Цироз печінки (5000156913) Розділ

У нормі через печінку проходить близько 1 л портальної та 0,5 л артеріальної крові за 1 хв при низькому тиску (4–6 мм рт. ст.). Обидва потоки з’єднуються на рівні синусоїдів, де змішується портальна та артеріальна кров, яка інтенсивно контактує з мікроворсинками гепатоцитів у просторах Диссе, що забезпечує виконання печінкою метаболічних функцій.

Визначення. Цироз печінки (ЦП) — хронічне дифузне прогресуюче захворювання печінки, яке проявляється структурною перебудовою її паренхіми у вигляді вузликової трансформації та фіброзу внаслідок некрозу гепатоцитів, появою шунтів між портальною і центральними венами в обхід гепатоцитів з розвитком портальної гіпертензії і наростаючої печінкової недостатності. ЦП займає перше місце серед причин смертності від хвороб органів травлення. Його розповсюдженість становить 2–3%; захворювання вдвічі частіше відзначають у чоловіків віком понад 40 років. Останнім часом захворюваність на ЦП підвищилася у 1,5 раза.

Етіологія. Причини розвитку захворювання [19]:

1. Хронічний вплив вірусів гепатиту В, С, D.
2. Тривале вживання алкоголю.
3. Вплив токсичних речовин (розчинники, що містять хлор, інсектициди), деяких медикаментів (метотрексат, циклофосфамід, аміодарон тощо).
4. Аліментарна недостатність (дефіцит білків, вітамінів та ліпотропних факторів).
5. Порушення обміну окремих речовин: заліза (гемохроматоз), міді (хвороба Вільсона — Коновалова), дефіцит альфа₁-антитрипсину.
6. Тривалий внутрішньо- і позапечінковий холестаз (хвороба жовчовивідних шляхів), порушення венозного відтоку з печінки (синдром Бадда — Кіарі, констриктивний перикардит), ХСН (при ній розвивається фіброз, а не цироз, але традиційно ці зміни називають циротичними) (!).
7. Первинний і вторинний біліарний цироз.
8. Змішані чинники (цистостомоз, природжений сифіліс, кістозний фіброз, хвороби накопичення глікогену);
9. Ідіопатичні (криптогенні).

Патогенез захворювання складний. Провідним патогенетичним фактором при ЦП є розвиток мостоподібних некрозів у паренхімі, що призводить до загибелі гепатоцитів і значного зниження функціональної здатності цього важливого органа, який нейтралізує та метаболізує всі складні метаболічні розлади різних речовин. Некрози порушують нормальну регенерацію печінки в результаті розвитку сполучної тканини, яка розділяє дольку на декілька неправильних частин (несправжніх дольок), що спричиняє розвиток шунтування кровотоку в обхід гепатоцитів.

Значно порушується архітектоніка печінкових дольок; новостворені балки не завжди орієнтовані від портального тракту до центральної вени; відбувається погіршення кровопостачання гепатоцитів у новоутворених несправжніх дольках, що зумовлює виникнення гіпоксії на тлі хронічного запального процесу. Обхідний портальний кровообіг при ЦП спричиняє розвиток ендотоксинемії, бактеріємії, активації системи гуморального імунітету, гіпергаммаглобулінемії, зниження детоксикаційної функції печінки (азотистих сполук кишкового походження, метаболізму лікарських засобів).

Відбувається стиснення регенераторними циротичними вузлами термінальних розгалужень печінкових вен і гілок ворітної вени в портальних трактах, що є основною причиною розвитку портальної гіпертензії. Поряд із цим підвищення тиску в системі ворітної вени спричиняють артеріовенозні анастомози між гілками печінкової артерії і ворітної вени у фіброзних септах, а на пізніх етапах захворювання відбувається блокада відтоку портальної крові, сповільнення кровообігу, а в деяких випадках і виникнення зворотного кровообігу у ворітній вені. Спостерігається імунологічне порушення та підвищення рівня прозапальних цитокінів.

