Синдром Альпорта — генетическое заболевание, проявляется заболеванием почек (развитие нефрита), потерей слуха и аномалиями глаз. Это происходит в результате мутаций в генах, кодирующих альфа-3, альфа-4 и альфа-5 коллагена IV типа (COL4A3, COL4A4, COL4A5) или сеть коллагена IV α345, которые расположены в почках, глазах и улитке внутреннего уха. Обычно синдром Альпорта проявляется у больных с гематурией, отеками и артериальной гипертензией.

Синдром Альпорта может передаваться по аутосомно-рецессивному (ARAS) или аутосомно-доминантному (ADAS) типу. Заболевание характеризуется почечной недостаточностью (ПН), двусторонней нейросенсорной тугоухостью и нарушениями зрения. В конечном итоге у пациентов с синдромом Альпорта появляются протеинурия, артериальная гипертензия, прогрессирующая потеря функции почек (постепенное снижение скорости клубочковой фильтрации — СКФ) и терминальная стадия почечной недостаточности (ТПН).

Синдром Альпорта поражает около 1 из 50 000 новорожденных, причем у мужчин симптомы отмечают чаще, чем у женщин. В Европе синдром Альпорта диагностируется у 0,6% больных с ТПН.

Распространенный Х-сцепленный тип синдрома Альпорта, приводящий к ТПН, преимущественно поражает мужчин. Однако Х-сцепленная форма синдрома Альпорта поражает почти такое же количество женщин. У женщин синдром Альпорта обычно не диагностируется, но у 15–30% женщин к 60-летнему возрасту развивается почечная недостаточность (ПН), а к среднему возрасту — потеря слуха.

Синдром Альпорта является причиной хронической болезни почек (ХБП), приводящей к ТПН у подростков и молодых людей. Синдром Альпорта не диагностируется у 1,5–3,0% детей, которые получают заместительную почечную терапию в Европе и США (Watson S. et al., 2023).

Причины синдрома Альпорта

Синдром Альпорта в 80% случаев наследуется по Х-сцепленному типу (XLAS) и вызван мутациями гена COL4A5, хотя существуют и другие варианты наследования. Заболевание может наследоваться по аутосомно-рецессивному или доминантному типу путем мутаций в гене COL4A3 или COL4A4. У около 80% мужчин с XLAS развивается некоторая потеря слуха, пока они не достигают подросткового возраста.

Синдром Альпорта вызван мутациями в генах, ответственных за цепи альфа-3, альфа-4 и альфа-5 коллагена IV типа.

Существуют следующие три генетические формы синдрома Альпорта с указанием их непосредственных причин:

• XLAS — вызван мутациями гена COL4A5 (85% случаев синдрома Альпорта). При XLAS часто в семейном анамнезе диагностируется гематурия (с протеинурией или без нее) или ПН. Однако в около 15% случаев диагностируются варианты de novo без семейного анамнеза;
• ARAS — вследствие мутаций гена COL4A3 или COL4A4 (около 10–15% случаев);
• ADAS — вызван мутациями гена COL4A3 или COL4A4 (очень редко диагностируется). Средний возраст выявления протеинурии составил 17 лет, а развития ПН — 70 лет (De Gregorio V. et al., 2023).

В семьях с XLAS, в генах COL4A5 выявлено более 300 мутаций. В основном мутации гена COL4A5 являются незначительными, включая мутации сайта сплайсинга, миссенс-мутации и делеции менее 10 пар оснований.

Около 20% мутаций представляют собой крупные и средние делеции гена COL4A5. Определенный вид делеции генов COL4A5 и COL4A6 приводит к сочетанию XLAS и лейомиоматоза пищевода, женских половых путей и трахеобронхиального дерева.

Для генетической диагностики ARAS необходим анализ хотя бы одного члена семьи (в идеале, обоих родителей), чтобы доказать, что два гетерозиготных варианта расположены в транс-положениях на двух разных аллелях (либо COL4A3, либо COL4A4). Средний возраст развития ТПН составляет 21 год, нейросенсорная глухота отмечалась в среднем возрасте начала 20 лет (Nozu K. et al., 2019).

