Синдром Гудпасчера: определение

Синдром Гудпасчера (син. болезнь анти-БМК-антител) — это редкий аутоиммунный синдром, представляющий собой разновидность легочно-почечного синдрома, проявлениями которого являются легочное кровотечение и гломерулонефрит, обусловленный циркулирующими антителами к базальной мембране клубочков (анти-БМК-антитела).

Синдром Гудпасчера: этиология и патофизиология

Синдром Гудпасчера, вероятно, возникает в результате воздействия факторов окружающей среды или инфекционных факторов у лиц с генетической предрасположенностью.

До сих пор единый стимул, инициирующий синтез анти-БМК-антител, не выявлен. Тем не менее у этого процесса определяются географическая и сезонная кластеризации.

Существуют убедительные доказательства значения генетической предрасположенности при развитии синдрома Гудпасчера. Исследователи установили, что у пациентов с определенными типами человеческого лейкоцитарного антигена (human leukocyte antigen — HLA) развитие синдрома Гудпасчера является более вероятным, а при его наличии у пациентов прогноз — неблагоприятным. В частности, наличие типа HLA-DR2 фиксируют у 80% пациентов с синдромом Гудпасчера. Различные аллели генов, кодирующих тип HLA-DR1, оказывают как отрицательное, так и положительное воздействие на развитие синдрома Гудпасчера. При наличии у пациентов аллелей HLA-DRB1*01 и HLA-DRB1*07 существует защита, не допускающая развития синдрома Гудпасчера, тогда как наличие аллеля HLA-DRB1*1501 повышает восприимчивость к синдрому Гудпасчера, особенно в азиатских популяциях.

Поскольку вышеуказанные аллели отмечают у лиц с другими аутоиммунными заболеваниями, а также у здоровых лиц, исследование типов HLA проводится редко.

Восприимчивость альвеолярных капилляров к воздействию аутоантител, вероятно, вызвана первоначальным повреждением базальных мембран альвеол легких и клубочков почек.

Исследователи считают, что факторы окружающей среды вызывают локальное воспаление и «обнажают» антигены базальной мембраны, которые обычно являются изолированными.

К факторам, обусловливающим развитие синдрома Гудпасчера, относятся следующие:

• табакокурение;
• воздействие металлической пыли, органических растворителей или летучих углеводородов;
• различные бактериальные инфекции;
• эндотоксемия;
• вирус гриппа А;
• применение фармакотерапевтических средств, вызывающих истощение регуляторных Т-лимфоцитов, например алемтузумаба;
• употребление кокаина;
• экстракорпоральная ударно-волновая литотрипсия;
• повышенное содержание кислорода во вдыхаемом пациентом воздухе или иной газовой смеси.

Возникающий при воздействии анти-БМК-антител экстракапиллярный гломерулонефрит с полулуниями является результатом образования комплексов «антиген — антитело» на базальной мембране клубочков почек.

Анти-БМК-антитела активируют систему комплемента, вызывая повреждение тканей. Cвязывание анти-БМК-антител c антигенами базальной мембраны представляет собой линейное отложение иммуноглобулинов класса G (IgG) и в крайне редких случаях — иммуноглобулинов класса А (IgA) вдоль базальной мембраны. Воспалительная реакция в этой области вызывает развитие типичной клинической картины гломерулонефрита.

Коллаген IV типа является основным компонентом всех базальных мембран, которые представляют собой специализированную форму внеклеточного матрикса, поддерживающего целостность тканей и выполняющего ряд ключевых функций, включая клеточную сигнализацию и регенерацию тканей.

В базальных мембранах альвеол содержится такой же тип коллагена, что и в базальных мембранах клубочков почек, поэтому он также является мишенью для анти-БМК-антител.

В составе коллагена IV типа имеются неколлагеновые домены. Считается, что неколлагеновый домен α-3 (α3 NC1) является антигеном, активирующим аутоантитела при синдроме Гудпасчера.

Несмотря на наличие циркулирующих антител, легочные симптомы отмечаются не всегда. Сопутствуюшее повреждение легких делает появление легочных симптомов более вероятным.

У здоровых лиц эндотелий служит барьером для анти-БМК-антител. Вместе с тем при повреждении легких повышается проницаемость альвеолярных капилляров, что приводит к проникновению аутоантител, способных связываться с базальной мембраной альвеол.

Хотя синдром Гудпасчера и рассматривают как заболевание, вызванное аутоантителами, крайне важную роль в его возникновении и прогрессировании играют Т-лимфоциты. Т-лимфоциты обусловливают повышение продукции антител В-лифоцитами, а также непосредственно участвуют в повреждении почек и легких (Rout P., DeVrieze B.W., 2024).

Синдром Гудпасчера: клиническая картина

У 50–70% пациентов с синдромом Гудпасчера диагностируют легочное кровотечение и прогрессирующую почечную недостаточность. Наличие этих проявлений синдрома Гудпасчера обычно ограничивается несколькими неделями или месяцами, предшествующими обращению пациента за медицинской помощью. У пациентов могут фиксировать как быстрое прогрессирование заболевания (в течение нескольких суток), так и более медленное его прогрессирование (в течение многих месяцев).