Існує багато класифікацій ЦП; наведена нижче об’єднує низку відомих класифікацій (Акапулько, 1974; ВООЗ, 1978, з доповненнями А.С. Логінова, Ю.Е. Блока, 1987; Лос-Анджелес, 1994, та уточнення МКХ-10).

І. За етіологією:

• вірусний (вірусний гепатит В, С, D, E);
• алкогольний;
• токсичний;
• аутоімунний (внаслідок аутоімунного гепатиту);
• внаслідок метаболічних порушень (хвороби Вільсона — Коновалова, недостатності альфа₁-антитрипсину, глікогенозу ІV типу, галактоземії);
• застійний (при ХСН);
• біліарний (первинний і вторинний);
• криптогенний (з невідомою або невстановленою етіологією).

ІІ. Стадія захворювання (визначається ступенем функціональних порушень за критеріями Чайлда — П’ю):

а) початкова;

б) виражених клінічних проявів;

в) термінальна.

ІІІ. За морфологічною характеристикою:

• дрібновузловий (вузли діаметром 1–3 мм);
• великовузловий (вузли різних розмірів, діаметром 5 мм і більше);
• змішаний (дрібно-, великовузловий);
• неповний перетинковий (септальний).

ІV. За активністю та швидкістю прогресування:

• активний (з помірною або високою активністю) та неактивний;
• швидко прогресуючий, повільно прогресуючий, латентний.

V. За тяжкістю перебігу:

• компенсований (печінкова енцефалопатія та асцит відсутні);
• субкомпенсований (печінкова енцефалопатія І–ІІ ступенів, асцит добре коригується медикаментозною терапією);
• декомпенсований (печінкова енцефалопатія ІІІ ступеня, резистентний напружений асцит).

VІ. Ускладнення:

• печінкова енцефалопатія і печінкова кома;
• портальна гіпертензія;
• кровотечі з варикозно розширених вен стравоходу та шлунка, гемороїдальних вен;
• тромбоз ворітної вени;
• спонтанний бактеріальний перитоніт, пневмонія;
• трансформація цирозу в гепатоцелюлярну карциному;
• гепаторенальний синдром.

Класифікацію ступенів активності та тяжкості ЦП наведено в табл. 4.69 і 4.70.

Таблиця 4.69. Ступені активності ЦП

Таблиця 4.70. Класифікація ЦП за критеріями Чайлда — П’ю — Туркотта

Примітка. Клас цирозу визначають залежно від суми балів за всіма показниками:

• клас А (компенсований) — 5–6 балів;
• клас В (субкомпенсований) — 7–9 балів;
• клас С (декомпенсований) — 10–15 балів.

Визначають також вірогідну тривалість життя відповідно до класу ЦП (15–20 років, 4–14 років та 1–3 роки) і періопераційну летальність (абдомінальна хірургія): 10, 30 та 80%.

Приклади формулювання діагнозу:

1. Великовузловий прогресуючий ЦП, HVC етіології в активній фазі, стадія компенсації.

2. ЦП алкогольної етіології, дрібновузловий, з помірною активністю, повільно прогресуючий, субкомпенсований.

Клініка та діагностика захворювання висвітлені в алгоритмі 4.33.

Патогенез клінічних симптомів ЦП наведений в табл. 4.71.

Таблиця 4.71. Характеристика клінічних ознак ЦП

Особливості клінічних критеріїв первинного біліарного ЦП наведені в табл. 4.72.

Таблиця 4.72. Клінічні критерії первинного біліарного ЦП

Трактування отриманих лабораторних даних при ЦП розглянуто в табл. 4.73.

Таблиця 4.73. Інтерпретація лабораторних даних при ЦП

Лікування цирозу печінки

Загальна характеристика харчування при ЦП наведена в табл. 4.74.

