Нова комбінація противірусних препаратів для лікування пацієнтів із SARS-CoV-2

Коронавірусна хвороба (COVID-19) створила непосильне навантаження на служби охорони здоров’я в усьому світі. Клінічна ефективність комбінації нірматрелвіру з ритонавіром (Paxlovid) мотивувала вчених на розробку нових противірусних препаратів. Дослідники з Університету Пенсільванії (University of Pennsylvania) досліджують нову синергічну комбінацію діючих речовин.

Дослідження

Учені протестували близько 18 000 препаратів з 3 різних бібліотек перепрофілювання — баз даних лікарських засобів, в яких міститься інформація щодо альтернативних показань та способів застосування кожного препарату. Більшість молекул-кандидатів було відібрано з бібліотеки ReFrame (близько 11 300), а решта — із власної бібліотеки Університету Пенсільванії (PENN) та бібліотеки перепрофілювання Національного центру розвитку трансляційних наук (National Center for Advancing Translational Sciences — NCATS).

У бібліотеці PENN було виявлено 77 препаратів, потенційно здатних інгібувати інфекцію SARS-CoV-2, у бібліотеці NCATS — 45, у бібліотеці ReFrame — 135. Після перевірки залишилося 122 сполуки. 13% з них були аналогами нуклеозидів, звичайним класом лікарських засобів, які можуть бути інтегровані вірусними полімеразами в ДНК/РНК, інгібуючи поділ клітин. Два з цих противірусних препаратів прямої дії вже продемонстрували значну інгібуючу активність щодо SARS-CoV-2 та були схвалені для застосування у людей — ремдесивір ​​та молнупіравір. Ці лікарські засоби були ідентифіковані в панелях скринінгу поряд з 13 додатковими противірусними аналогами нуклеозидів.

Для оцінки потенційної клінічної ефективності дослідники протестували панель клітинних ліній, про які відомо, що вони сприйнятливі до інфекції SARS-CoV-2, включаючи клітини A549, Caco-2, Huh7.5 та Vero, що експресують hACE2.

Під час проведення аналізів методом полімеразної ланцюгової реакції в реальному часі (real-time quantitative polymerase chain reaction — RT-qPCR) всі аналоги нуклеозидів продемонстрували значну противірусну активність. Однак при тестуванні на первинних культурах назальної поверхні розділу «повітря-рідина» людини тільки ремдесивір та молнупіравір показали клінічно значущу противірусну активність.

Після цього вчені досліджували нуклеозидні препарати, які інгібують біосинтез піримідинів та пуринів. Сюди були включені три препарати: інгібітори дигідрооротатдегідрогенази (dihydroorotate dehydrogenase — DHODH) BAY-2402234 та бреквінар натрію, а також інгібітор UMPS піразофурин. Було зазначено, що ці препарати активні у клітинах Calu-3 та не виявляють токсичності, а інгібітори DHODH показали активність у клітинах A549-Ace2, при цьому піразофурин продемонстрував менш виражений ефект. Обидва інгібітори DHODH також показали значний синергізм як з молнупіравіром, так і з ремдесивіром.

Оскільки вірус SARS-CoV-2 характеризується значною варіабельністю та схильністю до мутацій, дослідники оцінюють активність препаратів щодо кожного окремого штаму. Молнупіравір, ремдесивір та інгібітор біосинтезу піримідину були ефективними щодо всіх штамів, які існують на сьогодні.

Після подальшого тестування вчені перейшли до дослідження на мишах, тестуючи схвалені молнупіравір та бреквінар натрію в режимі монотерапії та в комбінації. Як і очікувалося, молнупіравір продемонстрував дозозалежне зниження вірусного титру. Бреквінар натрію в режимі монотерапії не мав ефекту, але комбіноване лікування призводило до зниження титру вірусу на -4 log, а значить — до попередження запального процесу в легенях та до захисту легеневої архітектоніки навіть за низьких доз.

Висновок

Автори показали, що комбінація аналогів нуклеозидів та інгібіторів DHODH є ефективним препаратом проти COVID-19 на моделях мишей, і рекомендують подальше її вивчення у клінічних дослідженнях. У той час як багато західних країн обмежують поширення пандемії шляхом масової вакцинації, нові штами можуть ухилятися від імунітету, набутого за допомогою щеплень. Тож, у цьому дослідженні отримано цінну інформацію про можливість етіотропної терапії при коронавірусній хворобі.

За матеріалами www.news-medical.net