмі. Зв’язування з білками плазми крові низьке (11–12%).
Флуконазол добре проникає в усі досліджувані рідини організму. Рівень флуконазолу у слині та мокротинні є подібним до концентрації препарату у плазмі крові. У хворих на грибковий менінгіт рівень флуконазолу у спинномозковій рідині досягає 80% концентрації у плазмі крові.
Високі концентрації флуконазолу у шкірі, що перевищують сироваткові, досягаються у роговому шарі, епідермісі, дермі та поті. Флуконазол накопичується у роговому шарі. При застосуванні дози 50 мг 1 р/добу концентрація флуконазолу після 12 днів лікування становила 73 мкг/г, а через 7 днів після завершення лікування вона все ще становила 5,8 мкг/г. При застосуванні дози 150 мг 1 р/тиж концентрація флуконазолу на 7-й день лікування становила 23,4 мкг/г; через 7 днів після застосування наступної дози концентрація все ще становила 7,1 мкг/г.
Концентрація флуконазолу в нігтях після 4 міс застосування 150 мг 1 р/тиж становила 4,05 мкг/г у здорових добровольців та 1,8 мкг/г при захворюваннях нігтів; флуконазол визначався у зразках нігтів через 6 міс після завершення терапії.
Біотрансформація. Флуконазол метаболізується незначною мірою. При введенні дози, міченої радіоактивними ізотопами, лише 11% флуконазолу екскретується з сечею у зміненому вигляді. Флуконазол є селективним інгібітором ізоферментів CYP 2C9 та CYP 3A4, а також інгібітором ізоферменту CYP 2C19.
Екскреція. T_½ флуконазолу з плазми крові становить близько 30 год. Більша частина препарату виділяється нирками, причому 80% введеної дози виявляється в сечі у незміненому стані. Кліренс флуконазолу пропорційний до кліренсу креатиніну. Циркулюючих метаболітів не виявлено.
Тривалий T_½ флуконазолу з плазми крові дає можливість разового застосування препарату при вагінальному кандидозі, а також застосування препарату 1 р/тиж при інших показаннях.
Ниркова недостатність. У пацієнтів із нирковою недостатністю тяжкого ступеня (ШКФ <20 мл/хв) T_½ збільшується з 30 до 98 год. Тому цій категорії пацієнтів необхідно знизити дозу флуконазолу. Флуконазол виводиться шляхом гемодіалізу та меншою мірою — шляхом інтраперитонеального діалізу. Сеанс гемодіалізу тривалістю 3 год знижує рівень флуконазолу у плазмі крові приблизно на 50%.
Пацієнти літнього віку. Середній T_½ − 46,2 год. Ці фармакокінетичні показники є вищими порівняно з аналогічними у здорових добровольців молодшого віку. Одночасне застосування діуретиків не мало значного впливу на C_max та AUC. Кліренс креатиніну (74 мл/хв), відсоток флуконазолу, що екскретувався із сечею у незміненому вигляді (0–24 год, 22%) та нирковий кліренс флуконазолу (0,124 мл/хв/кг) у пацієнтів даної вікової групи були нижчими, ніж аналогічні показники у молодших добровольців. Тому зміни фармакокінетики у пацієнтів літнього віку залежать від параметрів функцій нирок.

ПОКАЗАННЯ:

лікування таких захворювань у дорослих, як:
— криптококовий менінгіт;
— кокцидіоїдоз;
— інвазивні кандидози;
— кандидози слизових оболонок, включаючи кандидоз ротоглотки та кандидоз стравоходу, кандидурія, хронічний кандидоз шкіри і слизових оболонок;
— хронічний атрофічний кандидоз (кандидоз, спричинений використанням зубних протезів) при неефективності місцевих стоматологічних гігієнічних засобів;
— вагінальний кандидоз, гострий або рецидивний, коли місцева терапія не є доцільною;
— кандидозний баланіт, коли місцева терапія не є доцільною;
— дерматомікози, включаючи мікоз стоп, мікоз гладенької шкіри, паховий дерматомікоз, різнобарвний лишай та кандидозні інфекції шкіри, коли показано застосовувати системну терапію;
— дерматофітний оніхомікоз, коли застосування інших лікарських засобів не є доцільним.
Профілактика таких захворювань у дорослих, як:
— рецидив криптококового менінгіту у пацієнтів з високим ризиком його розвитку;
— рецидив кандидозу ротоглотки або стравоходу у пацієнтів з ВІЛ з високим ризиком його розвитку;
— зниження частоти рецидивів вагінального кандидозу (≥4 випадків на рік);
— профілактика кандидозних інфекцій у пацієнтів із тривалою нейтропенією (наприклад пацієнтів із злоякісними захворюваннями крові, які отримують хіміотерапію, або пацієнтів при трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин).
Діти. Застосовувати лікарський засіб у формі капсул у цієї категорії пацієнтів можна тоді, коли діти здатні безпечно проковтнути капсулу, що зазвичай є можливим у віці від 5 років.
Флуконазол застосовують у дітей для лікування кандидозів слизових оболонок (кандидоз ротоглотки, кандидоз стравоходу), інвазивних кандидозів, криптококового менінгіту та для профілактики кандидозних інфекцій у пацієнтів зі зниженим імунітетом. Препарат можна застосовувати як підтримувальну терапію для попередження рецидиву криптококового менінгіту у дітей із високим ризиком його розвитку.
Терапію препаратом Флуконазол можна розпочинати до отримання результатів культуральних та інших лабораторних досліджень; після отримання результатів антибактеріальну терапію слід скоригувати відповідним чином.

ЗАСТОСУВАННЯ:

добова доза флуконазолу залежить від виду та тяжкості грибкової інфекції. Для більшості випадків вагінального кандидозу достатньо разового застосування препарату.
При необхідності багаторазового застосування препарату лікування інфекцій слід продовжувати до зникнення клінічних та лабораторних проявів активності грибкової інфекції. Недостатня тривалість лікування може призвести до відновлення активного інфекційного процесу.
Флуконазол застосовують, залежно від лікарської форми, перорально або в/в шляхом інфузії. Спосіб застосування препарату залежить від клінічного стану пацієнта. Немає необхідності у зміні добової дози препарату при зміні шляху його застосування з перорального на в/в та навпаки.
Капсули слід ковтати цілими. Прийом препарату не залежить від прийому їжі.
Дорослі

Криптококоз

— Лікування криптококового менінгіту: навантажувальна доза становить 400 мг у 1-й день. Підтримувальна доза — 200–400 мг/добу. Тривалість лікування зазвичай становить щонайменше 6–8 тиж. При інфекціях, що загрожують життю, добову дозу можна підвищити до 800 мг.
— Підтримувальна терапія для попередження рецидиву криптококового менінгіту у пацієнтів з високим ризиком його розвитку: рекомендована доза препарату становить 200 мг/добу протягом необмеженого часу.
Кокцидіоїдоз