Таблиця 4.74. Рекомендації щодо лікувального харчування при захворюваннях печінки

З метою поліпшення метаболізму гепатоцитів призначають такі групи препаратів:

1. Вітамінотерапія — рекомендують полівітамінні комплекси (по 1–2 таблетки на добу) протягом 1–2 міс з повторенням курсу 2–3 рази на рік (особливо взимку та навесні).
2. Ліпоєва кислота — кофермент, який бере участь в окиснювальному декарбоксилюванні піровиноградної кислоти та α-кетокислот і енергетичному утворенні, поліпшує ліпідний та вуглеводний обмін, нормалізує функціональний стан гепатоцитів.
3. Препарат, що містить фосфоліпіди із соєвих бобів, стабілізує мембрани гепатоцитів, есенціальні фосфоліпіди (що входять до складу клітинних мембран) містять насичені жирні кислоти та вітаміни.
4. Комбінований препарат, що містить есенціальні ліпіди та гліциризинову кислоту. Препарат ефективний при вірусних гепатитах С, В, С+В на фоні застосування противірусних препаратів.
5. ГК і негормональні імунодепресанти характеризуються протизапальною дією і пригнічують аутоімунні процеси. Водночас ГК знижують рівень РНК, яка необхідна для синтезу колагену. ГК призначають пацієнтам з активним ЦП, а також при виражених симптомах гіперспленізму. Вони мають протизапальну, антитоксичну та імунодепресантну властивості. Максимальну дозу преднізолону (20–30 мг/добу) призначають протягом 3–4 тиж до зниження рівня білірубіну і активності амінотрансфераз удвічі.
6. Д-пеніциламін перешкоджає утворенню поперечних з’єднань у молекулі колагену при ЦП; його призначають по 300–900 мг/добу упродовж 3–12 міс, однак цей препарат може спричинити панцитопенію, пригнічення мієлопоезу, нефротичний синдром.

Лікувальна програма при ЦП [19]:

• Лікувальне харчування і режим.
• Етіологічне лікування (при алкогольному, «кардіальному», вірусному цирозі).
• Дезінтоксикаційна терапія.
• Патогенетичне лікування (ГК).
• Лікування набряково-асцитичного синдрому (сечогінні, білкові препарати, парацентез, хірургічні методи).
• Лікування кровотеч із варикозно розширених вен стравоходу (трансфузійна терапія, соматостатин, вазопресин, балонна тампонада).
• Лікування хронічної печінкової енцефалопатії (лактулоза, антибіотики, орнітин, дезінтоксикація).
• Лікування холестазу (урсодезоксихолева кислота).
• Поліпшення метаболізму гепатоцитів (вітаміни, гепатопротектори).
• Хірургічне лікування.

Лікування компенсованого ЦД (клас А за Чайлдом — П’ю):

• Збалансована дієта № 5.
• Виключення алкоголю і гепатотоксичних чинників.
• Хворим із компенсованою і неактивною формами ЦП медикаментозне лікування, як правило, не призначається.
• При вірусних цирозах В і С з метою поліпшення вірусологічних і біохімічних показників, стабілізації процесу в печінці і запобігання розвитку ускладнень можна застосовувати лікування звичайними дозами комбінованого препарату, що містить фосфоліпіди і гліциризинову кислоту; ламівудину або інтерферону альфа.
• При алкогольних цирозах необхідна повна відмова від вживання алкоголю.
• При первинному біліарному холангіті (цирозі) призначають наступні препарати:
  • препарати урсодезоксихолевої кислоти з розрахунку 12–15 мг/кг (по 250–500 мг 2–3 рази на добу залежно від маси тіла довгий час);
  • адеметіонін 400–800 мг/добу в/м або в/в впродовж 2–3 тиж; підтримувальна терапія — по 400 мг 3 рази на добу впродовж 1–2 міс;
  • комбінований препарат, що містить фосфоліпіди і гліциризинову кислоту, по 2 капсули 3 рази на добу протягом 48 тиж;
  • препарати кальцію (кальцію гліцерофосфат по 0,5 г 3 рази на добу);
  • за наявності свербежу — препарати, які зв’язують жовчні кислоти в кишечнику (колестирамін по 4–12 г/добу, лігнін).

