Клональний гемопоез — можливий фактор покращення результатів трансплантації кісткового мозку

Клональний гемопоез (КГ) — передпатологічний стан, за якого мутації, асоційовані з раком крові, виявляють у крові здорових людей. Ознаки КГ часто спостерігаються при старінні. Сьогодні вважається, що не слід отримувати стовбурові клітини/зразки кісткового мозку від донорів похилого віку, тому що при цьому реципієнт може потенційно отримати передракові стовбурові клітини.

Для спростування цієї тези було проведено дослідження у співавторстві дослідниками з Онкологічного центру Кіммела Джонса Хопкінса (Johns Hopkins Kimmel Cancer Center) та Інституту раку Дана-Фарбер (Dana-Farber Cancer Institute) у Бостоні, у якому було відзначено цікаву тенденцію. У результаті встановлено, що у деяких пацієнтів після трансплантації стовбурових клітин з ознаками КГ підвищується термін виживаності без прогресування захворювання та знижується ризик рецидиву.

Звіт про це дослідження оприлюднено в «Журналі клінічної онкології» (Journal of Clinical Oncology). У ньому акцентується увага на тому, що під час вибору донора не слід відхиляти кандидатури осіб віком від 40 років з ознаками КГ. Тим більше, що родичі (брати та сестри) часто є донорами, що підходять найбільше для пацієнтів, яким потрібна трансплантація стовбурових клітин. На думку Лукаша Гондека (Lukasz Gondek), доцента кафедри онкології медичної школи Університету Джонса Хопкінса (Johns Hopkins University School of Medicine), наявність ознак КГ, особливо у старших братів і сестер, не обов’язково має бути критерієм виключення для донорства.

Встановлено, що можна безпечно використовувати донорський матеріал з мутаціями в гені DNMT3A, який є найбільш поширеним маркером КГ. Більш того, у деяких випадках наявність мутацій DNMT3A може бути перевагою, оскільки донорські імунні клітини, що мутували, забезпечують кращий протилейкемічний ефект.

Однак Л. Гондек також акцентує увагу на тому, що рідкісні типи КМ можуть призвести до небажаних результатів. У рамках дослідження оцінювали вплив клітин з ознаками КГ від донорів віком 40 років та старших на клінічні результати у реципієнтів. Використовуючи методи секвенування нового покоління, дослідники встановили наявність КГ у 388 (22,5%) з 1727 пар донор-реципієнтів, пролікованих в Онкологічному центрі Джонса Хопкінса Кіммела або Інституті раку Дана-Фарбер у період 2000–2016 р. Поширеність КГ зростала з віком донорів: його ознаки відзначали у 12,6% донорів віком 40–49 років; 26,6% донорів — 50–59 років; та 41,2% донорів у віці 60 років та старших.

Загалом ознаки КГ виявляли у 22,5% донорів, причому найпоширенішими були мутації в генах DNMT3A (14,6%) та TET2 (5,2%). Обидва гени асоційовані з гострим мієлоїдним лейкозом. Дослідники виявили 302 мутації у DNMT3A у 253 донорів та 96 мутацій у TET2 у 89 донорів. З усіх донорів із КГ у 301 (77,5%) була лише одна мутація.

В умовах, не пов’язаних із трансплантацією, мутації DNMT3A та TET2 асоційовані з ризиком розвитку серцево-судинних захворювань, тоді як інші мутації пов’язані з більш високим ризиком прогресування раку крові. Тому дослідники спеціально цілеспрямовано відбирали донорів з ізольованими мутаціями DNMT3A, ізольованими мутаціями TET2 та мутаціями в генах, відмінних від DNMT3A та TET2.

Було зазначено, що донорський DNMT3A КГ значною мірою пов’язаний з результатами реципієнтів. В осіб, які отримували донорський матеріал з DNMT3A КГ, відзначали кращі показники загальної виживаності, виживаності без прогресування захворювання та знижений ризик рецидиву порівняно з реципієнтами, у донорів яких не відмічали КГ.

Дослідники вивчали донорські імунні клітини та реакцію «трансплантат проти хазяїна» (коли донорські клітини атакують тканини реципієнта), а також здатність донорських імунних клітин елімінувати лейкозні клітини, що циркулюють, у реципієнтів за рахунок реакції «трансплантат проти лейкозу». DNMT3A КГ асоціювався з підвищеним ризиком хронічної реакції «трансплантат проти хазяїна» у реципієнтів, які отримували стандартні імуносупресивні препарати для профілактики такої реакції. Більш того, наявність DNMT3A КГ була пов’язана з кращою загальною виживаністю та виживаністю без прогресування захворювання та зниженням ризику рецидиву. У той же час у пацієнтів, які отримували циклофосфамід для запобігання реакції «трансплантат проти хазяїна», не спостерігалося жодного впливу КГ на результат трансплантації. Оскільки реакція «трансплантат проти хазяїна» часто корелює з протилейкемічним ефектом, цілком імовірно, що донорські імунні клітини, які несуть мутації DNMT3A, посилюють протипухлинну активність. Імуносупресивна терапія циклофосфамідом може забезпечувати дуже ефективний контроль над реакцією «трансплантат проти хазяїна» й одночасно значно інгібувати реакцію донорських лімфоцитів проти пухлинних клітин пацієнта і тим самим нівелювати ефект мутації DNMT3A.

У дослідженні розглядався ризик розвитку лейкозу з донорських стовбурових клітин. Це захворювання виникає, коли «здорові» донорські клітини викликають лейкоз у реципієнтів. У 8 реципієнтів у рамках дослідження розвинулася лейкемія донорських клітин, жоден із цих випадків не був асоційований з донорським КГ з єдиною мутацією DNMT3A або TET2.

За матеріалами www.news-medical.net