У больных с синдромом Альпорта на сегодняшний день отмечают только 6 мутаций гена COL4A3 и 12 мутаций гена COL4A4 у больных с ARAS. Мутации включают делеции сдвига рамки считывания, аминокислотные замены, миссенс-мутации, мутации сплайсинга и делеции внутри рамки считывания (Watson S. et al., 2023).

Симптомы синдрома Альпорта

Пациенты с синдромом Альпорта часто жалуются на нарушение слуха, зрения, повышенное артериальное давление. У 30–40% молодых пациентов с синдромом Альпорта диагностируются отеки и нефротический синдром. Ко второму десятилетию жизни у пациентов развивается гипертензия.

Нарушение слуха

Потеря слуха (через двустороннюю нейросенсорную тугоухость) становится очевидной в позднем детстве или раннем подростковом возрасте, обычно до развития ПН, и начинается с высокочастотной потери слуха. Для диагностики потери слуха важно сделать аудиометрию. По мере прогрессирования потери слуха пациентам необходимы слуховые аппараты.

Потеря слуха всегда связана с поражением почек. Около 50% пациентов мужского пола с XLAS имеют нейросенсорные нарушения слуха к 25-летнему возрасту и около 90% становятся глухими к возрасту 40 лет.

Нарушение зрения

При осмотре с помощью щелевой лампы у больных можно диагностировать конусообразную форму хрусталика (передний лентиконус), что приводит к аномальной рефракции и снижению остроты зрения. Передний лентиконус обычно отсутствует при рождении и проявляется медленным ухудшением зрения, диагностируется у около 25% пациентов с XLAS. Для подтверждения диагноза врач может провести электронную микроскопию и оценить ультраструктуру передней капсулы хрусталика.

Другие аномалии зрения при синдроме Альпорта:

• субкапсулярная катаракта;
• аномальные пигментные изменения сетчатки с желтыми или белыми пятнами (точечно-пятнистая ретинопатия). Фиксируется у около 85% мужчин с XLAS, редко диагностируется в детстве и обычно появляется в начале ПН;
• задняя полиморфная дистрофия (редко диагностируется). В основном не проявляется, но у некоторых пациентов может развиться постепенно прогрессирующее нарушение зрения;
• эрозия роговицы.

Лейомиоматоз

В некоторых семьях с синдромом Альпорта диагностируется диффузный лейомиоматоз трахеобронхиального дерева и пищевода. Симптомы включают дисфагию, послеобеденную рвоту, рецидивирующий бронхит, боль в грудине или эпигастрии, одышку, стридор и кашель. Лейомиоматоз подтверждается при компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ).

У мужчин с XLAS также может диагностироваться аневризма аорты.

Диагностика синдрома Альпорта

Лабораторные исследования:

• общий анализ мочи — макро- или микроскопическая гематурия (происходит из-за дефектной базальной мембраны клубочка (БМК), позволяющей проходить эритроцитам), протеинурия. Гематурия обычно выявляется в первые годы жизни (до 10-летнего возраста) у пациентов мужского пола. Протеинурия обычно отсутствует в детстве, но развивается у мужчин с XLAS, а также у пациентов мужского и женского пола с ARAS;
• микроскопия мочи (выявление акантоцитов);
• оценка функции почек — прогрессирующее снижение функций почек (снижение СКФ) и ТПН. ТПН диагностируется в возрасте 16–35 лет. В этом возрасте также диагностируется макрогематурия после инфекции верхних дыхательных путей. При ПН могут проявиться хроническая анемия и остеодистрофия.

Инструментальные исследования: ультразвуковое исследование органов брюшной полости, аорты, КТ или МРТ грудной клетки, биопсия почек (рекомендована при наличии в моче акантоцитов, эритроцитарных цилиндров) (Chavez E. et al., 2022).

