Синдром Иценко — Кушинга (гиперкортицизм)

Содержание

Определение, этиология, патогенез

Синдром Иценко — Кушинга (СИК) представляет собой совокупность клинических проявлений, которые возникают из-за чрезмерной секреции глюкокортикоидов (ГК). Одной из форм этого состояния является субклиническая гиперкортизолемия, часто выявляемая при обследованиях, связанных с надпочечниковыми инциденталомами. Это состояние характеризуется незначительным повышением уровня кортизола, вызванным опухолевым процессом в надпочечниках. Избыток кортизола приводит к угнетению нормальной секреции ГК надпочечниками и может вызывать такие осложнения, как ожирение, повышение артериального давления, сердечно-сосудистые нарушения и остеопороз.

Классификация СИК по этиологии

1. Эндогенный СИК развивается вследствие избыточной секреции ГК надпочечниками. Одним из его вариантов является независимый от адренокортикотропного гормона (АКТГ) СИК, который также называют первичным гиперкортицизмом. При этом состоянии избыточное количество кортизола обычно секретируется опухолями надпочечников, чаще всего одиночными аденомами, хотя иногда фиксируются и множественные. В редких случаях развивается рак надпочечника.

Опухоли, происходящие из пучкового слоя надпочечников, секретируют исключительно кортизол, тогда как опухоли других типов (например из сетчатого слоя или смешанные) могут также выделять андрогены. Повышенный уровень кортизола подавляет выработку кортиколиберина (кортикотропин-рилизинг-фактор — КРГ) и АКТГ, что приводит к атрофии здоровой ткани коры надпочечников, не пораженной опухолью, а также атрофии второго надпочечника. В некоторых случаях выявляют множественные узелки в коре надпочечников, которые классифицируют как нодулярную гиперплазию. В отличие от аденом, образующихся в результате моноклональной гиперплазии, эти узелки имеют поликлональное происхождение.

Макронодулярная гиперплазия надпочечников характеризуется наличием эктопических рецепторов в коре надпочечников, которые атипично реагируют на стимулирующие агенты, такие как глюкозозависимый инсулинотропный пептид (ранее известный как желудочный ингибиторный пептид). К другим агентам, стимулирующим этот процесс, относятся катехоламины, вазопрессин, тиреотропный гормон (ТТГ), лютеинизирующий гормон (ЛГ), хорионический гонадотропин человека (ХГЧ), фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), высокие концентрации эстрогенов, пролактин и интерлейкин-1.

Микронодулярная гиперплазия надпочечников, известная также как первичная пигментная мелконодулярная гиперплазия (дисплазия) коры надпочечников, может быть как генетически обусловленной, так и спорадической. Генетическая форма, известная как синдром Карнея, часто сопровождается другими нарушениями, такими как миксомы кожи, сердца и молочных желез, светло-коричневые пятна на коже, а также другие эндокринные нарушения, включая акромегалию. В спорадической форме иммуноглобулины могут играть роль в стимулировании гиперплазии коры надпочечников. Как и в других АКТГ-независимых состояниях, ткань надпочечников между узелками может быть атрофирована.

2. АКТГ-зависимый СИК, также известный как вторичный гиперкортицизм, включает несколько форм. Гипофизарная форма, наиболее часто выявляемая причина синдрома, характеризуется избыточным синтезом АКТГ опухолью гипофиза, известной как болезнь Иценко — Кушинга. Существует также реже отмечаемый сидром эктопической секреции АКТГ, когда опухоли, вырабатывающие АКТГ, расположены за пределами гипофиза. Кроме того, есть очень редкая форма эктопической секреции КРГ, которая фиксируется, например при мелкоклеточном раке легкого и нейроэндокринных опухолях. Эти различные формы гиперкортицизма связаны с повышенной секрецией гормонов, вызывающих избыточное образование кортизола надпочечниками.

Экзогенный СИК возникает в результате применения ГК в дозах, превышающих необходимые для заместительной терапии, и является одной из наиболее частых причин СИК. Это состояние может развиваться при приеме стероидных препаратов в различных формах, включая таблетки, ингаляционные лекарственные средства, мази, а также растворы для инъекций, в частности внутрисуставные инъекции. Избыточный прием этих препаратов обусловливает развитие симптомов, схожих с проявлениями эндогенного гиперкортицизма, вызванного повышенной секрецией гормонов надпочечниками.

Клиническая картина

Субъективные признаки СИК включают изменения во внешности, такие как модификация черт лица и телосложения, а также многочисленные физиологические и психологические нарушения. Часто отмечаются слабость мышц и снижение толерантности к физическим нагрузкам, повышенная склонность кожи к травмам, что может проявляться в форме трудно заживающих язв и легко возникающих синяков. Распространены жалобы на повышенную жажду и учащенное мочеиспускание, поэтому требуется контроль уровня глюкозы в плазме крови, так как в тяжелых случаях может развиться гиперосмолярный гипергликемический синдром.

