Побічні ефекти інгібіторів контрольних точок: у фокусі міокардит

За оцінками експертів, побічні ефекти з боку серцево-судинної системи розвиваються у близько 1% пацієнтів, яким проводять імунотерапію при раку із застосуванням інгібіторів контрольних точок.

Джавід Мослехі (Javid Moslehi), доктор медицини, доцент кардіоонкології та імунології із Центру серця та судин (Heart and Vascular Center) Каліфорнійського університету в Сан-Франциско (University of California San Francisco) та один зі співавторів дослідження, підкреслив, що вірусний та аутоімунний міокардити частіше діагностують у чоловіків, також чоловіча стать є фактором ризику тяжкого перебігу міокардиту. Міокардит, асоційований з лікуванням з приводу раку інгібіторами контрольних точок, частіше розвивається у жінок.

У нещодавньому дослідженні було визначено причину гендерних відмінностей у розвитку міокардиту, пов’язаного з імунотерапією інгібіторами контрольних точок.

Дослідження було здійснено на базі Онкологічного центру ім. М.Д. Андерсона при Техаському університеті (The University of Texas MD Anderson Cancer Center) та Каліфорнійського університету в Сан-Франциско.

Результати дослідження було опубліковано в журналі «Science Translational Medicine».

У дослідженні було показано, що інгібітори контрольних точок зумовлюють зниження рівня естрогену та білків MANF та HSPA5, що проявляють кардіопротекторну дію.

Дослідники також розробили профілактичні стратегії, включаючи гормональну терапію, що потенційно знижують ризик розвитку міокардиту у жінок, які отримують інгібітори контрольних точок.

Люцин Ян (Liuqing Yang), доктор філософії, доцент молекулярної та клітинної онкології — співавтор дослідження. Він пояснив, що одним з потенційних побічних ефектів інгібіторів контрольних точок є розвиток міокардиту. При цьому ризик виникнення цієї патології є вищим при застосуванні препаратів зазначеної групи у високих дозах або при проведенні комбінованої терапії. У дослідженні було показано механізми розвитку міокардиту на фоні застосування інгібіторів контрольних точок. Також розроблено терапевтичні стратегії, які потенційно дозволяють знизити ризик розвитку міокардиту, не впливаючи при цьому на ефективність лікування.

На фоні застосування інгібіторів контрольних точок розвивається інфільтрація міокарда імунними клітинами, що призводить до розвитку порушень провідності та систолічної дисфункції міокарда.

Дослідники виявили, що інгібітори контрольних точок знижують експресію генів Manf та Hspa5 у тканині серця, причому це більш виражено у жінок. Надалі було встановлено, що зниження експресії генів Manf і Hspa5 діагностують у хворих з міокардитом, асоційованим з інгібіторами контрольних точок.

Інфузія рекомбінантних білків MANF та HSPA5 сприяла регресуванню ознак міокардиту, не знижуючи протипухлинний ефект інгібіторів контрольних точок.

Також у дослідженні було показано, що інгібітори контрольних точок сприяють зниженню рівня естрогенів у крові як у чоловіків, так і у жінок.

На мишачій моделі асоційованого з інгібіторами контрольних точок міокардиту було показано, що застосування агоніста рецептора естрогену β (ERβ) для підвищення естроген-залежної експресії Manf та Hspa5 сприяло зменшенню розміру пухлини та зниженню інфільтрації міокарда імунними клітинами після лікування інгібіторами. Також експресію цих білків підвищує андрогенна депривація.

За матеріалами www.medicalxpress.com