КЕТОКОНАЗОЛ (KETOCONAZOLUM)

CAS №: 65277-42-1 C26H28Cl2N4O4

USPDDN: (±)-цис-1-ацетил-4-(p-((2-(2,4-дихлорофенил)-2-(имидазол-1-илметил)-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)фенил)пиперазин.

Мm = 531,44 Да. Белый или слегка бежевый порошок без запаха, растворимый в кислотах. Точка плавления — 146 °С; log P (октанол-вода) = 4,35; растворимость в воде — 0,087 мг/л при температуре 25 °С.

Форма выпуска: крем, шампунь, пессарии, суппозитории вагинальные.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

кетоконазол представляет собой синтетическое производное имидазолдиоксолана. Оказывает фунгицидное и фунгистатическое действие в отношении дерматофитов, дрожжей (родов Candida, Pityrosporum, Torulopsis, Cryptococcus), диморфных и высших грибов (эумицетов). Менее чувствительны к кетоконазолу Aspergillus spp., Sporothrix schenckii, некоторые Dermatiaceae, Mucor spp. и другие фукомицеты, за исключением Entomophthrales. Фармакологические свойства обусловлены способностью оказывать повреждающее действие на клеточную мембрану грибов. За счет взаимодействия с ферментом 14-α деметилазой кетоконазол ингибирует биосинтез эргостерола, эссенциального компонента мембраны, из ланостерола. Подобно другим азольным соединениям механизмы противогрибкового действия кетоконазола включают угнетение процессов клеточного дыхания, взаимодействие с фосфолипидами мембраны, нарушение трансформации дрожжевых грибов в мицелиальные формы, подавление захвата пурина, нарушение биосинтеза ТГ и/или фосфолипидов. В высоких концентрациях кетоконазол может оказывать прямое физико-химическое действие на мембраны грибов, проявляя фунгицидный эффект. Вторичная резистентность к кетоконазолу не развивается.

В кислой среде желудка быстро растворяется с образованием гидрохлорида, который быстро абсорбируется. Биодоступность кетоконазола зависит от кислотопродуцирующей функции желудка. Одновременное назначение с пищей может повышать абсорбцию кетоконазола. Cmax в плазме крови достигается через 1–4 ч после приема внутрь. Широко распределяется в большинстве жидкостей организма. Связывание с белками плазмы крови — 84–99%, преимущественно с альбумином. Элиминация из плазмы крови имеет двухфазный характер. T½ в первой фазе составляет около 2 ч, в терминальной фазе — около 8 ч. Частично метаболизируется путем окисления, деалкилирования и ароматического гидроксилирования. Большая часть кетоконазола и его метаболитов экскретируется с желчью и затем выводится с калом (57% в течение 4 дней, из них 20–65% — в неизмененном виде), остаток выводится с мочой (13% в течение 4 дней, из них 2–4% — в неизмененном виде).

При наружном применении не подвергается существенной резорбции. Систематическое местное применение в форме 2% шампуня приводит к накоплению кетоконазола в кератине волос. При интравагинальном применении небольшие количества кетоконазола поступают в системный кровоток. Cmax в плазме крови у женщин после интравагинального применения 400 мг кетоконазола колеблется в пределах 0–20,7 нг/мл.

ПОКАЗАНИЯ

лечение инфекций кожи и волос, вызванных дерматофитами: эпидермофития тела, конечностей, ступней, паховая эпидермофития, вызванная Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes, Microsporum canis и Epidermophyton floccosum, а также лечение кандидоза кожи и отрубевидного лишая, перхоти, себорейного дерматита, вызванного Malassezia furfur. Лечение острого и хронического рецидивирующего микоза влагалища. Профилактика грибковых инфекций влагалища при сниженной резистентности организма и на фоне лечения препаратами, которые нарушают нормальную микрофлору влагалища.

ПРИМЕНЕНИЕ

крем. Кандидоз кожи, эпидермофития тела, рук, ступней, паховая эпидермофития и отрубевидный лишай: рекомендуется наносить крем на пораженную кожу и окружающие участки 1 раз в день.

Себорейный дерматит: рекомендуется наносить крем на пораженную кожу 1 или 2 раза в день в зависимости от тяжести инфекции.

Продолжительность лечения составляет: отрубевидный лишай — 2–3 нед, дрожжевые инфекции — 2–3 нед, паховая эпидермофития — 2–4 нед, эпидермофития — 3–4 нед, эпидермофития стоп — 4–6 нед.

Продолжительность лечения себорейного дерматита длится от 2 до 4 нед. Для поддерживающей терапии при себорейном дерматите крем наносят 1 или 2 раза в неделю.

Шампунь. На пораженные участки нанести шампунь на 3–5 мин, после чего смыть водой.