Часты головная боль, головокружение, эмоциональная нестабильность с тенденцией к депрессии и ухудшению памяти; в редких случаях возможно развитие психотических состояний. Кроме того, у пациентов могут фиксировать боль в костях, что связано с остеопорозом, поэтому требуется осмотр на наличие патологических переломов. Восприимчивость к инфекциям, включая оппортунистические (например грибковые), также повышается, часто с тяжелым течением болезни, включая туберкулез.

Дополнительные симптомы могут включать признаки ишемической болезни сердца, сердечной недостаточности или венозной тромбоэмболической болезни, а также язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, особенно у лиц, принимающих нестероидные противовоспалительные препараты. Необходимо также обращать внимание на симптомы мочекаменной болезни, связанные с изменениями в обмене кальция и фосфатов. Нарушения репродуктивной функции, такие как снижение потенции у мужчин и нарушения менструального цикла у женщин, включая гипоменорею или вторичную аменорею, также являются частыми проявлениями этого состояния.

Объективные симптомы СИК могут включать центральное ожирение, при котором жировые отложения отмечаются преимущественно на туловище и шее, создавая эффект «бычьей шеи» с жировыми подушечками в надключичных впадинах, при этом конечности остаются относительно худыми. Типичным является «лунообразное» лицо, которое часто бывает покрасневшим из-за полицитемии и тонкой кожи с расширенными сосудами. Шея у пациентов короткая и толстая, отмечается атрофия мышц конечностей и туловища.

На коже туловища, ягодиц, молочных желез и бедер могут возникать широкие красные или красно-синие стрии, которые у молодых людей также могут появляться вокруг подмышечных, локтевых и подколенных ямок. Эти стрии следует отличать от узких розовых растяжек, которые возникают у молодых людей при быстром увеличении массы тела и со временем бледнеют. Тонкая кожа легко травмируется, что приводит к подкожным кровоизлияниям и спонтанным петехиям.

Симптомы гиперандрогенизма, такие как угревая сыпь и гирсутизм, также могут проявляться, и поэтому требуется дифференциальная диагностика с синдромом поликистозных яичников. Артериальная гипертензия часто диагностируется у пациентов, обычно она легкая или умеренная. У пациентов с длительно высоким уровнем АКТГ может возникать гиперпигментация кожи. Отеки на нижних конечностях также являются общим признаком этого состояния.

Длительное течение субклинического СИК не обязательно приводит к развитию полноценного симптомокомплекса этого заболевания, и риск его перехода в клинически выраженный СИК не является высоким. Это означает, что субклинический СИК не всегда можно рассматривать как начальную фазу развития болезни. Обычно явные симптомы СИК диагностируются только на поздних стадиях заболевания.

Часто у пациентов проявляются отдельные симптомы, такие как нарушение толерантности к глюкозе, развитие сахарного диабета, дислипидемия, артериальная гипертензия и быстрое увеличение массы тела, ведущее к ожирению. Эти признаки могут сочетанно формировать картину метаболического синдрома. Кроме того, существует повышенный риск развития остеопороза. Таким образом, даже если полный симптомокомплекс СИК не развивается, отдельные его проявления могут существенно повлиять на здоровье и качество жизни пациентов.

Диагностика

Диагностика СИК требует внимательного рассмотрения и может быть предложена в следующих случаях:

1. Наличие у пациентов множественных и нарастающих симптомов гиперкортизолемии, включая наиболее характерные признаки, такие как типичные кожные стрии, атрофия проксимальных групп мышц нижних конечностей и плечевого пояса, гиперемия лица, а также легкость возникновения синяков.
2. Наличие атипичного течения таких состояний, как артериальная гипертензия, сахарный диабет или остеопороз, которые могут указывать на их вторичное происхождение, особенно если они устойчивы к стандартным методам лечения или диагностируются у молодых людей.
3. Случайное выявление опухоли надпочечника, также известное как инциденталома.

Подход к диагностике СИК комплексный и сложный, поскольку не существует универсального скринингового теста, который бы окончательно подтверждал или исключал наличие синдрома. Важно учитывать общую клиническую картину и взвешивать преимущества и недостатки различных диагностических тестов. Положительный результат одного скринингового теста недостаточен для окончательной диагностики, и требуется дополнительное подтверждающее исследование. Также стоит помнить, что отсутствие СИК не может быть установлено на основании одного отрицательного теста, особенно если имеются клинические признаки гиперкортизолемии. Важно также исключить возможное применение пациентом глюкокортикоидов, которое может привести к развитию экзогенного СИК.

Вспомогательные исследования

В процессе диагностики СИК могут использоваться различные вспомогательные исследования для оценки биохимических и гематологических изменений в организме:

1. Биохимические анализы: эти тесты могут выявить некоторые ключевые нарушения, связанные с синдромом. Так, часто отмечаются гипокалиемия (сниженный уровень калия в плазме крови) и гиперкалиурия (повышенное выведение калия с мочой). Также типичны гипергликемия (высокий уровень глюкозы в плазме крови, что может проявляться как нарушение толерантности к глюкозе или сахарный диабет). Изменения липидного профиля включают повышение уровней общего холестерина, липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и триглицеридов, при этом уровень липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) может быть снижен.
2. Общий анализ крови: с помощью этого анализа возможно оценить наличие аномалий в составе крови. При СИК могут возникать такие изменения, как эритроцитоз (увеличение числа эритроцитов), лейкоцитоз (повышение числа лейкоцитов) и тромбоцитоз (увеличение числа тромбоцитов). Также могут быть зафиксированы повышение уровня гемоглобина и снижение уровней лимфоцитов, эозинофилов и моноцитов (лимфоцитопения, эозинопения и моноцитопения соответственно).