— Рекомендована доза становить 200–400 мг/добу. Тривалість лікування становить 11–24 міс або довше залежно від стану пацієнта. Для лікування деяких форм інфекції, а особливо для лікування менінгіту, може бути доцільним застосування дози 800 мг/добу.
Інвазивні кандидози

— Навантажувальна доза становить 800 мг у 1-й день. Підтримувальна доза — 400 мг/добу. Зазвичай рекомендована тривалість лікування кандидемії становить 2 тиж після перших негативних результатів гемокультури та зникнення ознак кандидемії.
Кандидоз слизових оболонок

— Кандидоз ротоглотки: навантажувальна доза становить 200–400 мг у 1-й день, підтримувальна доза — 100–200 мг/добу. Тривалість лікування — 7–21 день (до досягнення ремісії), але може бути збільшена для пацієнтів із тяжким імунодефіцитом.
— Кандидоз стравоходу: навантажувальна доза становить 200–400 мг у 1-й день, підтримувальна доза — 100–200 мг/добу. Тривалість лікування становить 14–30 днів (до досягнення ремісії), але може бути збільшена для пацієнтів із тяжким імунодефіцитом.
— Кандидурія: рекомендована доза становить 200–400 мг/добу протягом 7–21 дня. Для пацієнтів із тяжким імунодефіцитом тривалість лікування можна збільшити.
— Хронічний атрофічний кандидоз: рекомендована доза становить 50 мг/добу протягом 14 днів.
— Хронічний кандидоз шкіри та слизових оболонок: рекомендована доза становить 50–100 мг/добу. Тривалість лікування становить до 28 днів, але може бути збільшена залежно від тяжкості та виду інфекції або зниження імунітету.
Попередження рецидиву кандидозу слизових оболонок у пацієнтів з ВІЛ, які мають високий ризик його розвитку

— Кандидоз ротоглотки, кандидоз стравоходу: рекомендована доза становить 100–200 мг/добу або 200 мг 3 р/тиж. Тривалість лікування є необмеженою для пацієнтів із пригніченим імунітетом.
Профілактика кандидозних інфекцій у пацієнтів із тривалою нейтропенією

— Рекомендована доза становить 200–400 мг. Лікування слід розпочинати за кілька днів до очікуваного розвитку нейтропенії та продовжувати протягом 7 днів після підвищення кількості нейтрофілів >1000/мм³.
Генітальні кандидози

— Гострий вагінальний кандидоз, кандидозний баланіт: рекомендована доза становить 150 мг разово.
Лікування та профілактика рецидивних вагінальних кандидозів ( ≥4 випадків на рік): рекомендована доза становить 150 мг 1 р/3 дні. Усього слід застосувати 3 дози (1-й; 4-й та 7-й день). Після цього слід застосовувати підтримувальну дозу 150 мг 1 р/тиж протягом 6 міс.
Дерматомікози

— Мікоз стоп, мікоз гладенької шкіри, паховий дерматомікоз, кандидозні інфекції шкіри: рекомендована доза становить 150 мг 1 р/тиж або 50 мг 1 р/добу. Тривалість лікування становить 2–4 тиж. Лікування мікозу стоп може тривати до 6 тиж.
— Різнобарвний лишай: рекомендована доза становить 300–400 мг 1 р/тиж протягом 1–3 тиж або 50 мг на добу протягом 2–4 тиж.
— Дерматофітний оніхомікоз: рекомендована доза становить 150 мг 1 р/тиж. Лікування слід продовжувати, доки на місці інфікованого нігтя не виросте здоровий. Для відростання здорових нігтів на руках та на великих пальцях ніг зазвичай необхідно 3–6 та 6–12 міс відповідно. Однак швидкість росту нігтів у пацієнтів може бути різною та залежати від віку. Після успішного лікування тривалих хронічних інфекцій форма нігтя іноді залишається зміненою.
Пацієнти літнього віку. Дозу необхідно підбирати залежно від стану функцій нирок (див. нижче).
Пацієнти з нирковою недостатністю. При разовому застосуванні корекції дози флуконазолу не потрібно. Пацієнтам (включаючи дітей) із порушенням функцій нирок при необхідності багаторазового застосування препарату у 1-й день лікування слід застосовувати початкову дозу 50–400 мг залежно від показання. Після цього добову дозу (залежно від показання) слід розраховувати відповідно до таблиці нижче:

Пацієнти, які перебувають на регулярному діалізі, повинні отримувати 100% рекомендованої дози після кожного діалізу. У день, коли діаліз не проводиться, пацієнт повинен отримувати дозу, відкориговану залежно від кліренсу креатиніну.
Пацієнти з порушенням функцій печінки. Флуконазол слід застосовувати з обережністю пацієнтам із порушеннями функцій печінки, оскільки інформації щодо застосування флуконазолу у цієї категорії пацієнтів недостатньо.
Діти. Не слід перевищувати максимальну добову дозу 400 мг.
Як і при аналогічних інфекціях у дорослих, тривалість лікування залежить від клінічної та мікологічної відповіді. Флуконазол застосовують 1 р/добу.
Дозування препарату для дітей із порушенням функцій нирок наведено нижче. Фармакокінетику флуконазолу не досліджували у дітей із нирковою недостатністю.
Діти віком від 12 років. Залежно від маси тіла та пубертатного розвитку лікарю слід оцінити, яка доза препарату (для дорослих або для дітей) є оптимальною для пацієнта. Клінічні дані свідчать про те, що у дітей кліренс флуконазолу є вищим порівняно з дорослими. Застосування доз 100; 200 та 400 мг у дорослих та доз 3; 6 та 12 мг/кг маси тіла у дітей призводить до досягнення порівнянної системної експозиції.
Ефективність та безпека застосування препарату для лікування генітальних кандидозів у дітей не встановлені, незважаючи на вичерпні дані щодо застосування препарату Флуконазол у дітей. Якщо існує нагальна потреба застосування препарату у підлітків (віком 12–17 років), слід застосовувати звичайні дози для дорослих.
Діти віком 5–11 років. Кандидози слизових оболонок: початкова доза становить 6 мг/кг/добу, підтримувальна доза — 3 мг/кг/добу. Початкову дозу можна застосовувати в 1-й день з метою більш швидкого досягнення рівноважної концентрації.
Інвазивні кандидози, криптококовий менінгіт: доза препарату становить 6–12 мг/кг/добу залежно від ступеня тяжкості захворювання.
Підтримувальна терапія для попередження рецидиву криптококового менінгіту у дітей із високим ризиком його розвитку: доза препарату становить 6 мг/кг/добу залежно від ступеня тяжкості захворювання.
Профілактика кандидозів у пацієнтів з імунодефіцитом: доза препарату становить 3–12 мг/кг/добу залежно від вираженості та тривалості індукованої нейтропенії (див. дози для дорослих).
Діти. Застосовувати препарат Флуконазол у формі капсул у цієї категорії пацієнтів можна тоді, коли діти здатні безпечно проковтнути капсулу, що зазвичай є можливим у віці від 5 років (див. ЗАСТОСУВАННЯ).

