Пневмофіброз: причини, діагностика та терапія

Пневмофіброз (легеневий фіброз — ЛФ) — це незворотне прогресуюче заміщення тканини легені рубцевою тканиною з подальшим ремоделюванням легені (Kolahian S. et al., 2016). Рубцювання, пов’язане з ЛФ, може бути викликане безліччю факторів, але в більшості випадків лікарі не можуть точно визначити причину захворювання. Коли причину не виявлено, стан називають ідіопатичним ЛФ (ІЛФ).

Пошкодження легень, викликане ЛФ, необоротне, але медикаментозна терапія може допомогти полегшити перебіг захворювання та покращити якість життя пацієнта. Деяким людям може бути рекомендована пересадка легень.

Класифікація пневмофіброзу

Виділяють такі типи пневмофіброзу:

• інтерстиціальний — причина розвитку ЛФ ідентифікована;
• ідіопатичний — причина пневмофіброзу легень невідома;
• осередковий (дрібно- або великовогнищевий) — уражається невелика ділянка легені, симптоматично не проявляється;
• дифузний пневмофіброз (тотальний) — ЛФ майже всієї легені.

Залежно від локалізації є такі види пневмофіброзу:

• тяжистий — характеризується помірним розростанням тяжів сполучної тканини;
• лінійний — уражається паренхіма легені;
• апікальний — уражається верхівка легені;
• базальний — уражаються нижні відділи легені;
• прикореневий — фіброз у зоні з’єднання легені з органами середостіння.

ІЛФ є прототипом хронічного фіброзного захворювання легень, що прогресує. Здорова тканина легені замінюється зміненим позаклітинним матриксом, руйнується альвеолярна архітектура, що призводить до зниження податливості легень, порушення газообміну і, зрештою, до дихальної недостатності та летального наслідку. Патологія вражає близько 3 млн людей у всьому світі, при цьому захворюваність різко підвищується з віком (Richeldi L. et al., 2017).

Етіологія пневмофіброзу

Причини розвитку ЛФ:

• інфекції нижніх дихальних шляхів;
• інфекція SARS-CoV-2;
• хронічний бронхіт; бронхіоліт;
• альвеоліт;
• хронічний плеврит;
• вдихання сигаретного диму;
• муковісцидоз;
• туберкульоз (розвиток туберкульозних уражень призводить до посттуберкульозного фіброзу, а позатуберкульозних уражень — до метатуберкульозного фіброзу за рахунок модифікації раніше сформованої сполучної тканини (Khaĭdarly I.N., 2003);
• променева терапія;
• хіміотерапія;
• екологічні та професійні забруднювачі (пневмоконіоз, силікоз);
• ожиріння;
• цукровий діабет;
• гастроезофагеальний рефлюкс;
• легенева гіпертензія;
• тромбоемболія легеневої артерії;
• обструктивне апное уві сні;
• хронічна реакція «трансплантат проти господаря»;
• захворювання сполучної тканини або аутоімунні захворювання (ревматоїдний артрит, склеродермія та синдром Шегрена) (Kolahian S. et al., 2016).

Пневмофіброз при інфекції SARS-CoV-2 характеризується патологічною альвеолярною реепітелізацією, активацією фібробластів, надмірним відкладенням колагену, компонентів позаклітинного матриксу, які порушують нормальну архітектуру легень (Rumende C.M. et al., 2021).

ЛФ також може проявлятися без будь-якої відомої причини. Згідно з результатами дослідження, генетичний фактор ризику розвитку ІЛФ — поліморфізм гена MUC5B (Kolahian S. et al., 2016).

Чи належить пневмофіброз до злоякісних новоутворень? Пневмофіброз не є злоякісним новоутворенням і характеризується розростанням сполучної тканини. Згідно з результатами дослідження, куріння сигарет в сукупності з супутньою емфіземою може спричиняти у пацієнтів з ІЛФ розвиток злоякісних новоутворень, в основному недрібноклітинного раку легені (Samarelli A.V. et al., 2021).

Патогенез пневмофіброзу

При пневмофіброзі порушується регуляція загоєння уражених ділянок легень/відновлення сполучної тканини у відповідь на повторювані альвеолярні мікротравми.

При загоєнні уражених ділянок легень активуються фібробласти (сприяють відкладенню компонентів позаклітинного матриксу, білків — колагену та еластину, протеогліканів та глікопротеїнів) для загоєння (регенерації) уражених тканин. Надмірне відкладення компонентів позаклітинного матриксу (гіалуронан, фібронектин та інтерстиціальні колагени) незворотно ремоделює структуру легеневої тканини, що призводить до потовщення альвеолярних та перибронхіальних стінок, що погіршує газообмін.

Надмірна активність фібробластів призводить до формування фіброзу легень. У місцях ушкодження виникає гіперпроліферація сполучної тканини за участю міофібробластів, які зумовлюють стягування легеневої тканини. Активований комплекс фібробласт/міофібробласт дуже чутливий до факторів росту/цитокінів, таких як фактор росту сполучної тканини (connective tissue growth factor — CTGF), фактор росту тромбоцитів (platelet-derived growth factor — PDGF), трансформувальний фактор росту (transforming growth factor β1, інтерлейкіни (interleukin — IL) — IL-1β, IL-6, IL-13 та IL-33, що призводить до пневмофіброзу (Kolahian S. et al., 2016).

Надмірне відкладення білків позаклітинного матриксу при пневмофіброзі призводить до фіброзного ремоделювання, альвеолярної деструкції та незворотної втрати функції легень. Під час гістологічного дослідження при пневмофіброзі визначається двостороння інтерстиціальна пневмонія з базальними ретикулярними змінами, пов’язаними з тракційними бронхоектазами (Martinez F.J. et al., 2017).