Эти исследования играют важную роль в подтверждении диагноза СИК и с их помощью возможно выявить нарушения, которые могут влиять на выбор методов лечения.

В рамках диагностики СИК особое внимание уделяется гормональным исследованиям гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. С помощью этих тестов возможно подтвердить наличие гиперкортизолемии, что является ключевым фактором в диагностике СИК. При этом важно учитывать, что нормы лабораторных показателей могут варьировать, поэтому необходимо проверять стандарты конкретной лаборатории.

1. Оценка суточного ритма секреции кортизола:
   • нарушение суточного ритма секреции кортизола часто отмечается у пациентов с СИК. В норме уровень кортизола в плазме крови снижается к вечеру и ночи. Подозрение на СИК может возникнуть, если вечерние (между 23:00 и 24:00) показатели кортизола в плазме крови превышают 149 нмоль/л (5,4 мкг/дл) или в слюне более 4,0 нмоль/л (145 нг/дл), при том, что утренние значения могут оставаться в пределах нормы.
2. Исследование экскреции свободного кортизола с мочой:
   • для более точной оценки уровней кортизола важно провести анализ 3 суточных порций мочи. Повышенное содержание свободного кортизола, обычно превышающее в 3–4 раза верхнюю границу нормы (ВГН), что соответствует 330 нмоль/24 ч (120 мкг/24 ч), указывает на наличие гиперкортизолемии.

Эти методы являются важными компонентами в комплексной диагностике СИК, помогая выявить избыточную продукцию кортизола, что является характерным признаком этого синдрома.

Для диагностики СИК часто применяются супрессивные тесты с дексаметазоном, с помощью которых возможно оценить функциональность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Эти тесты включают следующее:

1. Ночной супрессивный тест с 1 мг дексаметазона:
   • пациенту назначается прием 1 мг дексаметазона перорально перед сном (около 22:00), и на следующее утро натощак между 8:00 и 9:00 измеряют концентрацию кортизола в плазме крови. Недостаточное снижение уровня кортизола при этом тесте может указывать на СИК.
2. Двухдневный супрессивный тест с 2 мг дексаметазона:
   • пациенту назначают прием 0,5 мг дексаметазона каждые 6 ч в течение 2 сут. Затем, через 48 ч после приема первой дозы, измеряется уровень кортизола в плазме крови. Концентрация кортизола ниже 50 нмоль/л (1,8 мкг/дл) с высокой степенью достоверности исключает СИК.

С помощью этих методов возможно оценить способность организма супрессировать секрецию кортизола под действием дексаметазона, что является ключевым элементом в диагностике гиперкортицизма. Важно помнить, что изолированный неправильный результат любого из этих тестов не является достаточным основанием для принятия решений о проведении хирургического лечения. Тщательная интерпретация результатов в контексте общей клинической картины является необходимым условием для корректной диагностики.

В рамках диагностики СИК важно определить причины гиперкортизолемии и уточнить этиологию заболевания. Для этого используются следующие исследования:

1. Измерение концентрации АКТГ в плазме крови:
   • уровень АКТГ может указать на тип СИК. Если концентрация АКТГ меньше 2 пмоль/л (10–20 нг/л) при наличии гиперкортизолемии, это свидетельствует об АКТГ-независимом СИК. В случае, когда уровень АКТГ превышает 4 пмоль/л (20 нг/л), это указывает на АКТГ-зависимый СИК. Если же уровень АКТГ находится в диапазоне 2–4 пмоль/л (10–20 нг/л), рекомендуется проведение стимуляционного теста с КРГ для дальнейшей диагностики.
2. Тест стимуляции с КРГ:
   • этот тест включает введение КРГ для стимуляции секреции АКТГ и косвенно кортизола. В случае болезни Иценко — Кушинга типично значительное повышение уровней АКТГ — на 35–50% и кортизола — на 14–20% от исходных значений. Для АКТГ-независимого СИК характерно отсутствие или незначительная реакция на введение КРГ.

С помощью этих тестов возможно не только подтвердить наличие гиперкортизолемии, но и определить, является ли причиной заболевания избыточная секреция АКТГ гипофизом или наличие АКТГ-независимой опухоли надпочечников. Это критически важно для выбора стратегии лечения и дальнейшего ведения пациента.

Супрессивный тест с 8 мг дексаметазона, хотя и выполняется сейчас реже, играет важную роль в дифференциальной диагностике СИК и других форм гиперкортицизма, связанных с автономной продукцией кортизола. Тест включает прием 2 мг дексаметазона каждые 6 ч на протяжении 2 сут и направлен на оценку способности организма супрессировать кортизол в ответ на высокие дозы дексаметазона.