ПРОТИПОКАЗАННЯ:

— гіперчутливість до флуконазолу, інших азольних сполук або будь-якої з допоміжних речовин препарату;
— одночасне застосування флуконазолу та терфенадину у пацієнтів, які застосовують флуконазол багаторазово у дозах ≥400 мг/добу та вище (згідно з результатами дослідження взаємодії багаторазового застосування);
— одночасне застосування флуконазолу та інших лікарських засобів, що подовжують інтервал Q–T та метаболізуються за допомогою ферменту CYP 3A4 (наприклад цизаприду, астемізолу, пімозиду, хінідину, аміодарону та еритроміцину).

ПОБІЧНА ДІЯ:

найчастіше (>1/10) повідомлялося про такі побічні реакції: головний біль, біль у черевній порожнині, діарея, нудота, блювання, висип, підвищення рівня АлАТ, АсАТ та лужної фосфатази у крові.
Для оцінки частоти виникнення побічних реакцій використовують таку класифікацію: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), рідко (≥1/10 000, <1/1000), дуже рідко (<1/10 000), частота невідома (неможливо оцінити на підставі наявних даних).
З боку системи крові: нечасто — анемія; рідко — агранулоцитоз, лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія.
З боку імунної системи: рідко — анафілаксія.
З боку метаболізму: нечасто — зниження апетиту; рідко — гіпертригліцеридемія, гіперхолестеринемія, гіпокаліємія.
З боку психіки: нечасто — безсоння, сонливість.
З боку нервової системи: часто — головний біль; нечасто — судоми, запаморочення, парестезії, порушення смаку; рідко — тремор.
З боку органа слуху: нечасто — вертиго.
З боку серця: рідко — пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу пірует, подовження інтервалу Q–T.
З боку травного тракту: часто — біль у черевній порожнині, діарея, нудота, блювання; нечасто — запор, диспепсія, метеоризм, сухість у роті.
З боку гепатобіліарної системи: часто — підвищення рівня АлАТ, АсАТ, лужної фосфатази; нечасто — холестаз, жовтяниця, підвищення рівня білірубіну; рідко — печінкова недостатність, гепатоцелюлярний некроз, гепатити, гепатоцелюлярне ураження.
З боку шкіри та підшкірної тканини: часто — висип; нечасто — свербіж, медикаментозний дерматит (включаючи фіксований медикаментозний дерматит), кропив’янка, підвищене потовиділення; рідко — токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса — Джонсона, гострий генералізований екзантематозний пустульоз, ексфоліативний дерматит, ангіоневротичний набряк, набряк обличчя, алопеція.
З боку кістково-м’язової системи: нечасто — міалгія.
Загальні розлади: нечасто — підвищена втомлюваність, нездужання, астенія, гарячка.
Діти. Частота та характер побічних реакцій і відхилень від норми результатів лабораторних аналізів у ході клінічних досліджень за участю дітей порівняно з такими у дорослих.
Звіт про підозрювані побічні реакції. Звітування про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити безперервний моніторинг співвідношення між користю і ризиками, пов’язаними із застосуванням цього лікарського засобу. Медичних працівників просять звітувати про будь-які підозрювані побічні реакції відповідно до вимог місцевого законодавства.

ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ:

дерматофітія. Відповідно до результатів дослідження флуконазолу для лікування дерматофітії у дітей флуконазол не перевищує гризеофульвін за ефективністю, і загальний показник ефективності становить менше 20%. Тому флуконазол не слід застосовувати для лікування дерматофітії.
Криптококоз. Доказів ефективності флуконазолу для лікування криптококозу інших локалізацій (наприклад легеневого криптококозу та криптококозу шкіри) недостатньо, тому рекомендацій щодо дозового режиму для лікування таких захворювань немає.
Глибокі ендемічні мікози. Доказів ефективності флуконазолу для лікування інших форм ендемічних мікозів, таких як паракокцидіоїдомікоз, гістоплазмоз та шкірно-лімфатичний споротрихоз, недостатньо, тому рекомендацій щодо дозового режиму для лікування таких захворювань немає.
Ниркова система. У пацієнтів із порушенням функцій нирок препарат слід застосовувати з обережністю (див. ЗАСТОСУВАННЯ).
Недостатність надниркових залоз. Кетоконазол, як відомо, спричиняє недостатність надниркових залоз, і це також може стосуватися флуконазолу, хоча відмічається рідко. Недостатність надниркових залоз, пов’язана з одночасним лікуванням, описана в розділі Вплив флуконазолу на інші лікарські засоби.
Гепатобіліарна система. У пацієнтів із порушенням функцій печінки препарат слід застосовувати з обережністю. Застосування флуконазолу асоціювалося з виникненням рідкісних випадків розвитку тяжкої гепатотоксичності, включаючи летальні випадки, головним чином у пацієнтів із тяжкими основними захворюваннями. У випадках, коли розвиток гепатотоксичності асоціювався із застосуванням флуконазолу, не відзначено її явної залежності від загальної добової дози препарату, тривалості терапії, статі або віку пацієнта. Зазвичай гепатотоксичність, спричинена флуконазолом, зворотна, а її прояви зникають після припинення терапії.
За пацієнтами, у яких при застосуванні флуконазолу відмічають відхилення результатів функціональних проб печінки, слід встановити ретельний нагляд щодо розвитку більш тяжкого ураження печінки.
Пацієнтів слід проінформувати про симптоми, що можуть свідчити про серйозний вплив на печінку (виражена астенія, анорексія, постійна нудота, блювання та жовтяниця). У такому випадку застосування флуконазолу слід негайно припинити та проконсультуватися з лікарем.
Серцево-судинна система. Деякі азоли, у тому числі й флуконазол, асоціюються із подовженням інтервалу Q–T на ЕКГ. Повідомлялося про дуже рідкісні випадки подовження інтервалу Q–T та пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу пірует при застосуванні флуконазолу. Такі повідомлення стосувалися пацієнтів із тяжкими захворюваннями при поєднанні багатьох факторів ризику, такими як структурні захворювання серця, порушення електролітного обміну та одночасне застосування інших лікарських засобів, що впливають на інтервал Q–T.
Флуконазол слід з обережністю застосовувати у пацієнтів із ризиком розвитку аритмій. Одночасне застосування разом із лікарськими засобами, що пролонгують інтервал Q–Tс та метаболізуються за допомогою ферменту CYP 3А4 цитохрому Р450, протипоказане.
Галофантрин. Галофантрин є субстратом ферменту CYP 3А4 і пролонгує інтервал Q–Tс при застосуванні у рекомендованих терапевтичних дозах. Одночасне застосування галофантрину та флуконазолу не рекомендується.
Дерматологічні реакції. Під час застосування флуконазолу рідко повідомлялося про розвиток таких ексфоліативних шкірних реакцій, як синдром Стівенса — Джонсона та токсичний епідермальний некроліз. Пацієнти зі СНІДом більш схильні до розвитку тяжких шкірних реакцій при застосуванні багатьох лікарських засобів. Якщо у пацієнта із поверхневою грибковою інфекцією з’являється висип, який можна пов’язати із застосуванням флуконазолу, подальше застосування препарату слід припинити. Якщо у пацієнта з інвазивною/системною грибковою інфекцією з’являється висип на шкірі, за його станом потрібно ретельно спостерігати, а у разі розвитку бульозного висипу або мультиформної еритеми застосування флуконазолу слід припинити.
Гіперчутливість. У рідкісних випадках повідомлялося про розвиток анафілактичних реакцій.
Цитохром Р450. Флуконазол є потужним інгібітором ферменту CYP 2C9 та помірним інгібітором ферменту CYP 3А4. Також флуконазол є інгібітором ферменту CYP 2C19. Слід спостерігати за станом пацієнтів, які одночасно застосовують флуконазол та препарати з вузьким терапевтичним вікном, що метаболізуються за участю CYP 2C9, CYP 2C19 та CYP 3A4.
Терфенадин. Слід ретельно спостерігати за станом пацієнта при одночасному застосуванні терфенадину та флуконазолу у дозі нижче 400 мг/добу.
Допоміжні речовини. Препарат містить лактозу. Пацієнтам з рідкісними спадковими захворюваннями, такими як непереносимість галактози, недостатність лактази Лаппа та мальабсорбція глюкози-галактози, не слід застосовувати цей препарат.
Застосування у період вагітності або годування грудьми. Повідомлялося про численні вроджені вади у новонароджених (включаючи брахіцефалію, дисплазію вушної раковини, надмірне збільшення переднього тім’ячка, викривлення стегна, плечопроменевий синостоз), матері яких приймали високі дози флуконазолу (400–800 мг/добу) протягом принаймні ≥3 міс для лікування кокцидіоїдозу. Зв’язок між застосуванням флуконазолу та цими випадками не визначений.
Дослідження на тваринах продемонстрували репродуктивну токсичність.
Дані, отримані під час одноразового або повторного застосування флуконазолу у звичайних дозах (<200 мг/добу) у кількох сотень вагітних протягом І триместру вагітності, не продемонстрували підвищеного ризику виникнення побічних реакцій у плода.
Не слід застосовувати звичайні дози флуконазолу та короткотривалі курси лікування флуконазолом у період вагітності, за винятком крайньої необхідності.
Не слід застосовувати високі дози флуконазолу та/або тривалі курси лікування флуконазолом у період вагітності, за винятком лікування інфекцій, що можуть загрожувати життю.
Флуконазол проникає у грудне молоко та досягає нижчої концентрації, ніж у плазмі крові. Годування грудьми можна продовжувати після разового застосування звичайної дози флуконазолу, що становить ≤200 мг.
Годувати грудьми не рекомендується при багаторазовому застосуванні флуконазолу або застосуванні високих доз флуконазолу.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або іншими механізмами. Досліджень впливу препарату флуконазол на здатність керувати транспортними засобами або працювати з іншими механізмами не проводили.
Пацієнтів слід поінформувати про можливість розвитку запаморочення або судом під час застосовування препарату Флуконазол. При розвитку таких симптомів не рекомендується керувати транспортними засобами або працювати з іншими механізмами.

ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ:

протипоказано одночасне застосування флуконазолу та нижчезазначених лікарських засобів.
Цизаприд. Повідомлялося про розвиток побічних реакцій з боку серця, у тому числі про пароксизмальну шлуночкову тахікардію типу пірует у пацієнтів, які одночасно застосовували флуконазол та цизаприд. Контрольоване дослідження продемонструвало, що одночасне застосування 200 мг флуконазолу 1 р/добу та 20 мг цизаприду 4 р/добу призводило до значного підвищення рівня цизаприду у плазмі крові та до подовження інтервалу Q–T. Одночасне застосування флуконазолу та цизаприду протипоказане (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).
Терфенадин. Через випадки розвитку тяжких серцевих аритмій, спричинених подовженням інтервалу Q–Tc, у пацієнтів, які застосовували азольні протигрибкові лікарські засоби одночасно з терфенадином, були проведені дослідження взаємодії цих препаратів. У ході одного дослідження при застосуванні флуконазолу у дозі 200 мг/добу не виявлено подовження інтервалу Q–Tc. Інше дослідження при застосуванні флуконазолу у дозах 400 та 800 мг/добу продемонструвало, що застосування флуконазолу у дозах ≥400 мг/добу значно підвищує рівень терфенадину у плазмі крові при одночасному застосуванні цих препаратів. Поєднане застосування флуконазолу у дозах ≥400 мг з терфенадином протипоказане (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ). При застосуванні флуконазолу у дозах <400 мг/добу одночасно з терфенадином слід проводити ретельний моніторинг стану пацієнта.
Астемізол. Поєднане застосування флуконазолу та астемізолу може знизити кліренс астемізолу. Спричинене цим підвищення концентрації астемізолу у плазмі крові може призвести до подовження інтервалу Q–T та у рідкісних випадках — до пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу пірует. Одночасне застосування флуконазолу та астемізолу протипоказане.
Пімозид та хінідин. Поєднане застосування флуконазолу та пімозиду або хінідину може призводити до пригнічення метаболізму пімозиду або хінідину, хоча відповідних досліджень in vitro та in vivo не проводили. Підвищення концентрації пімозиду або хінідину у плазмі крові може спричиняти подовження інтервалу Q–T та у рідкісних випадках призводити до розвитку пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу пірует. Одночасне застосування флуконазолу та пімозиду або хінідину протипоказане.
Еритроміцин. Одночасне застосування еритроміцину та флуконазолу може призводити до підвищення ризику розвитку кардіотоксичності (подовження інтервалу Q–T, пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу пірует) та, як наслідок, до раптової серцевої смерті. Застосування комбінації цих лікарських засобів протипоказане.
Аміодарон. Одночасне застосування флуконазолу з аміодароном може призвести до пригнічення метаболізму аміодарону. Спостерігався зв’язок між застосуванням аміодарону та подовженням інтервалу Q–T. Одночасне застосування флуконазолу та аміодарону протипоказане (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).
Не рекомендується одночасне застосування флуконазолу та нижчезазначених лікарських засобів.
Галофантрин. Флуконазол може спричинити підвищення концентрації галофантрину у плазмі крові за рахунок пригнічення CYP 3A4. Одночасне застосування цих лікарських засобів може призводити до підвищення ризику розвитку кардіотоксичності (подовження інтервалу Q–T, пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу пірует) та, як наслідок, до раптової серцевої смерті. Слід уникати застосування комбінації цих лікарських засобів.
Поєднане застосування флуконазолу та нижчезазначених лікарських засобів потребує обережності та корекції дози

