Інгібітори фосфодіестерази 4B: препарати для лікування пацієнтів з ідіопатичним легеневим фіброзом

Ідіопатичний легеневий фіброз (ІЛФ) — прогресуюче незворотне захворювання легень з високим ризиком летального наслідку. На цей час є два схвалені антифібротичні препарати — нінтеданіб і пірфенідон, які уповільнюють, але не зупиняють прогресування фіброзу. Таким чином, існує необхідність у розробці додаткових препаратів, які можна застосовувати окремо або в поєднанні з наявними антифіброзними препаратами.

Інгібування фосфодіестерази 4 (ФДЕ 4) є одним з механізмів, що опосередковують протизапальні та антифібротичні властивості препаратів. Переважне інгібування підтипу ФДЕ 4B може бути ефективним при лікуванні пацієнтів з ІЛФ, а також пов’язане з більш прийнятним профілем безпеки, ніж неселективні інгібітори ФДЕ 4.

ІЛФ є рідкісним захворюванням, що ускладнює відбір пацієнтів для клінічних досліджень на ранній стадії. У багатоцентровому рандомізованому подвійному сліпому дослідженні ІІ фази вивчали ефективність та безпеку препарату з шифром BI 1015550, переважного перорального інгібітора ФДЕ 4B, у пацієнтів з ІЛФ у режимі монотерапії або в комбінації з антифібротичним препаратом.

У дослідження відбирали пацієнтів віком старше 40 років, у яких було діагностовано ІЛФ на основі поточних міжнародних рекомендацій. Критеріями включення були такі характеристики, як фізіологічна життєва ємність легень (ФЖЄЛ) не менше 45% від прогнозованого значення та дифузійна здатність легень за монооксидом вуглецю (D L_CO) з поправкою на рівень гемоглобіну, що становила 25–80% від прогнозованого значення. Пацієнтам дозволялося продовжувати антифіброзну терапію (нінтеданіб або пірфенідон), якщо вони отримували стабільну дозу протягом як мінімум 8 тиж до скринінгу. Виключали хворих з обструкцією дихальних шляхів, нещодавно перенесеною інфекцією дихальних шляхів, загостренням ІЛФ протягом останніх 4 міс, прийомом понад 15 мг преднізолону на добу або з суїцидальною поведінкою в анамнезі за останні 2 роки.

Застосування BI 1015550 (у дозі 18 мг 2 рази на добу), мабуть, стабілізувало функцію легень незалежно від того, чи отримували пацієнти фонову антифібротичну терапію, на відміну від групи плацебо, у якій спостерігалося помітне зниження ФЖЄЛ. Різниця між групами була підтверджена як байєсівським, так і MMRM-аналізом.

Хоча це дослідження тривало лише 12 тиж, у ньому була продемонстрована стабілізація ФЖЄЛ на фоні терапії BI 1015550 у пацієнтів незалежно від фонового застосування антифібротичних засобів. Ці дані є аргументом для проведення більш тривалих досліджень ІІІ фази.

У цілому профіль безпеки BI 1015550 виявився прийнятним, хоча всі небажані явища, що призвели до припинення лікування, були зареєстровані у пацієнтів, які отримували BI 1015550; із цих 13 хворих 10 отримували фонову антифіброзну терапію. Найчастішими небажаними явищами були шлунково-кишкові розлади. Досліджуваний препарат можна комбінувати з антифібротичними лікарськими засобами, незважаючи на збіг профілів побічних ефектів з боку шлунково-кишкового тракту, необхідна всебічна оцінка профілю безпеки BI 1015550 як монотерапії чи комбінованого лікування у більшої популяції пацієнтів протягом більш тривалого періоду у фазі ІІІ.

Обмеженням цього клінічного дослідження є короткостроковість та відносно невеликий розмір вибірки. Хоча масштаб і тривалість дослідження були достатніми для визначення змін ФЖЄЛ, у ньому не було можливості оцінити ризик розвитку клінічно важливих ускладнень, включаючи загострення або летальний наслідок. Для оцінки цих попередніх результатів та додаткових наслідків, що стосуються пацієнтів з ІЛФ, потрібне дослідження ІІІ фази.

За матеріалами www.nejm.org