1. Болезнь Иценко — Кушинга: в случае болезни Иценко — Кушинга, которая обусловлена избыточной секрецией АКТГ гипофизом, результаты теста обычно показывают существенное снижение экскреции кортизола и его метаболитов в моче, превышающее 50% от исходного уровня. Это свидетельствует о чувствительности коры надпочечников к действию дексаметазона.
2. Автономные формы гиперкортицизма: в случае наличия гормонально активных опухолей надпочечников, синдрома эктопической секреции АКТГ или нодулярной гиперплазии надпочечников обычно отмечается отсутствие супрессии кортизола в ответ на дексаметазон. Это указывает на автономную продукцию кортизола, независимую от регуляции АКТГ.

Результаты этого теста могут быть искажены, если опухоль, эктопически секретирующая АКТГ, обладает глюкокортикоидными рецепторами, что делает тест менее предсказуемым в таких ситуациях. Это подчеркивает необходимость комплексного подхода к диагностике, сочетающего различные методы исследования для точного определения причины и механизма гиперкортицизма.

Для подтверждения диагноза макронодулярной гиперплазии надпочечников, которая может вызывать реакцию надпочечников на нетипичные раздражители, проводится серия специфических тестов. Эти тесты направлены на определение реактивности коры надпочечников и включают измерение уровня кортизола в плазме крови в ответ на различные стимулы:

1. После приема пищи или глюкозной нагрузки: измерение уровня кортизола в плазме крови проводится на 30-, 60-, 90- и 120-й минуте после завтрака или после перорального приема 75 г глюкозы. Это помогает оценить изменения в секреции кортизола, вызванные изменениями уровня глюкозы.
2. После изменения положения тела: измерение уровня кортизола после перехода из горизонтального положения в вертикальное может показать изменения в гормональной активности, которые связаны с физиологическими регуляторными механизмами.
3. После приема метоклопрамида: пероральный прием 10 мг метоклопрамида может стимулировать выделение кортизола, если надпочечники чувствительны к этому стимулу.
4. После внутривенной инъекции гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) или тиреотропин-рилизинг-гормон (ТРГ): введение 100 мкг ГнРГ или 200 мкг ТРГ может вызвать изменения уровня кортизола, если надпочечники реагируют на эти гормоны.

Повышение уровня кортизола в ответ на эти тесты может подтвердить диагноз макронодулярной гиперплазии надпочечников, указывая на наличие аномальной реактивности коры надпочечников. Эти данные важны для выбора стратегии лечения и дальнейшего наблюдения пациента.

Визуализационные исследования играют ключевую роль в диагностике СИК, помогая определить этиологию заболевания и наличие структурных изменений в гипофизе и надпочечниках. В зависимости от подозреваемой причины СИК применяются следующие методы визуализации:

1. Автономная опухоль или опухоли коры надпочечников:
   • компьютерная томография (КТ): на КТ можно выявить одностороннюю опухоль надпочечника с характеристиками аденомы. Также могут быть видны признаки атрофии второго надпочечника. В реже диагностируемых случаях отмечаются множественные двусторонние аденомы коры надпочечников;
   • магнитно-резонансная томография (МРТ): при МРТ можно определить значительное содержание липидов в опухолях и быстрое выведение контраста, что также указывает на наличие аденомы. В некоторых случаях выявляют гормонально активный рак надпочечников.
2. Макронодулярная гиперплазия надпочечников:
   • КТ: надпочечники обычно увеличены, часто имеют полициклические контуры и симметричные изменения, что характерно для аденом. Плотность ткани на КТ может быть схожа с плотностью, характерной для аденом, что помогает в дифференциальной диагностике;
   • МРТ: аналогично КТ, на МРТ в надпочечниках можно выявить значительное содержание липидов, что характерно для макронодулярной гиперплазии.

Эти визуализационные методы предоставляют важную информацию, которая помогает в подтверждении диагноза СИК и выборе подходящего лечения. Проведение точной визуализации необходимо для выявления структурных изменений и определения их природы, что критически важно для дальнейшего управления заболеванием.

В диагностике микронодулярной гиперплазии надпочечников используются различные методы визуализации и специализированные исследования:

1. КТ и МРТ:
   • надпочечники при микронодулярной гиперплазии обычно выглядят симметричными, могут быть уменьшены в размерах или оставаться нормального размера. Окончательный диагноз часто устанавливают интраоперационно, когда при хирургическом вмешательстве определяется характерная желто-черная окраска узелков, вызванная накоплением пигмента липофусцина.
2. Рентгенограмма костей:
   • при микронодулярной гиперплазии могут быть выявлены признаки остеопороза и патологические переломы, особенно значимые для диагностики. У детей и молодых людей также могут отмечаться задержки в росте костей.
3. Денситометрия:
   • этот метод используется для оценки плотности костей и выявления признаков остеопении или остеопороза, особенно в поясничном отделе позвоночника и проксимальных отрезках бедренной кости. Денситометрия помогает оценить степень поражения костной системы, что важно для планирования лечения и профилактики переломов.
4. Рецепторная сцинтиграфия с аналогами соматостатина:
   • этот метод применяется для выявления нейроэндокринных опухолей, которые могут эктопически секретировать АКТГ. Сцинтиграфия позволяет локализовать исходный очаг заболевания.
5. Сцинтиграфия с йодохолестерином:
   • используется для выявления эктопически расположенных опухолей или для идентификации автономных опухолей у пациентов, у которых отмечают опухоли в обоих надпочечниках.