Вплив інших лікарських засобів на флуконазол. Дослідження взаємодії продемонстрували, що пероральне застосування флуконазолу одночасно із прийомом їжі, застосуванням циметидину, антацидів або подальшим опроміненням усього тіла для пересадки кісткового мозку не чинить клінічно значущого впливу на абсорбцію флуконазолу.
Рифампіцин. Одночасне застосування флуконазолу та рифампіцину призводило до зниження AUC на 25% та скорочувало T_½ на 20%. Тому для пацієнтів, які застосовують рифампіцин, слід розглянути доцільність підвищення дози флуконазолу.
Гідрохлоротіазид. У дослідженні фармакокінетичної взаємодії одночасне багатократне застосування гідрохлоротіазиду у здорових добровольців, які отримували флуконазол, підвищувало концентрацію флуконазолу в плазмі крові на 40%. Такі параметри взаємодії не потребують змін у режимі дозування флуконазолу для пацієнтів, які одночасно отримують сечогінні засоби.
Вплив флуконазолу на інші лікарські засоби. Флуконазол є потужним інгібітором ізоферменту 2C9 цитохрому P450 (CYP) та помірним інгібітором CYP 3A4. Флуконазол є інгібітором ізоферменту CYP 2C19. На додаток до спостережуваних/документально підтверджених взаємодій, що описані нижче, при одночасному застосуванні з флуконазолом існує ризик підвищення у плазмі крові концентрації інших сполук, що метаболізуються CYP 2C9, CYP 2C19 та CYP 3A4. Тому застосовувати такі комбінації препаратів слід з обережністю; при цьому необхідно ретельно спостерігати за станом пацієнтів. Пригнічувальна дія флуконазолу на ферменти зберігається протягом 4–5 діб після його застосування у зв’язку з його тривалим T_½.
Альфентаніл. Під час одночасного застосування альфентанілу у дозі 20 мкг/кг та флуконазолу у дозі 400 мг у здорових добровольців спостерігалося двократне збільшення AUC₁₀, можливо, через інгібування CYP 3A4. Може бути необхідною корекція дози альфентанілу.
Амітриптилін, нортриптилін. Флуконазол посилює дію амітриптиліну та нортриптиліну. Рекомендується вимірювати концентрацію 5-нортриптиліну та/або S-амітриптиліну на початку комбінованої терапії та через 1 тиж. У разі необхідності слід відкоригувати дозу амітриптиліну/нортриптиліну.
Амфотерицин В. Одночасне застосування флуконазолу та амфотерицину В інфікованим мишам із нормальним імунітетом та інфікованим мишам зі зниженим імунітетом дало такі результати: незначний адитивний протигрибковий ефект при системній інфекції C. albicans, відсутність взаємодії при внутрішньочерепній інфекції Cryptococcus neoformans та антагонізм двох препаратів при системній інфекції Aspergillus fumigatus. Клінічне значення результатів, отриманих у ході цих досліджень, невідоме.
Антикоагулянти. Як і при застосуванні інших азольних протигрибкових засобів, при одночасному застосуванні флуконазолу та варфарину повідомлялося про випадки розвитку кровотеч (гематом, носової кровотечі, шлунково-кишкових кровотеч, гематурії та мелени) у поєднанні з подовженням протромбінового часу. При одночасному застосуванні флуконазолу та варфарину відмічали двократне збільшення протромбінового часу, імовірно, внаслідок пригнічення метаболізму варфарину через CYP 2C9. Слід ретельно контролювати протромбіновий час у пацієнтів, які одночасно застосовують кумаринові антикоагулянти або інданедіон. Може бути необхідною корекція дози антикоагулянта.
Бензодіазепіни короткої дії, наприклад мідазолам, тріазолам. Призначення флуконазолу після перорального застосування мідазоламу призводило до значного підвищення концентрації мідазоламу та до посилення психомоторних ефектів. Одночасне застосування флуконазолу у дозі 200 мг та мідазоламу у дозі 7,5 мг перорально призводило до збільшення AUC та T_½ у 3,7 та 2,2 раза відповідно. Застосування флуконазолу у дозі 200 мг/добу та 0,25 мг тріазоламу перорально призводило до підвищення AUC та T_½ тріазоламу у 4,4 та 2,3 раза відповідно. При одночасному застосуванні флуконазолу та тріазоламу відмічали потенціювання та пролонгацію ефектів тріазоламу.
Якщо пацієнту, який проходить курс лікування флуконазолом, слід одночасно призначити терапію бензодіазепінами, дозу останніх слід знизити та встановити належний нагляд за станом пацієнта.
Карбамазепін. Флуконазол пригнічує метаболізм карбамазепіну та спричиняє підвищення рівня карбамазепіну в сироватці крові на 30%. Існує ризик розвитку проявів токсичності з боку карбамазепіну. Може бути необхідною корекція дози карбамазепіну залежно від рівня його концентрації та дії препарату.
Блокатори кальцієвих каналів. Деякі антагоністи кальцію (ніфедипін, ісрадипін, амлодипін та фелодипін) метаболізуються ферментом CYP 3A4. Флуконазол потенційно може підвищувати системну експозицію блокаторів кальцієвих каналів. Рекомендований ретельний моніторинг щодо розвитку побічних реакцій.
Целекоксиб. При одночасному застосуванні флуконазолу (200 мг/добу) та целекоксибу (200 мг) C_max та AUC целекоксибу підвищувалися на 68 та 134% відповідно. При одночасному застосуванні целекоксибу та флуконазолу може бути необхідним зниження дози целекоксибу вдвічі.
Циклофосфамід. Одночасне застосування циклофосфаміду та флуконазолу призводить до підвищення рівня білірубіну та креатиніну в сироватці крові. Ці препарати можна застосовувати одночасно, зважаючи на ризик підвищення концентрації білірубіну та креатиніну в сироватці крові.
Фентаніл. Повідомлялося про один летальний випадок інтоксикації фентанілом внаслідок можливої взаємодії фентанілу та флуконазолу. До того ж у дослідженні за участю здорових добровольців продемонстровано, що флуконазол значно уповільнював елімінацію фентанілу. Підвищення концентрації фентанілу може призвести до пригнічення дихання, тому слід ретельно контролювати стан пацієнта. Може бути необхідною корекція дози фентанілу.
Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази. Поєднане застосування флуконазолу та інгібіторів ГМГ-КoA-редуктази, що метаболізуються CYP 3A4 (аторвастатин та симвастатин), або інгібіторів ГМГ-КoA-редуктази, що метаболізуються CYP 2C9 (флувастатин), підвищує ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу. У разі необхідності одночасного застосування цих препаратів слід ретельно спостерігати за станом пацієнта щодо виникнення симптомів міопатії та рабдоміолізу і проводити моніторинг рівня креатинкінази. У разі значного підвищення рівня креатинкіази, а також при діагностуванні або підозрі на міопатію/рабдоміоліз застосування інгібіторів ГМГ-КoA-редуктази слід припинити.
Імуносупресори (наприклад циклоспорин, еверолімус, сиролімус і такролімус)

