Первичный склерозирующий холангит (ПСХ) — хроническое идиопатическое гетерогенное холестатическое заболевание печени, при котором воспаление и фиброз печени обусловливают мультифокальные стриктуры желчных путей и возникновение терминальной стадии заболевания печени. Преимущественно поражаются внутри- и внепеченочные желчные протоки.

У ²/₃ пациентов с ПСХ диагностируют воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), у 75% пациентов — язвенный колит (Sarcognato S. et al., 2021).

Хотя ПСХ поражает представителей обоего пола и всех возрастных групп, более 60% пациентов составляют мужчины, а средний возраст начала заболевания — 30–40 лет.

ПСХ связан со значительным риском возникновения злокачественных новообразований желудочно-кишечного тракта, в основном холангиокарциномы и колоректального рака.

Прогрессирование и терминальная стадия заболевания печени неизбежны у большинства пациентов, и ортотопическая трансплантация печени является единственным доступным методом лечения, даже если может возникнуть рецидив после трансплантации.

Классификация ПСХ

Выделяют несколько подтипов ПСХ:

• классический подтип — диагностируется у около 90% пациентов с ПСХ;
• ПСХ с поражением мелких внутрипеченочных желчных протоков — диагностируется у около 5% пациентов;
• ПСХ с аутоиммунным гепатитом — диагностируется у 35% детей с ПСХ, и у около 5% взрослых.

Патогенез ПСХ

Патогенез ПСХ до сих пор неизвестен, но существует несколько механистических теорий, согласно которым в инициирование заболевания вовлечены генетические и экологические факторы.

Генетические факторы:

• генетические факторы составляют около 10% предрасположенности к ПСХ. Согласно результатам исследования у больных с ПСХ выявлено более 20 генов риска развития ПСХ, преимущественно входящих в комплекс HLA или связанных с воспалительными заболеваниями кишечника и другими иммуноопосредованными заболеваниями;
• локус HLA на хромосоме 6p21 содержит области, связанные с повышенной восприимчивостью к ПСХ. ПСХ тесно связан с HLA класса I, II и III (аллели HLA-B*08, HLA-DRB1 и локус рядом с NOTCH4);
• гены пути интерлейкина-2 (CD28, интерлейкин-2 и альфа-субъединица рецептора интерлейкина-2) также связаны с предрасположенностью к ПСХ. Адаптивный иммунитет и регуляторные Т-клетки могут играть важную роль в патогенезе ПСХ (Lazaridis K.N. et al., 2017).

Сильная связь первичного склерозирующего холангита с воспалительными заболеваниями кишечника привела к «гипотезе микробиоты». Эта гипотеза постулирует, что микроорганизмы из кишечника при дисбактериозе достигают печени через портальную циркуляцию и инициируют аберрантную холангиоцитарную реакцию, такую как индукция старения холангиоцитов.

Дополнительной теорией патогенеза ПСХ является гипотеза «возвращения лимфоцитов кишечника». Предполагается, что кишечные Т-клетки стимулируются в лимфоидной ткани кишечника, а затем рекрутируются в печень благодаря аномальной экспрессии молекул адгезии на перипортальных эндотелиальных клетках. Попадая в печень, активированные Т-клетки из кишечника могут инициировать иммуноопосредованное повреждение (Sarcognato S. et al., 2021).

Также считается, что сами холангиоциты могут активно участвовать в патогенезе ПСХ, секретируя провоспалительные цитокины и опосредуя рекрутирование и стимуляцию Т-клеток или приобретая стареющий фенотип.

Ассоциативные триггеры окружающей среды для ПСХ:

• больные с ПСХ сообщают о более высокой частоте контакта с сельскохозяйственными животными в детстве;
• применение противозачаточных препаратов;
• инфекции мочевыводящих путей;
• недостаточное потребление рыбы (Lazaridis K.N. et al., 2017).

Причины ПСХ

Этиология ПСХ неизвестна. Реакция иммунной системы на инфекцию может спровоцировать заболевание у людей, генетически предрасположенных к нему.

У значительной части пациентов с ПСХ также диагностируются воспалительные заболевания кишечника, в частности неспецифический язвенный колит и болезнь Крона.

Симптомы первичного склерозирующего холангита

У большинства больных с ПСХ на момент установления диагноза симптомы отсутствуют.

Можно выделить симптомы, которые могут возникнуть на ранних стадиях болезни и представляют собой преимущественно признаки осложнений заболевания:

• боль в правом подреберье (часто повторяющаяся и иногда сочетающаяся с лихорадкой и ознобом или даже желтухой, является одним из наиболее частых симптомов и может быть признаком бактериального холангита);
• зуд различной степени выраженности с преимущественным поражением конечностей (выявляют независимо от активности заболевания и отмечают более чем у ²/₃ пациентов в течение жизни) — может указывать на наличие одной или нескольких стриктур крупных желчных протоков;
• утомляемость, но, как и при зуде, она не связана с тяжестью заболевания.