Эти методы визуализации и специализированные исследования обеспечивают комплексный подход к диагностике и позволяют точно определить тип и степень поражения надпочечников, а также состояние других систем организма, затронутых заболеванием.

Диагностические критерии

При диагностике гиперкортизолемии требуется комплексный подход, включающий не менее двух различных методов обследования для достоверного подтверждения или исключения заболевания. Различные типы СИК диагностируются по-разному, в зависимости от их происхождения и характеристик.

1. Клинически выраженный СИК:
   • симптомы: наличие как субъективных, так и объективных признаков СИК, в том числе специфические проявления, такие как изменения в телосложении, повышение уровня кортизола в плазме крови или слюне в позднее время суток;
   • супрессивные тесты с дексаметазоном: аномальная супрессия секреции кортизола после приема 1 мг дексаметазона или отсутствие супрессии при наличии опухоли надпочечников, или частичная супрессия при высокой дозе дексаметазона (8 мг), указывающая на аденому гипофиза;
   • уровни АКТГ: сниженная концентрация АКТГ в плазме крови (<2 пмоль/л или 10 нг/л) указывает на АКТГ-независимый СИК, связанный с надпочечниковой формой, в то время как повышенные уровни АКТГ указывают на АКТГ-зависимый СИК, возможно, из-за аденомы гипофиза или эктопической секреции АКТГ или КРГ.
2. Тест стимуляции с КРГ:
   • ответ на тест с КРГ зависит от причины гиперкортизолемии, где отсутствие реакции может указывать на АКТГ-независимый синдром, а изменения уровней АКТГ и кортизола после введения КРГ могут помочь в диагностике АКТГ-зависимого СИК.
3. Гормональный профиль:
   • иногда отмечают повышение уровней андрогенов, которые могут быть секретированы опухолью, особенно если опухоль происходит из сетчатой зоны надпочечников, что может привести к снижению концентрации ДГЭА-С вследствие дефицита АКТГ.
4. Визуализационные исследования:
   • КТ или МРТ могут выявить наличие опухолей надпочечников или опухоль гипофиза. Рецепторная сцинтиграфия используется для выявления эктопических источников АКТГ или КРГ, которые значительно реже диагностируются.

Таким образом, для диагностики СИК необходимо провести целый ряд специализированных тестов и исследований, чтобы точно определить тип синдрома и выбрать соответствующее лечение.

Субклиническая гиперкортизолемия, часто связанная с автономными опухолями коры надпочечников, является предметом медицинских дебатов из-за отсутствия установленных критериев диагностики. Это состояние может проявляться нечетко выраженными клиническими признаками, такими как остеопения или остеопороз, абдоминальное ожирение, артериальная гипертензия и сахарный диабет. Для установления диагноза необходим комплексный подход, включающий клиническую оценку и лабораторные исследования. Рекомендуется использовать несколько диагностических критериев для уточнения диагноза:

1. Тест с 1 мг дексаметазона: проводится для оценки супрессии кортизола. Концентрация кортизола в плазме крови, равная или превышающая 94 нмоль/л (3,4 мкг/дл) после приема 1 мг дексаметазона, указывает на нарушение супрессии кортизола, что может быть признаком субклинического гиперкортицизма.
2. Утренняя концентрация АКТГ: низкий уровень АКТГ в плазме крови (менее 1–2 пмоль/л или 5–10 пг/мл) может указывать на автономную секрецию кортизола надпочечниками, не контролируемую АКТГ.
3. Суточная экскреция свободного кортизола в моче: повышение уровня свободного кортизола в суточной моче выше ВГН может свидетельствовать о хроническом избытке кортизола в организме.
4. Вечерний уровень кортизола: повышенные значения кортизола в плазме крови в поздние вечерние часы (23:00–24:00), превышающие 149 нмоль/л (5,4 мкг/дл), могут указывать на нарушение циркадных ритмов секреции кортизола, что также является признаком гиперкортицизма.

Использование этих критериев в совокупности позволяет уточнить диагноз и определить наличие субклинической гиперкортицизолемии, что очень важно для своевременного начала лечения и предотвращения развития более серьезных осложнений.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальная диагностика СИК, зависимого и не зависимого от АКТГ, включает рассмотрение других состояний, которые также могут приводить к повышению уровня ГК в организме.

Одним из таких состояний является синдром резистентности к ГК. Это редкое генетически обусловленное заболевание характеризуется частичным нарушением функции рецепторов ГК, что приводит к следующим особенностям:

• повышенные уровни АКТГ и кортизола: несмотря на высокие уровни этих гормонов, симптомы гиперкортицизолемии могут быть не выражены, что усложняет диагностику;
• повышение уровней андрогенов и альдостерона: эти изменения могут привести к симптомам гиперальдостеронизма и андрогенизации, особенно у женщин, включая гирсутизм и другие признаки;
• сохранение суточного ритма секреции кортизола и нормальный ответ на КРГ: эти факторы указывают на то, что гипофиз и надпочечники могут адекватно реагировать на стимуляцию, несмотря на резистентность к ГК.