Циклоспорин. Флуконазол значно підвищує концентрацію та AUC циклоспорину. При одночасному застосуванні флуконазолу у дозі 200 мг/добу та циклоспорину у дозі 2,7 мг/кг/добу відмічали збільшення AUC циклоспорину у 1,8 раза. Ці препарати можна застосовувати одночасно за умови зниження дози циклоспорину залежно від його концентрації.
Еверолімус. Хоча досліджень in vitro та in vivo не проводили, відомо, що флуконазол може підвищувати концентрацію еверолімусу в сироватці крові через пригнічення CYP 3А4.
Сиролімус. Флуконазол підвищує концентрацію сиролімусу у плазмі крові, імовірно, шляхом пригнічення метаболізму сиролімусу ферментом CYP 3A4 та P-глікопротеїном. Ці препарати можна застосовувати одночасно за умови корекції дози сиролімусу залежно від рівня концентрації та ефектів препарату.
Такролімус. Флуконазол може підвищувати концентрації такролімусу в сироватці крові до 5 разів при його пероральному застосуванні через пригнічення метаболізму такролімусу ферментом CYP 3A4 у кишечнику. При в/в застосуванні такролімусу не виявлено значних змін фармакокінетики. Підвищені рівні такролімусу асоціюються із нефротоксичністю. Дозу такролімусу для перорального застосування слід знижувати залежно від концентрації такролімусу.
Лозартан. Флуконазол пригнічує метаболізм лозартану до його активного метаболіту (E-3174), що зумовлює більшу частину антагонізму до рецепторів ангіотензину II під час застосування лозартану. Рекомендовано здійснювати постійний моніторинг АТ у пацієнтів.
Метадон. Флуконазол може підвищувати концентрацію метадону у сироватці крові. При одночасному застосуванні метадону та флуконазолу може бути необхідною корекція дози метадону.
НПЗП. При одночасному застосуванні з флуконазолом C_max та AUC флурбіпрофену підвищувалися на 23 та 81% відповідно порівняно з відповідними показниками при застосуванні тільки флурбіпрофену. Аналогічно при одночасному застосуванні флуконазолу з рацемічним ібупрофеном (400 мг) C_max та AUC фармакологічно активного ізомеру S-(+)-ібупрофену підвищувалися на 15 та 82% відповідно порівняно з такими показниками при застосуванні тільки рацемічного ібупрофену.
Хоча спеціальних досліджень не проводили, флуконазол може підвищувати системну експозицію інших НПЗП, що метаболізуються CYP 2C9 (наприклад напроксену, лорноксикаму, мелоксикаму, диклофенаку). Рекомендовано періодично здійснювати моніторинг побічних реакцій та токсичних проявів, пов’язаних із НПЗП. Може знадобитися корекція дози НПЗП.
Фенітоїн. Флуконазол пригнічує метаболізм фенітоїну у печінці. Одночасне багаторазове застосування 200 мг флуконазолу та 250 мг фенітоїну в/в призводить до збільшення AUC₂₄ фенітоїну на 75% та C_min — на 128%. При одночасному застосуванні цих лікарських засобів слід проводити моніторинг концентрації фенітоїну у сироватці крові для уникнення розвитку токсичної дії фенітоїну.
Преднізон. Повідомлялося про випадок, коли у пацієнта після трансплантації печінки на тлі застосування преднізону розвинулася гостра недостатність кори надниркових залоз, що виникла після припинення 3-місячного курсу терапії флуконазолом. Припинення застосування флуконазолу, імовірно, спричинило посилення активності CYP 3A4, що призвело до прискорення метаболізму преднізону. Слід ретельно стежити за станом пацієнтів, які протягом тривалого часу одночасно застосовують флуконазол та преднізон, з метою попередження розвитку недостатності кори надниркових залоз після припинення застосування флуконазолу.
Рифабутин. Флуконазол підвищує концентрацію рифабутину в сироватці крові, що призводить до збільшення AUC рифабутину до 80%. При одночасному застосуванні флуконазолу та рифабутину повідомлялося про випадки розвитку увеїту. При застосуванні такої комбінації лікарських засобів слід брати до уваги симптоми токсичної дії рифабутину.
Саквінавір. Флуконазол підвищує AUC та C_max саквінавіру приблизно на 50 та 55% відповідно через пригнічення метаболізму саквінавіру у печінці ферментом CYP 3A4 та через інгібування P-глікопротеїну. Взаємодію між флуконазолом та саквінавіром/ритонавіром не досліджували, тому вони можуть бути більш вираженими. Може бути необхідною корекція дози саквінавіру.
Похідні сульфонілсечовини. При одночасному застосуванні флуконазол пролонгує T_½ пероральних похідних сульфонілсечовини (хлорпропаміду, глібенкламіду, гліпізиду та толбутаміду) при їх застосуванні у здорових добровольців. Рекомендується проводити частий контроль рівня глюкози в крові та відповідним чином знижувати дозу похідних сульфонілсечовини при одночасному застосуванні з флуконазолом.
Теофілін. У дослідженні взаємодії препаратів застосування флуконазолу по 200 мг протягом 14 днів призвело до зниження середнього кліренсу теофіліну у плазмі крові на 18%. За пацієнтами, які застосовують теофілін у високих дозах або які мають підвищений ризик розвитку токсичних проявів теофіліну з інших причин, слід встановити нагляд щодо виявлення ознак розвитку токсичної дії теофіліну. Терапію слід змінити при появі ознак токсичності.
Алкалоїди барвінку. Хоча відповідних досліджень не проводили, флуконазол, імовірно через інгібування CYP 3A4, може спричиняти підвищення концентрації алкалоїдів барвінку у плазмі крові (наприклад вінкристину та вінбластину), що призводить до розвитку нейротоксичних ефектів.
Вітамін А. Повідомлялося, що у пацієнта, який одночасно застосовував трансретиноєву кислоту (кислотна форма вітаміну А) та флуконазол, відмічали побічні реакції з боку ЦНС у формі псевдотумору головного мозку; даний ефект зник після відміни флуконазолу. Ці лікарські засоби можна застосовувати одночасно, але слід пам’ятати про ризик виникнення побічних реакцій з боку ЦНС.
Вориконазол (інгібітор CYP 2С9, CYP 2С19 та CYP 3А4). Одночасне застосування вориконазолу перорально (по 400 мг кожні 12 год протягом 1 дня, потім по 200 мг кожні 12 год протягом 2,5 дня) та флуконазолу перорально (400 мг в 1-й день, потім по 200 мг кожні 24 год протягом 4 днів) у 8 здорових добровольців чоловічої статі призвело до підвищення C_max та AUC вориконазолу в середньому до 57% (90% ДІ 20–107%) та 79% (90% ДІ 40–128%) відповідно. Невідомо, чи призводить зниження дози та/або частоти застосування вориконазолу або флуконазолу до усунення такого ефекту. При застосуванні вориконазолу після флуконазолу слід проводити спостереження щодо розвитку побічних ефектів, асоційованих із вориконазолом.
Зидовудин. Флуконазол підвищує C_max та AUC зидовудину на 84 та 74% відповідно, що зумовлено зниженням кліренсу зидовудину приблизно на 45% при його пероральному застосуванні. T_½ зидовудину був також подовжений приблизно на 128% після застосування комбінації флуконазолу та зидовудину. За станом пацієнтів, які застосовують таку комбінацію лікарських засобів, слід спостерігати щодо розвитку побічних реакцій, пов’язаних із застосуванням зидовудину. Можна розглянути доцільність зниження дози зидовудину.
Азитроміцин. У ході досліджень оцінювали вплив азитроміцину та флуконазолу на фармакокінетику один одного при їх одночасному пероральному разовому застосуванні у дозах 1200 та 800 мг відповідно. Жодних значущих фармакокінетичних взаємодій не виявлено.
Пероральні контрацептиви. При застосуванні флуконазолу у дозі 50 мг впливу на рівень гормонів не відмічено, тоді як при застосуванні флуконазолу у дозі 200 мг/добу зафіксовано збільшення AUC етинілестрадіолу на 40% та левоноргестрелу — на 24%. Це свідчить про те, що багаторазове застосування флуконазолу у зазначених дозах навряд чи може впливати на ефективність комбінованого перорального контрацептиву.
Івакафтор. Поєднане застосування з івакафтором, підсилювачем муковісцидозного трансмембранного регулятора провідності, підвищує експозицію івакафтору в 3 рази, а гідроксиметилівакафтору (M1) — у 1,9 раза. Для пацієнтів, які одночасно застосовують помірні інгібітори CYP 3A, такі як флуконазол та еритроміцин, рекомендується зниження дози івакафтору до 150 мг 1 р/добу.