Методи лікування субкомпенсованого і декомпенсованого ЦП (клас В, С за Чайлдом — П’ю):

• Дієта з обмеженою кількістю білка (0,5 г/кг маси тіла) і солі.
• Базисна терапія.
• Гепатопротектори.
• Рослинні гепатопротектори — екстракт розторопші плямистої, артишоку екстракт та ін. в загальноприйнятих дозах упродовж 1–2 міс.
• Препарати есенціальних фосфоліпідів (із соєвих бобів) по 1–2 флакони в/в впродовж 10 днів, потім по 1–2 капсулі 3 рази на добу впродовж 1–2 міс; комбінований препарат, що містить фосфоліпіди і гліциризинову кислоту, по 2 капсули 3 рази на добу протягом 24–48 тиж.
• Ліпоєва кислота по 600 мг вранці впродовж місяця.
• Адеметіонін в/в або в/м по 800 мг/добу протягом 2 тиж, потім перорально по 800 мг 2 рази на добу упродовж 1–2 міс.
• Ферментні препарати (панкреатин, препарати, що містять амілазу, протеазу, ліпазу, комбінований препарат, що містить амінокислоти, вітаміни, електролітні речовини, жирні кислоти та ліпіди) при диспептичних розладах, супутньому ХП і екзокринній недостатності підшлункової залози.

За наявності набряково-асцитичного синдрому:

• Спіронолактон або еплеренон по 50–100 мг 2 рази на добу. При вираженому асциті дозу підвищують через кожні 2–3 дні на 50–100 мг до максимальної дози 400 мг/добу (12–16 таблеток). За відсутності позитивного діуретичного ефекту призначають 100–200 мг спіронолактону на добу і 20–160 мг фуросеміду (1 раз на добу вранці 2 рази на тиждень під контролем діурезу і електролітного складу крові) чи 20–40 мг торасеміду. Позитивний діурез не повинен перевищувати 500 мл/добу. При рефрактерному асциті — парацентез.

При бактеріальному асциті-перитоніті:

• Антибактеріальні препарати: цефалоспорини 3-го покоління, захищені амінопеніциліни у стандартних дозах.

За наявності холестазу:

• Урсодезоксихолева кислота (10–12 мг/кг впродовж 1–2 міс), препарати кальцію і жиророзчинних вітамінів А, Е, D, К.

При портальній гіпертензії:

• Зниження портального тиску шляхом призначення ББА (пропранололу в дозі 10 мг 3 рази на добу) або нітратів (ізосорбіду мононітрат, 30–60 мг/добу), нітрогліцерину в/в краплинно у вигляді 1% спиртового розчину з розрахунку 1 мл (10 мг) на 400 мл розчину Рінгера зі швидкістю 10–15 крапель/хв протягом 24–72 год (нітрогліцерин вводиться після стабілізації АТ).

При кровотечах з варикозних вен стравоходу і шлунка:

• Препарати соматостатину (по 100 мг кожні 2 год протягом 2 діб; перша доза вводиться в/в, інші — в/в або п/ш).
• Вазопресин вводиться в/в, починаючи з дози 0,4 ОД/хв. із подальшим підвищенням дози до 0,6–0,8 ОД/хв протягом 12–24 год до зупинки кровотечі.
• Гемостатична терапія (амінокапронова кислота, етамзилат, менадіону натрію бісульфіт, препарати крові).
• ІПП (омепразол, пантопразол, езомепразол) або блокатори Н2-гістамінових рецепторів (ранітидин) парентерально.
• Балонна тампонада (зондовим балоном Блекмора).
• Ендоскопічне лікування.
• Видалення крові з ШКТ за допомогою промивання шлунка через зонд крижаним ізотонічним розчином хлориду натрію і очисних клізм.
• Хірургічне лікування (у разі неефективності консервативних способів).