Лечение синдрома резистентности к ГК обычно включает применение дексаметазона в дозах 1,0–1,5 мг/сут, что помогает угнетать избыточную секрецию АКТГ. Это лечение направлено на минимизацию секреции АКТГ и коррекцию гормонального дисбаланса.

При дифференциальной диагностике важно учитывать не только клинические проявления и лабораторные данные, но и возможное наличие генетических факторов, которые могут влиять на реакцию организма на гормоны. Все это требует комплексного подхода и тесного взаимодействия между различными специалистами в области эндокринологии, генетики и фармакологии.

Дифференциальная диагностика СИК также должна включать рассмотрение функциональных синдромов, которые могут вызывать повышенные уровни кортизола без органических изменений в гипофизарно-надпочечниковой системе. Эти состояния, известные как псевдо-СИК, не требуют специфического лечения гиперкортизолемии, но их нужно учитывать при оценке пациентов с повышенным кортизолом:

1. Депрессия: характеризуется гиперкортизолемией и нарушением угнетения кортизола при проведении теста с дексаметазоном. В то же время сохраняется суточный ритм секреции кортизола и нормальный уровень АКТГ, что отличает это состояние от классического СИК.
2. Беременность: в этот период уровень кортизола в плазме крови повышается из-за повышения уровня транскортина. Кроме того, секреция КРГ возрастает в плаценте, особенно в III триместр, что ведет к повышению экскреции свободного кортизола с мочой, сохраняя при этом суточный ритм секреции кортизола.
3. Алкоголизм: в некоторых случаях отмечаются соматические признаки, аналогичные СИК, включая изменение метаболизма кортизола в печени и влияние алкоголя на центральную нервную систему. Прекращение употребления алкоголя обычно приводит к регрессу симптомов.
4. Анорексия: в этом состоянии повышение концентрации кортизола часто происходит вследствие снижения почечного клиренса и может быть связано с усиленной секрецией АКТГ. Нарушение подавления дексаметазоном связано с приобретенной резистентностью рецепторов ГК, что также объясняет отсутствие явных признаков гиперкортицизма.

Учитывание этих состояний важно для точного определения диагноза и избежания ненужного лечения гиперкортицизолемии, которая не связана с органическими изменениями в гипофизарно-надпочечниковой системе.

Симптоматическое лечение

Симптоматическое лечение осложнений СИК играет важную роль в общей стратегии ведения пациентов. Это лечение направлено на контроль и минимизацию симптомов, вызванных избыточной секрецией кортикостероидов. Важно учитывать, что выраженность многих из этих осложнений может уменьшиться или исчезнуть после успешного этиотропного лечения основного заболевания, однако некоторые меры должны быть приняты немедленно для облегчения состояния пациента.

1. Артериальная гипертензия:
   • лечение включает применение антигипертензивных препаратов. Часто рекомендуются ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, блокаторы кальциевых каналов или диуретики, в зависимости от индивидуальных потребностей пациента и переносимости лекарственных средств.
2. Нарушения обмена углеводов:
   • диетические коррекции, повышение физической активности и, в случае необходимости, применение гипогликемических препаратов, таких как метформин или инсулинотерапия, могут быть назначены для контроля уровня глюкозы в плазме крови.
3. Нарушения липидного обмена:
   • статины или другие гиполипидемические средства могут назначать для управления уровнем холестерина и триглицеридов, тем самым снижая риск развития сердечно-сосудистых заболеваний.
4. Остеопороз:
   • применение бисфосфонатов, кальция и витамина D для укрепления костной ткани и профилактики переломов. Регулярный контроль минеральной плотности костей также важен для оценки эффективности лечения.
5. Психические расстройства:
   • психотерапия и, при необходимости, антидепрессанты или другие психотропные препараты могут быть назначены для управления депрессией, тревогой и другими психическими симптомами, часто сопровождающими СИК.

Важно подчеркнуть, что комплексный подход к лечению, включая как этиотропное, так и симптоматическое лечение, способствует улучшению качества жизни пациентов и снижению риска долгосрочных осложнений. Регулярный мониторинг и адаптация терапевтической стратегии необходимы для достижения наилучших результатов лечения.

Лечение гиперкортизолемии должно строго соответствовать этиологии СИК и быть направлено на устранение основной причины избыточной продукции кортизола. Это особенно актуально при манифестном СИК, когда симптомы выражены ярко, а также при наличии серьезных осложнений, вызванных гиперкортизолемией.