ПЕРЕДОЗУВАННЯ:

отримано повідомлення про передозування флуконазолу; одночасно повідомлялося про галюцинації та параноїдальну поведінку.
При передозуванні необхідно провести симптоматичну підтримувальну терапію та у разі необхідності промити шлунок.
Флуконазол значною мірою екскретується з сечею; форсований діурез може прискорити виведення препарату. Сеанс гемодіалізу тривалістю 3 год знижує рівень флуконазолу у плазмі крові приблизно на 50%.

УМОВИ ЗБЕРІГАННЯ:

при температурі не вище 25 °С.

АКТУАЛЬНА ІНФОРМАЦІЯ:

Флуконазол. Механізм дії

Одним з найбільш часто призначуваних препаратів при кандидозній інфекції є триазольний протигрибковий препарат флуконазол (Pfaller M.A. et al., 2010). Його протигрибкова активність реалізується шляхом пригнічення ферменту цитохрому P450 ланостерол-деметилази (14α-деметилази), що кодується геном ERG11. Вільний атом азоту азольного кільця пов’язує атом заліза в гемовій групі ферменту (Hitchcock C.A., 1991). Це запобігає активації кисню і, у свою чергу, деметилювання ланостеролу, яке пригнічує процес біосинтезу ергостеролу (Joseph-Horne T., Hollomon D.W., 1997). Оскільки ергостерол є важливим компонентом грибкових клітинних мембран, це інгібування є токсичним; метильовані стерини накопичуються в клітинній мембрані гриба, і ріст клітин припиняється.
Флуконазол є скоріше фунгістатичним, ніж фунгіцидним препаратом, тому в результаті терапії може розвинутися резистентність. Серед населення США для C. albicans характерний низький рівень резистентності до флуконазолу (0,5-2%). З іншого боку, C. tropicalis, C. parapsilosis і C. glabrata характеризуються більш високими показниками резистентності: 4–9, 2–6 і 11–13% відповідно (Cleveland A.A. et al., 2012; Pfaller M.A. et al., 2015). Резистентність до флуконазолу у C. auris може досягати 93% (Lockhart S.R. et al., 2017). У деяких випадках резистентність може бути вродженою, як для C. krusei (Marichal P. et al., 1995; Pfaller M.A. et al., 2008).

Флуконазол при інвазивному кандидозі

Флуконазол ― протигрибковий препарат, що відноситься до хімічного класу похідних триазолу. Пероральну форму флуконазолу застосовують для профілактики і лікування кандидозу. Інвазивний кандидоз є грибковим захворюванням, яке може бути викликане декількома видами Candida; найбільш поширеним видом є Candida albicans, але поширеність видів значно варіює залежно від географічного положення. Спектр інфікування інвазивним кандидозом варіює від мінімально симптоматичної кандидемії до блискавичного сепсису, асоційованого з летальним наслідком. Представники штаму Candida spp. є загальними комменсальними мікроорганізмами в мікробіоті шкіри і кишечнику, а порушення шкірних і шлунково-кишкових бар’єрів (наприклад внаслідок перфорації шлунково-кишкового тракту) сприяють розвитку інвазивних захворювань. Рання діагностика інвазивного кандидозу є складним, але ключовим моментом для проведення ефективної терапії. Проведення ранньої діагностики може підвищити ймовірність швидкого втручання в патологічний процес (Pappas P. G. et al., 2018).
Симптоми інвазивного кандидозу залежать від локалізації процесу і включають дисфагію, ураження шкіри і слизових оболонок, сліпоту, симптоми вагінальних інфекцій (свербіж, відчуття печіння, вагінальні виділення), лихоманку, олігурію, гостру ниркову недостатність і дисеміновану внутрішньосудинну коагуляцію.

Флуконазол. Протигрибкова профілактика і превентивна терапія

Більшість опублікованих даних свідчать про те, що протигрибкова профілактика флуконазолом знижує частоту інвазивного кандидозу у пацієнтів у тих відділеннях інтенсивної терапії, де високим є ризик розвитку інфекції (Pelz R.K. et al., 2001; Shorr A.F. еt al., 2005). Теоретично ж протигрибкова профілактика може сприяти виникненню набутої резистентності. Дані, що підтверджують ефективність застосування цільової профілактики серед пацієнтів з певними факторами ризику інвазивного кандидозу, є концептуально багатообіцяючими, але результати клінічних рандомізірованих подвійних сліпих плацебо-контрольованих досліджень були непереконливими. Препарат був безпечним і мав тенденцію знижувати частоту інвазивного кандидозу при застосуванні для профілактики, але статистично значуща різниця не спостерігалася (Ostrosky-Zeichner L. et al., 2014). Більш точні дані підтверджують раціональність застосування цільової протигрибкової профілактики в окремих пацієнтів з високим ризиком трансплантації печінки, підшлункової залози, тонкої кишки або гемопоетичних стовбурових клітин (Pappas, P. G. et al., 2016). Не до кінця досліджена необхідність проведення превентивної та емпіричної протигрибкової терапії у пацієнтів з високим ризиком інвазивного кандидозу з погано вираженими симптомами, без явних мікологічних ознак захворювання. У кількох дослідженнях було зроблено спробу визначити необхідність протигрибкових препаратів (Knitsch W. et al., 2015; Montravers P. et al., 2017; Pittet D. еt al., 1994; Timsit J.F. еt al., 2016; Schuster M.G. еt al., 2008).