Молекулярно-генетическое тестирование может помочь установить диагноз и определить характер наследования у человека и членов его семьи. Пациентам, у которых в семейном анамнезе нет синдрома Альпорта, рекомендован анализ секвенирования следующего поколения на гены COL4A3, COL4A4 и COL4A5. Больным с положительным семейным анамнезом рекомендуется тестирование целевого гена.

Ребенку с подозрением на XLAS можно провести биопсию кожи с использованием моноклональных антител против альфа-5 цепи коллагена IV типа (Watson S. et al., 2023).

Лечение синдрома Альпорта

Специфической терапии синдрома Альпорта не существует. Лечение направлено на ограничение прогрессирования протеинурии и заболевания почек.

Для лечения протеинурии, гипертензии и ХБП назначают ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА) (замедляют прогрессирование ХБП или ТПН за счет снижения внутриклубочкового давления и протеинурии). В зависимости от степени протеинурии можно применять диуретики. Хотя лечение может отсрочить возникновение ПН, большинству людей с синдромом Альпорта в конечном итоге потребуются диализ или трансплантация почки.

Согласно результатам исследования комбинированная терапия БРА, ингибитором АПФ (рамиприл), статинами и недигидропиридиновыми блокаторами кальциевых каналов уменьшает выраженность гипертензии, альбуминурии, липидных нарушений и гломерулярной селективности у больных с синдромом Альпорта и останавливает прогрессирование ПН.

Применение рамиприла у детей с синдромом Альпорта в возрасте ≥2 лет при наличии изолированной микроскопической гематурии или микроальбуминурии (определяемой как 30–300 мг альбумина/г креатинина) безопасно и эффективно замедляет прогрессирование заболевания почек по сравнению с другими препаратами. Терапию рамиприлом следует начинать во время установления диагноза у мужчин с XLAS и у всех пациентов с ARAS, если возраст ≥24 мес. У женщин с XLAS, а также у мужчин и женщин с ADAS терапию можно начинать при появлении микроальбуминурии (Chavez E. et al., 2022).

Для пациентов с поражением глаз, особенно передним лентиконусом, можно рассмотреть возможность факоэмульсификации прозрачной линзы с имплантацией интраокулярной линзы. Для пациентов с сопутствующей потерей слуха эффективны слуховые аппараты.

Трансплантация почки

По возможности пациентам с синдромом Альпорта следует проводить превентивную трансплантацию почки. Членам семьи, которые являются гетерозиготами COL4A3 и COL4A4, не рекомендуется рассматривать возможность донорства почки (Chavez E. et al., 2022).

После трансплантации почки рецидива основного заболевания не возникает, поскольку трансплантированная почка будет иметь нормальную БМК. Однако после трансплантации почки существует 3% риска развития антител против БМК de novo или посттрансплантационного нефрита Альпорта в XLAS с COL4A3. Обычно рецидив происходит в первый год трансплантации.

У больных часто диагностируются циркулирующие антитела против БМК, что приводит к серповидному гломерулонефриту и потере трансплантата. Лечение посттрансплантационного анти-БМК заболевания включает плазмаферез с циклофосфамидом и метилпреднизолоном. Ретрансплантация у этих пациентов имеет высокий риск рецидива.

Прогноз синдрома Альпорта

При Х-сцепленной форме синдрома Альпорта около 50% мужчин необходимы диализ или трансплантация почки к 30-летнему возрасту. У около 90% мужчин в возрасте до 40 лет развивается ТПН.

Пациентки женского пола с Х-сцепленным синдромом Альпорта имеют лучший прогноз: у около 12% к 40-летнему возрасту развивается ТПН. Однако исследования указывают на значительную почечную заболеваемость у женщин с протеинурией и нарушениями слуха. К возрасту 60 лет этот показатель повышается примерно до 30%, а частота ТПН приближается к 40%. У женщин протеинурия и потеря слуха являются факторами риска прогрессирования ТПН.

Аутосомно-рецессивная форма синдрома Альпорта может вызвать ПН к 20-летнему возрасту. Аутосомно-доминантная форма заболевания обычно имеет задержку развития ТПН до среднего возраста (Watson S. et al., 2023).