Основные подходы к лечению гиперкортизолемии включают следующее:

1. Хирургическое вмешательство: является предпочтительной тактикой при большинстве форм СИК, особенно когда избыток кортизола вызван четко локализованной аденомой:
   • при болезни Иценко — Кушинга обычно проводится транссфеноидальная резекция аденомы гипофиза;
   • при наличии опухоли надпочечников рекомендуется их хирургическое удаление;
   • в случае эктопической секреции АКТГ поиск и удаление первичной опухоли, часто требующие сложного диагностического поиска, становятся приоритетом.
2. Медикаментозное лечение: применяется в случаях, когда хирургическое лечение невозможно, неэффективно или когда нужно стабилизировать состояние пациента перед операцией:
   • препараты, ингибирующие синтез кортикостероидов (например кетоконазол или метирапон), могут применять для контроля уровня кортизола.
3. Радиационная терапия: применяется в основном при гипофизарных аденомах, когда хирургия не привела к желаемому результату или невозможна.

Рекомендации по ведению пациентов с неопределенными или предельными результатами гормональных исследований:

• согласно рекомендациям Endocrine Society, если у пациента отсутствуют типичные клинические симптомы СИК, а результаты гормональных тестов находятся на границе нормы, активное лечение может быть нецелесообразно. В таких случаях предпочтительнее регулярное наблюдение с повторными оценками состояния, чтобы определить, стоит ли начинать активное лечение.

Эти подходы позволяют индивидуализировать лечение, учитывая специфику заболевания и общее состояние пациента, что является ключом к успешному управлению СИК.

Лечение автономных опухолей надпочечников в первую очередь заключается в хирургическом удалении злокачественных или доброкачественных образований после тщательной предоперационной подготовки. Важной частью этой подготовки является контроль уровня кортизола с помощью медикаментозного лечения, что помогает снизить риск осложнений во время и после операции.

Предоперационная подготовка:

1. Кетоконазол: часто применяется в дозе 400–800 мг в сутки, разделенной на 3 приема. Этот препарат действует как ингибитор стероидогенеза, что позволяет эффективно контролировать уровень кортизола. Однако важно следить, чтобы доза не была слишком высокой, чтобы избежать риска слишком низкого уровня кортизола и развития адреналового криза, особенно у пациентов, у которых опухоль чувствительна к ингибиторам синтеза кортизола.
2. Метирапон: альтернативный препарат для снижения уровня кортизола, доза которого подбирается индивидуально. Начальная доза может варьировать в пределах 250–750 мг/сут, в зависимости от степени гиперкортизолемии и переносимости препарата. У пациентов с тяжелым СИК доза может быть повышена до 1500 мг/сут.
3. Аминоглутетимид и митотан: применяются не так часто, но могут быть эффективны в некоторых случаях. Митотан особенно применяется при раке надпочечников и обычно назначается в дозе около 3 г/сут.
4. Этомидат: это единственное лекарственное средство для внутривенного введения, применяемое в экстренных случаях для быстрого снижения высокого уровня кортизола.

Важно! Вся медикаментозная подготовка должна проводиться под строгим медицинским наблюдением, особенно в специализированных медицинских центрах, где есть возможность постоянно контролировать состояние пациента и корректировать лечение в зависимости от изменений его состояния и лабораторных параметров.

Применение ГК в хирургическом лечении гиперкортицизма имеет важное значение, особенно в контексте управления риском развития гипокортицизма после операции. Это особенно актуально для пациентов, перенесших операцию по удалению опухоли надпочечников, так как у них может быть временно угнетена функция оставшегося надпочечника из-за предшествующей гиперкортизолемии.

Критерии оценки ремиссии после операции:

• концентрация утреннего кортизола должна быть ниже 138 нмоль/л (5 мкг/дл);
• экскреция свободного кортизола с мочой должна быть в пределах 28–56 нмоль/сут (10–20 мкг/сут) в течение 1-й недели после операции. Эти показатели свидетельствуют о снижении секреции АКТГ после удаления источника гиперкортицизма.

Управление послеоперационным периодом:

• в послеоперационный период часто возникают симптомы гипокортицизма, поэтому требуется временная заместительная терапия гидрокортизоном. Начальная доза обычно составляет 30 мг/сут;
• важно постепенно снижать дозу гидрокортизона на протяжении нескольких недель с целью полной отмены препарата, если это возможно;
• клиническое улучшение обычно отмечается примерно через 3 нед после начала правильно подобранной дозы.

Долгосрочное управление:

• в течение 2 лет после операции может потребоваться применение гидрокортизона в стрессовых ситуациях, таких как дополнительные хирургические вмешательства;
• в редких случаях гидрокортизон не удается полностью отменить из-за устойчивого состояния гипокортицизма.

Тщательный мониторинг и адекватная коррекция дозы ГК критически важны для обеспечения безопасности и эффективности лечения, минимизации рисков и осложнений после хирургического лечения гиперкортицизма.

При субклиническом СИК, особенно после хирургического удаления опухоли надпочечника, может развиться вторичный гипокортицизм в оставшемся надпочечнике. Это состояние возникает из-за длительной гиперкортизолемии, которая подавляет ось гипоталамус — гипофиз — надпочечники, в результате чего оставшийся надпочечник теряет способность к самостоятельной продукции кортизола.