Лечение перхоти и себорейного дерматита (себорейная экзема): шампунь наносят 2 раза в неделю в течение 2–4 нед. Отрубевидный лишай: применяют ежедневно в течение 5 дней.

Профилактика перхоти и себорейного дерматита (себорейная экзема): каждую неделю или 1 раз в 2 нед. Профилактика отрубевидного лишая: ежедневно в течение 3 дней (разовый курс) перед началом летнего сезона.

Пессарии, суппозитории. Интравагинально. Применяют по 1 пессарию (суппозиторию) в сутки в течение 3–5 дней в зависимости от течения заболевания. При необходимости курс лечения повторяют до клинического выздоровления, подтвержденного лабораторными исследованиями. При хроническом кандидозе применяют по 1 пессарию (суппозиторию) в течение 10 дней.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

повышенная чувствительность к кетоконазолу; внутрь не назначают при заболеваниях печени, в период беременности и кормления грудью, при микотическом менингите (плохо проникает через ГЭБ).

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

при местном применении возможны ощущение жжения, зуд, особенно в первые дни лечения. При приеме внутрь в некоторых случаях могут отмечаться диарея, тошнота, головная боль, головокружение, фотофобия, парестезии, тромбоцитопения, экзантема, зуд, очень редко — алопеция, крапивница, сыпь и другие проявления аллергических реакций. При применении кетоконазола в дозах, превышающих рекомендуемые, в редких случаях наблюдались обратимые гинекомастия и олигоспермия. При суточной терапевтической дозе 200 мг (в 1 прием) может развиться транзиторное снижение уровня тестостерона в плазме крови; нормализация уровня наступает менее чем через 24 ч после приема кетоконазола. У пациентов с заболеваниями печени или повышенной чувствительностью к кетоконазолу очень редко развивается гепатит. В этом случае кетоконазол немедленно отменяют. Риск этого осложнения повышается у женщин в возрасте старше 50 лет, а также после лечения гризеофульвином или гепатотоксичными лекарственными средствами. Иногда отмечают незначительное повышение активности трансаминаз или ЩФ, не требующее прекращения лечения кетоконазолом.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

при использовании крема непосредственно после длительного лечения местными кортикостероидами возможно раздражение кожи. Рекомендуется продолжать местную терапию кортикостероидом по утрам, а вечером принимать кетоконазол. Затем постепенно в течение 2–3 нед снижают дозы стероида до полной отмены. Если ранее использовали сильнодействующий стероидный препарат, то его следует заменить препаратом с более слабым действием и снижать дозы по той же схеме.

Кетоконазол снижает кортизоловый ответ на АКТГ, поэтому необходимо контролировать функцию надпочечников у больных с недостаточностью этих желез, а также у пациентов, подвергающихся длительному стрессу (сложные хирургические вмешательства, интенсивная терапия). При приеме кетоконазола >2 нед подряд необходимо контролировать функцию печени (перед лечением, через 2 нед после начала курса лечения и затем ежемесячно).

При приеме алкоголя на фоне терапии кетоконазолом в исключительных случаях наблюдается дисульфирамоподобная реакция на алкоголь, характеризующаяся гиперемией, сыпью, периферическими отеками, тошнотой и головной болью.

Крем можно применять в период беременности и кормления грудью. Прием внутрь противопоказан.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

следует избегать одновременного приема препаратов, снижающих кислотность желудочного содержимого (антихолинергические и антацидные средства, блокаторы H2-рецепторов). Если такие лекарственные средства показаны, их следует принимать не ранее чем через 2 ч после приема кетоконазола.

При одновременном применении рифампицина и кетоконазола концентрация последнего в крови снижается, в связи с чем эти два препарата не следует принимать одновременно.

Кетоконазол ингибирует активность некоторых оксидаз печени и может замедлить инактивацию препаратов, метаболизм которых зависит от действия этих ферментов. Повышенный уровень назначаемых параллельно с кетоконазолом препаратов может повысить частоту проявления побочных эффектов. Это относится к таким средствам, как циклоспорин, терфенадин, антикоагулянты, метилпреднизолон и, вероятно, бусульфан. При одновременном применении с кетоконазолом дозы этих лекарственных средств следует снизить. Кетоконазол нельзя назначать одновременно с астемизолом.

После лечения гризеофульвином рекомендуется сделать перерыв на 1 мес, а затем приступить к лечению кетоконазолом.

ПЕРЕДОЗИРОВКА

при пероральной передозировке промывают желудок р-ром гидрокарбоната натрия, проводят симптоматическое лечение.

Дата добавления: 16.07.2014 г.

Торговые наименования

Комментарии

Нет комментариев к этому материалу. Прокомментируйте первым

Добавить свой