Методи корекції різних синдромів при ЦП підсумовані в алгоритмі 4.34.

Лікування ЦП представлено в алгоритмі 4.35.

Примітка. При компенсованому і субкомпенсованому цирозах на фоні вірусного гепатиту В, С, D у фазі реплікації вірусу можуть бути призначені інтерферони (які протипоказані при декомпенсованому ЦП) по 3–6 млн МО 3 рази на тиждень та комбінований препарат, що містить фосфоліпіди і натрію гліциризинат, по 2 таблетки 3 рази на добу протягом 2–24 тиж при гепатиті С і по 5–10 млн МО 3 рази на тиждень — при гепатиті В.

Особливості медикаментозного лікування деяких форм ЦП наведено в табл. 4.75.

Таблиця 4.75. Особливості медикаментозного лікування деяких форм ЦП

Велике значення має сумісність препаратів, які застосовуються при ЦП, що відображено в табл. 4.76.

Таблиця 4.76. Сумісність лікарських засобів при захворюваннях печінки [19]

Примітки: (+) — поєднуються; (+ !) — поєднання найбільш раціональне; (±) — поєднання умовне, тільки за особливими показаннями.

Тактика лікування вірусного ЦП вказана в табл. 4.77. Згідно з рекомендаціями доказової медицини, гепатопротектори в лікуванні хворих на ЦП використовувати не слід.

Таблиця 4.77. Схема лікування вірусного ЦП

Примітки. *НВV ДNA > 105 копій в 1 мл; цей показник вибраний довільно і може бути нижчим у пацієнтів при декомпенсованому ЦП; **пацієнти з ламівудинрезистентним НВV можуть відповідати на терапію адефовіром або ентекавіром.

Стандарти лікування первинного біліарного ЦП згідно з рекомендаціями доказової медицини наведено в табл. 4.78.

Таблиця 4.78. Лікування первинного біліарного ЦП з урахуванням рекомендацій доказової медицини

Асцит. Поширеним ускладненням ЦП є накопичення рідини в черевній порожнині. Механізм розвитку асциту ілюструє схема 4.1.

Схема. 4.1. Механізм розвитку асциту при ЦП [адаптовано за В. Г. Передерієм та С. М. Ткачем, 2009]

Існують різні причини виникнення асциту (табл. 4.79).

Таблиця 4.79. Основні причини виникнення асциту

У практичній роботі застосовується класифікація Міжнародного товариства з вивчення асциту (International Ascetic Club), яка виділяє 3 ступені асциту залежності від його вираженості:

1-й ступінь — рідина в черевній порожнині визначається тільки УЗД;

2-й ступінь — виникає симетричне збільшення живота;

3-й ступінь — розвиток напруженого асциту.

Якщо правильне призначення сечогінних препаратів не призводить до зменшення асциту, його називають резистентним (відзначається в 10% хворих на ЦП).

Діагностичні критерії резистентного асциту за К. Р. Мооre:

1. Недостатня ефективність застосування максимальних доз діуретиків (спіронолактону — 400 мг/добу, фуросеміду — 160 мг/добу) протягом 1 тиж при дотриманні дієти із вмістом солі 5,2 г/добу.

2. Відсутність відповіді на лікування: зменшення маси тіла не менше 0,8 кг кожні 4 дні.

3. Ранній рецидив асциту: повернення асциту 2–3-го ступенів протягом 4 тиж від початку лікування.

4. Ускладнення, зумовлені застосуванням діуретичних засобів:

• портосистемна енцефалопатія;
• ниркова недостатність — підвищення концентрації сироваткового креатиніну більше ніж на 100% до рівня >2 мг/дл;
• гіпонатріємія (вміст натрію в сироватці крові знижується більше ніж на 10 ммоль/л до рівня менше 125 ммоль/л);
• гіпокаліємія — зниження рівня сироваткового К+ (менше 3,5 ммоль/л);
• гіперкаліємія — підвищення рівня сироваткового К+ (більше 5,5 ммоль/л).