Для управления этим состоянием применяется заместительная терапия гидрокортизоном, которая начинается сразу после операции. Начальная доза гидрокортизона обычно составляет 20 мг/сут, что помогает поддерживать необходимый уровень кортизола в организме. Постепенное снижение дозы гидрокортизона осуществляется под строгим медицинским наблюдением, чтобы избежать симптомов недостаточности кортизола и обеспечить плавную адаптацию надпочечника к восстановленной функции.

Процесс снижения дозы должен быть индивидуально адаптирован к каждому пациенту, учитывая его ответ на лечение и общее состояние здоровья. Регулярный мониторинг уровней кортизола в плазме крови и клинического состояния пациента важен для определения оптимального момента для изменения дозы и, в конечном итоге, для полного отказа от заместительной терапии, если функция надпочечника полностью восстанавливается.

При макро- и микронодулярной гиперплазии надпочечников, состояниях, характеризующихся образованием множественных узлов в ткани надпочечников, предпочтительным методом лечения является хирургическое удаление обоих надпочечников. Это радикальный метод, используемый для устранения источника избыточной продукции кортикостероидов, особенно когда другие методы лечения оказываются неэффективными или неприемлемыми.

Послеоперационное ведение включает следующие шаги:

1. Гидрокортизоновая заместительная терапия: после удаления обоих надпочечников организм не может самостоятельно производить кортикостероиды, что делает необходимым назначение гидрокортизона в послеоперационный период. Заместительная терапия гидрокортизоном начинается сразу после операции для поддержания необходимого уровня стероидов и предотвращения осложнений, связанных с их дефицитом.
2. Дозирование и коррекция терапии: начальная доза гидрокортизона обычно составляет около 20–30 мг/сут, разделенная на несколько приемов для имитации естественного ритма секреции кортизола. Доза может корректироваться в зависимости от клинической картины, лабораторных показателей и общего состояния пациента.
3. Долгосрочное наблюдение: для пациентов, перенесших удаление надпочечников, требуются пожизненное наблюдение и поддержка, включая регулярный мониторинг и адаптацию заместительной терапии. Важно также обучение пациентов управлению возможными стрессовыми ситуациями и коррекции доз гидрокортизона в такие периоды.

Таким образом, при управлении состоянием пациента после удаления надпочечников требуются тщательное планирование и координация между медицинскими специалистами, пациентом и его семьей для обеспечения адекватной гормональной поддержки и качества жизни.

Прогноз

Длительное течение СИК, независимо от его причины, существенно повышает риск развития серьезных сосудистых осложнений, таких как артериальная гипертензия. Это состояние, в свою очередь, значительно повышает вероятность возникновения сердечно-сосудистых заболеваний, которые являются основной причиной повышенной смертности у этих пациентов. По данным исследований, отсутствие лечения даже легкой формы СИК может повысить смертность в 4 раза по сравнению с общей популяцией, преимущественно из-за сердечно-сосудистых проблем и инфекций.

После проведения эффективного оперативного лечения многие симптомы СИК, включая артериальную гипертензию и сахарный диабет, могут исчезнуть или значительно уменьшиться их выраженность в течение 12 мес. Однако стоит отметить, что повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний сохраняется в течение 5 лет после лечения. Это подчеркивает важность долгосрочного медицинского наблюдения и управления рисками, связанными с сердечно-сосудистой системой, даже после устранения первопричины гиперкортизолемии.

Таким образом, комплексный подход к лечению СИК, включая раннее выявление, эффективное хирургическое вмешательство и последующее медицинское сопровождение, является ключом к уменьшению долгосрочных здоровьесберегающих рисков и повышению качества жизни пациентов.

Лечение СИК и последующее управление зависят от типа и причины заболевания, что влияет на стратегию лечения и долгосрочный прогноз.

1. Удаление аденом надпочечников: хирургическое удаление аденом коры надпочечников обычно приводит к полному регрессу симптомов СИК. Рецидивы после полного удаления аденомы редки, но возможны, если в процессе операции остаются фрагменты аденомы в жировой ткани. В таких случаях может потребоваться дополнительное лечение, включая повторные операции или медикаментозное управление. Послеоперационное периодическое заместительное лечение кортикостероидами может быть необходимо, чтобы компенсировать временную или постоянную недостаточность коры надпочечников.
2. Двустороннее удаление надпочечников при макро- и микронодулярной гиперплазии: этот метод лечения также приводит к регрессу симптомов СИК, однако из-за удаления обоих надпочечников пациентам необходима пожизненная заместительная терапия кортикостероидами для поддержания необходимого уровня гормонов. В случае синдрома Карнея, который может сопровождаться различными эндокринными нарушениями, прогноз и управление усложняются, и требуется индивидуальный подход.
3. Рак коры надпочечников: прогноз при раке надпочечников зависит от стадии заболевания и объема распространенности опухоли на момент диагностики. Эффективность хирургического лечения значительно повышается при ранней диагностике и полном удалении опухолевой ткани. Пациенты, перенесшие двустороннюю адреналэктомию, также требуют пожизненной заместительной терапии, поскольку полное удаление надпочечников устраняет источник естественной продукции жизненно важных гормонов.

В каждом из этих случаев важны регулярное медицинское наблюдение и адекватное управление заместительной терапией для минимизации риска осложнений и поддержания качества жизни пациентов.