Клінічні прояви пневмофіброзу

ЛФ може бути безсимптомним за наявності невеликих ділянок пневмофіброзу. При великій площі ураження легені розвивається дихальна недостатність.

При пневмофіброзі пацієнт може скаржитися на:

• дихання короткими, неглибокими ривками;
• сухий кашель;
• втому;
• задишку (під час або після тренування), при прогресуванні захворювання можлива задишка під час спокою;
• зменшення маси тіла.

У міру прогресування захворювання у деяких людей можна діагностувати:

• «пальці Гіппократа» — симптом барабанних паличок (характеризується колбоподібним потовщенням фаланг пальців кистей та стоп);
• ціаноз;
• порушення роботи серця (підвищення серцебиття, набряки нижніх кінцівок).

Особливості пневмофіброзу у дітей

У дітей частою причиною фіброзу легень є муковісцидоз. Запалення легень, інфекції та їх структурні ушкодження виявляють дуже рано у дітей, часто за відсутності симптомів або ознак (Ranganathan S.C. et al., 2017).

Ускладнення пневмофіброзу

Ускладнення ЛФ включають:

• наявність задишки в стані спокою;
• емфізему легень;
• легеневу гіпертензію;
• ризик формування злоякісного новоутворення легені;
• легеневе серце (збільшення правого передсердя та шлуночка внаслідок підвищеного артеріального тиску у малому колі кровообігу);
• серцево-легеневу дисфункцію;
• тривалі госпіталізації та перебування у відділенні інтенсивної терапії;
• використання високопотокової кисневої підтримки (форма неінвазивної респіраторної підтримки, за якої хворим подається підігріте, зволожене, збагачене киснем повітря);
• необхідність штучної вентиляції легень;
• розвиток гострого респіраторного дистрес-синдрому;
• високі рівні С-реактивного білка, інтерлейкіну-6, лактатдегідрогенази та D-димеру пов’язані з підвищеним ризиком подальшого фіброзного ураження легень.

Діагностика пневмофіброзу

Для діагностики пневмофіброзу лікар призначає:

• клінічний та біохімічний аналіз крові;
• рентген грудної клітки;
• комп’ютерну томографію (КТ);
• дослідження функцій легень (дихальні тести, які вимірюють параметри роботи легень);
• магнітно-резонансну томографію;
• дослідження газового складу крові (для визначення гіпоксії та оцінки вентиляції);
• біопсію легень.

Часто діагноз пневмофіброзу ґрунтується на наявності характерних даних КТ високої роздільної здатності та біопсії за відсутності інтерстиціальних захворювань легень іншої етіології (Xaubet A. et al., 2017).

Пневмофіброз легень на КТ проявляється наявністю «матового скла» — вогнищ незначного ущільнення легеневої тканини, субплевральним посиленням периферичного легеневого інтерстицію.

Лікування при пневмофіброзі

При безсимптомному перебігу ЛФ рекомендовано динамічний нагляд у пульмонолога. У разі запального процесу в легенях лікар може призначати антибактеріальні або противірусні препарати, муколітичні, бронхолітичні та відхаркувальні засоби. При середньому та тяжкому перебігу ЛФ рекомендоване призначення глюкокортикоїдів, оксигенотерапія.

Для лікування пацієнтів з пневмофіброзом ефективними є антифібротичні лікарські засоби: нінтеданіб (інгібітор протеїнкіназ) та пірфенідон (імуносупресивний препарат).

Тривалість життя при пневмофіброзі залежить від рівня тяжкості захворювання, наявності супутніх хвороб у пацієнта. Середня виживаність становить 2–5 років з моменту клінічного прояву пневмофіброзу. При легкому та середньому ступені захворювання лікування полягає у призначенні антифібротичних препаратів. При тяжкому перебігу патології найкращим терапевтичним варіантом є трансплантація легень (Xaubet A. et al., 2017).

Пірфенідон та нінтеданіб сповільнюють фізіологічне прогресування та покращують виживаність пацієнта (Martinez F.J. et al., 2017). Нінтеданіб (інгібітор тирозинкінази) раніше застосовувався лише як протираковий препарат. Сьогодні його використовують як антифібротичний засіб (Samarelli A.V. et al., 2021). Нінтеданіб вперше було синтезовано в лабораторії компанії Boehringer Ingelheim і він схвалений для клінічного застосування в США в 2014 р., а Європейським агентством з лікарських засобів (European Medicines Agency — EMA) у 2015 р. (Conn R., 2018).

Крім медикаментозної терапії, до комплексного лікування при ЛФ, викликаному інфекцією SARS-CoV-2, слід включити програму легеневої реабілітації та довгострокову оксигенотерапію (Rumende C.M. et al., 2021).

Профілактика пневмофіброзу

Для профілактики ЛФ рекомендовано:

• регулярно займатися спортом;
• відмовитися від куріння;
• правильно харчуватися;
• дотримуватися лікарських рекомендацій при терапії захворювань дихальної системи;
• використовувати засоби захисту при діяльності, яка може впливати на роботу дихальної системи (наприклад засоби індивідуального захисту органів дихання — маски повнолицьові, півмаски зі змінними фільтрами, захисні респіратори).

Скринінг пацієнтів з ЛФ

Згідно з результатами дослідження, понад 50% пацієнтів з ЛФ повідомили про те, що з моменту появи симптомів до встановлення діагнозу пройшло більше року. Для своєчасної діагностики бажано робити скринінг груп високого ризику, у тому числі тих, хто проходить КТ грудної клітки з метою виявлення раку легені.

Рання діагностика захворювання сприяє своєчасному проведенню антифіброзної терапії, проте, незважаючи на переваги цього виду лікування при пневмофіброзі, більшість пацієнтів залишається без терапії (Oldham J.M. et al., 2021).