Лікування асциту залежно від ступеня вираженості:

• Пацієнтам із 1-м ступенем асциту призначають тільки дієту з обмеженням солі до 1,5 г/добу.
• При 2-му ступені асциту додатково призначають спіронолактон (200 мг/добу) або амілорид (5–10 мг/добу). Хворим із периферичними набряками також призначають 20–40 мг фуросеміду або краще 10–20 мг торасеміду до повного зникнення асциту.
• Пацієнтам із 3-м ступенем асциту виконують тотальний парацентез із призначенням альбуміну — 8 г на кожний літр видаленої рідини. При евакуації рідини об’ємом більше 5 л краще призначати альбумін, ніж плазмозаміщувальні розчини (декстран, препарат, що містить декстран и натрію хлорид). Показане застосування октреотиду (соматостатину), що зменшує портальну гіпертензію.
• При резистентному асциті показана трансплантація печінки.
• Портальну гіпертензію понижують неселективні ББА (пропранолол, карведилол; останній в 2–3 рази ефективніший за пропранолол); селективні ББА малоефективні (!).
• Нітрати знижують ризик виникнення або запобігають розвитку кровотеч із варикозно розширених вен стравоходу.
• Необхідно пам’ятати, що НПЗП, які пригнічують синтез тромбоксану, протипоказані при прогресуючому ЦП через високий ризик ниркової недостатності, ульцерогенного ураження травного каналу та посилення асциту (!).

Діагностика та терапія портальної гіпертензії з розвитком кровотечі представлена в алгоритмі 4.36.

Лікування та профілактика асциту з урахуванням рекомендацій доказової медицини наведені в табл. 4.80.

Таблиця 4.80. Лікування і профілактика асциту з урахуванням рекомендацій доказової медицини

Отже, рання діагностика вірусних гепатитів та своєчасне лікування ефективними новими препаратами попереджує виникнення ЦП у багатьох випадках. Диференційоване стандартне лікування ЦП знижує ризик розвитку ускладнень і сприяє подовженню терміну та поліпшенню якості життя.

З метою зниження прогресування ЦП рекомендується така стратегія (EASL, 2018) [21]:

1) призначають антибіотикотерапію (рифаксимін);

2) довготривале застосування альбуміну для покращення центральної та периферичної гемодинаміки;

3) застосування статинів з метою зменшення неспецифічного запального процесу;

4) застосування ББА для зменшення вираженості портальної гіпертензії. Лікування хворих на ЦП залежно від ступеня вираженості:

• Пацієнтам з помірним, неускладненим асцитом рекомендується помірне обмеження потреби в натрії (80–120 ммоль/добу, що відповідає 4,6–69 г солі), без приготованих страв (напівфабрикати, ковбаси тощо).
• Пацієнтам з першим епізодом асциту 2-го ступеня застосовують тільки АМР (спіронолактон, еплеренон у початковій дозі 100 мг/добу з поступовим підвищенням кожні 72 год (з кроком 100 мг) до максимум 400 мг/добу, якщо немає відповіді на малі дози).
• Пацієнтам, у яких не вдається на фоні АМР знизити масу тіла на 2 кг/тиж або на тлі прийому АМР виникає гіперкаліємія, рекомендується додати фуросемід у наростаючій ступінчастій дозі від 40 мг/добу до максимуму 160 мг/добу (з кроком 40 мг).
• Пацієнтам з тривалим або рецидивуючим асцитом рекомендується застосовувати комбінацію препаратів (АМР + фуросемід), доза яких повинна підвищуватися поступово залежно від отриманої відповіді. Пацієнтам зі слабкою відповіддю на фуросемід рекомендується призначати торасемід. Під час діуретичної терапії максимально рекомендується зниження маси тіла (0,5 кг/добу без набряків і 1 кг/добу у пацієнтів з набряками). Після значного зменшення вираженості симптомів асциту дозу діуретиків потрібно знизити до мінімальної ефективної.