Підбір ініціальної терапії кандидозу

Вибір протигрибкового препарату для початкового лікування кандидозу має ґрунтуватися на попередньому досвіді застосування лікарських засобів цієї групи в конкретного пацієнта з урахуванням можливої непереносимості протигрибкового препарату, тяжкості захворювання, наявності супутніх захворювань і ураження головного мозку, серцевих клапанів і/або внутрішніх органів. Під час вибору терапевтичного підходу необхідно враховувати ефективність попереднього лікування в конкретного пацієнта і користуватися терапевтичними стратегіями конкретної лікарні.
В останні роки препаратами вибору для лікування кандидозу є ехінокандини. Однак існує ряд свідчень, при яких рекомендоване застосування азолів. Азоли представляють собою групу протигрибкових сполук, що володіють широким спектром активності відносно більшості видів Candida spp. Як правило, вони добре переносяться, характеризуються передбачуваними лікарськими взаємодіями і можуть призначатися в/в або перорально в якості препаратів для системного застосування. Слід зазначити, що терапія атолами є кращою в певних клінічних випадках, таких як ендофтальміт, менінгіт і кандидоз сечовивідних шляхів, а саме в тих випадках, коли терапією ехінокандинів не вдається досягти потрібної концентрації препарату в місці ураження, оскільки ехінокандини недостатньо проникають через ГЕБ і не виводяться із сечею (Pappas P.G. еt al., 2018).

Ступенева терапія флуконазолом

Коли стан пацієнта вдалося стабілізувати, при розвитку кандидозу призначають протигрибкову ступінчасту терапію (Vazquez J. et al., 2014). Цей перехід зазвичай відбувається протягом 3–7 днів після стартової терапії, але терміни значно варіюють залежно від стану пацієнта і переваг лікаря. За відсутності резистентності до азолів пероральні азоли (зазвичай флуконазол) є препаратом першого ряду для ступінчатої терапії. Був проведений аналіз терапії пацієнтів з кандидемією, викликаною чутливими до азолів Candida spp. Пацієнти протягом 5 днів приймали препарати групи ехінокандинів. Після того як їх стан стабілізувався, а результати бактеріологічного дослідження плазми крові показали негативний результат, їх було переведено на терапію зі зниженим прийомом перорального азолу (флуконазол або вориконазол) або вони продовжували лікування ехінокандинами в тій же дозі (Kullberg B.J. et al., 2017; Vazquez J. et al., 2014). Результати терапії препаратами групи азолів (флуконазол) були аналогічними результатам лікування ехінокандинами (на другому ступені терапії) (Kullberg B. J. et al., 2017; Vazquez J. et al., 2014).

Резистентність до флуконазолу у видів Candida: сучасний погляд

Розвиток резистентності до флуконазолу для Candida spp. добре описаний на прикладі розвитку резистентності до C. albicans. Зафіксовано, що деякі механізми розвитку резистентності зачіпають гени, що беруть участь у шляху біосинтезу ергостеролу; інші пов’язані з транспортерами препаратів, змінами плоїдності і втратою гетерозиготності.
Багато представників C. albicans гіперпродукують ген ERG11, який кодує фермент, що інгібується азолами. У багатьох випадках така гіперпродукція є мінімальною або комбінується з іншими мутаціями, асоційованими з резистентністю, чим і ускладнюється оцінка її ролі у формуванні фенотипу резистентності. У результаті досліджень було встановлено, що ця надмірна експресія часто включає в Upc2p, фактор транскрипції кластера цинку, який активується при виснаженні ергостеролу, мішені флуконазолу (MacPherson S. еt al., 2005). Значення підвищеної експресії гена ERG11 в резистентних до флуконазолу NCAC (non-Candida albicans Candida) варіює. Хоча надмірна експресія гена ERG11 спостерігалася в декількох стійких ізолятах C. parapsilosis, ці ізоляти також володіли додатковими механізмами стійкості, які, ймовірно, формували їх фенотип резистентності (Berkow E.L. et al., 2015; Souza A.C. et al., 2015). Крім того, коли Upc2p був секвенований у таких ізолятах, у гетерозиготних мутаціях був виявлений один ізолят ― інші ізоляти не містили мутації Upc2p, що свідчить про те, що надекспресія ERG11 не залежала від UPC2 (Berkow EL et al., 2015; Heilmann CJ et al., 2010).
Точкові мутації в кодуючій області гена ERG11 впливають на сприйнятливість до флуконазолу. Ці мутації призводять до амінокислотних змін, які змінюють структуру білка і роблять зв’язування азолів менш ефективним (Warrilow A.G. et al., 2010; Sanglard D. еt al., 1998). У гені ERG11 C. albicans були описані більше 140 заміщень, що вказує на те, що цей ген має високу пермісивність до структурних змін генома (Marichal P. et al., 1999). Ці зміни були пов’язані з розвитком у таких пацієнтів резистентності до азолів. У результаті досліджень моделювання білка було встановлено, що такого роду мутації впливають на кластер сприйнятливості до флуконазолу в передбачуваному каталітичному сайті ферменту, специфічної для гриба зовнішньої петлі або на поверхні взаємодії гема (Flowers S.A. et al., 2015).
На додаток до механізмів, що включає шлях біосинтезу ергостеролу, зниження концентрації протигрибкового лікарського засобу через транспортні білки було виявлено у широкого спектра патогенних грибів. Це призводить до нездатності препарату накопичуватися внутрішньоклітинно, що зумовлює стійкість Candida spp. до терапії протигрибковим препаратом (Berkow E.L. et al., 2017).

Висновки

Флуконазол є протигрибковим препаратом, застосовуваним при інвазивному кандидозі, грибковій інфекції, яка може бути викликана кількома видами Candida. У США найчастіше лікарський засіб відносять до другої лінії препаратів, ефективних при інвазивному кандидозі. Однак існує ряд захворювань (ендофтальміт, менінгіт і кандидоз сечовивідних шляхів), при яких флуконазол є препаратом 1-ї лінії. Також флуконазол рекомендований як препарат, що застосовується після лікування ехінокандинів. При такій ступінчастій терапії терапевтичну дію флуконазолу можна порівняти з дією ехінокандинів.
Обмеженням застосування флуконазолу є розвиток до нього резистентності. Відзначено, що деякі механізми формування резистентності включають гени, що беруть участь у шляху біосинтезу ергостеролу; інші ж пов’язані з транспортерами препаратів, змінами плоїдності і втратою гетерозиготності.