Характерным для синдрома Гудпасчера является отсутствие системных симптомов, за исключением симптомов анемии. Тем не менее даже незначительная, на первый взгляд, инфекция часто провоцирует развитие клинической картины заболевания.

Легочное кровотечение может возникать как в сочетании с поражением почек, так и без него, то есть быть изолированным. Характерными симптомами могут быть кашель и кровохарканье. Наличие легочного кровотечения может стать причиной выраженной железодефицитной анемии и одышки, возникающей при физической нагрузке, даже без кровохарканья.

При физикальном осмотре у пациента отмечается бледность кожи и видимых слизистых оболочек; при аускультации легких выслушиваются сухие инспираторные хрипы. Также при легочном кровотечении может развиваться дыхательная недостаточность.

На рентгенограмме недавнее легочное кровотечение обычно проявляется в виде центрального затемнения, которое может пересекать междолевые щели легких и создавать рентгенологическую картину, которая напоминает таковую при симптоме «воздушной бронхограммы». Тем не менее даже легочное кровотечение, при котором возможно снижение концентрации гемоглобина, может вызвать лишь незначительные или преходящие рентгенологические изменения в легких, которые невозможно отличить от других причин альвеолярного затемнения, в частности, от отека или инфекции.

Наиболее чувствительным индикатором произошедшего недавно легочного кровотечения является увеличение диффузионной способности лёгких для монооксида углерода. Пациенты, у которых диагностируют легочное кровотечение, обычно являются курильщиками.

Пациенты с гломерулонефритом могут отмечать экскрецию темной или красной мочи, но поскольку прогрессирование до стадии олигурии происходит иногда настолько быстро, вышеуказанное проявление гломерулонефрита остается незамеченным.

У ⅓ или ½ пациентов диагностируют изолированный гломерулонефрит без сопутствующего легочного кровотечения. У этих пациентов, поскольку системные проявления при синдроме Гудпасчера, как правило, не выражены, развитие клинической картины заболевания часто бывает поздним, с почечной недостаточностью.

Независимо от ранней клинической картины заболевания, как только возникает выраженное нарушение функции почек, дальнейшее ухудшение их функции обычно происходит быстро.

Обычно пациентов госпитализируют в стационар во время ускоренного прогрессирования заболевания или спустя непродолжительное время после него. У этих пациентов могут диагностировать крайне быстрое снижение функции почек и жизнеугрожающее легочное кровотечение (Phelps R.G., Turner A.N., 2024).

Синдром Гудпасчера: диагностика

Биопсия почки(-ек) — золотой стандарт диагностики синдрома Гудпасчера, но ее выполнение не является обязательным условием для начала лечения или его продолжения.

Благодаря биопсии можно получить важную информацию об активности и/или хронизации поражения почек, которая может послужить руководством к проведению последующих терапевтических мероприятий. Биопсия почки(-ек) предпочтительнее биопсии легких, поскольку она позволяет получить лучшие диагностические данные. Однако биопсию легких выполняют при наличии у пациента противопоказаний к биопсии почки(-ек).

Полученную при биопсии ткань почки следует изучить с помощью световой, электронной и иммунофлуоресцентной микроскопии. При световой микроскопии определяется пролиферативный гломерулонефрит или некротизирующий гломерулофит с полулуниями. Со временем полулуния замещаются фиброзной тканью, что, в конечном итоге, приводит к выраженному гломерулосклерозу, атрофии канальцев и интерстициальному фиброзу.

Серологическое исследование обычно проводится с помощью твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА) или флуоресцентного анализа с использованием магнитных бусин для определения циркулирующих анти-БМК-антител.

Крайне важным является определение участка неколлагенового домена α3 NC1 коллагена IV типа, поскольку при выполнении менее специфических лабораторных методов исследования могут регистрировать ложноположительные результаты.

Необходимо отметить, что у ≈10% пациентов с синдромом Гудпасчера, наличие которого было подтверждено с помощью биопсии, не определяют циркулирующих анти-БМК-антител при проведении стандартных лабораторных исследований по их определению. Поэтому отрицательный результат исследования на наличие анти-БМК-антител не исключает наличия у пациента синдрома Гудпасчера.

Количественное определение титров анти-БМК-антител может проводиться на различных этапах лечения для принятия решения о продолжении / прекращении лечения (Rout P., DeVrieze B.W., 2024).

Синдром Гудпасчера: лечение

В таблице изложены методы лечения синдрома Гудпасчера (Phelps R.G., Turner A.N., 2024).

Синдром Гудпасчера: профилактика

К неблагоприятным прогностическим показателям при синдроме Гудпасчера относятся олиго- или анурия, полностью склерозированные клубочки почек и почечная недостаточность, наличие которой требует проведения гемодиализа.

Рецидивирование синдрома Гудпасчера или его повторное развитие после выполнения трансплантации почки — явление редкое, диагностируемое в <3% случаев.

В ходе 1 долгосрочного исследования установлено, что у пациентов с концентрацией креатинина в сыворотке крови <5,7 мг/дл (<503,88 мкмоль/л) 1- и 5-летняя выживаемость составила 95 и 94% соответственно. Тем не менее у пациентов, состояние которых требовало проведение гемодиализа, только у 8% отмечалось восстановление функции почек в течение 1 года.