Признаки и симптомы, связанные с портальной гипертензией и декомпенсированным циррозом печени при ПСХ:

• желтуха;
• гепатомегалия (диагностируется у 44% больных);
• спленомегалия (диагностируется у 39% больных);
• асцит;
• кровотечение из варикозно-расширенных вен.

При длительном тяжелом холестазе врач может диагностировать мальабсорбцию жиров и жирорастворимых витаминов, проявляющуюся стеатореей, непреднамеренным уменьшением массы тела и коагулопатией (Prokopič M. et al., 2021).

Диагностика первичного склерозирующего холангита

Лабораторная диагностика

• Первые биохимические признаки ПСХ, особенно у больных с воспалительными заболеваниями кишечника — повышенные уровни маркеров холестаза в плазме крови (щелочная фосфатаза (ЩФ), гамма-глутаминтранспептидаза (γГТ), конъюгированный билирубин);
• уровни плазменных трансаминаз (аспартатаминотрансфераза (АсАТ), аланинаминотрансфераза (АлАТ)) также часто повышены у больных с ПСХ, но выраженное и устойчивое повышение может указывать на признаки аутоиммунного гепатита при ПСХ;
• повышенные уровни конъюгированного билирубина могут указывать на доминантные стриктуры желчных протоков или на более позднюю стадию заболевания;
• иммуноглобулины IgG и IgM могут превышать нормальные показатели более чем у 50% пациентов, но не являются специфичными для ПСХ;
• аутоантитела (атипичные pANCA, ANA, ASMA) также могут быть положительными у значительной части пациентов с ПСХ, но их рутинный анализ не является необходимым для диагностики ПСХ из-за их низкой специфичности. Доказательство отрицательного результата AMA и PBC-специфической ANA (sp100, gp210) исключают первичный билиарный холангит при дифференциальной диагностике (Prokopič M. et al., 2021).

Врач может заподозрить ПСХ, когда повышенный уровень ЩФ сохраняется более 6 мес, и диагноз основывается на холангиографических данных о стриктурах желчных протоков, выявленных с помощью магнитно-резонансной холангиопанкреатографии (МРХПГ) или эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии (ЭРХПГ).

Инструментальная диагностика

• Ультрасонография (обычно является первым методом визуализации, выполняемым у больных с холестазом) — с ее помощью врач может исключить некоторые причины вторичного склерозирующего холангита и распознать возможные заболевания желчного пузыря (камни, полипы, увеличение или утолщение стенок) или визуализировать расширенные желчные протоки у некоторых пациентов с ПСХ;
• МРХПГ — основной метод диагностической визуализации у пациентов с подозрением на ПСХ. На типичной холангиограмме при ПСХ выявляют неравномерные сужения желчных протоков с мультифокальными короткими кольцевидными внутри- и/или внепеченочными стриктурами, чередующимися со слегка расширенными сегментами, образующими «бусины»;
• ЭРХПГ — только для диагностической холангиографии у больных с более высоким клиническим подозрением на ПСХ, которым МРХПГ противопоказан, или когда МРХПГ и биопсия печени нерезультативны. МРХПГ назначают для скрининга злокачественных новообразований, связанных с ПСХ;
• магнитно-резонансная эластография (МРЭ) — неинвазивное измерение жесткости печени для оценки стадии фиброза печени;
• биопсия печени — характерной гистологической находкой, но не специфичной для ПСХ, является рисунок «луковой кожицы», имитирующий концентрический перидуктальный фиброз с лимфоцитарной инфильтрацией и портальным отеком. Биопсия печени, особенно из-за ее инвазивности и риска осложнений, не требуется для диагностики ПСХ, однако в ряде случаев остается незаменимой;
• колоноскопия — оправдана у всех больных, которым установлен новый диагноз ПСХ из-за частой ассоциации с воспалительными заболеваниями кишечника. Риск рака толстой кишки среди пациентов с ПСХ и сопутствующими воспалительными заболеваниями кишечника в 4 раза выше, чем риск среди больных только с воспалительными заболеваниями кишечника, и в 10 раз выше, чем риск среди населения в целом.

Для определения стадии ПСХ, оценки прогрессирования заболевания, прогнозирования отдаленных исходов и безтрансплантационной выживаемости используют стандартные гистологические скоринговые системы (Людвига и Наканумы) (Prokopič M. et al., 2021).

Дифференциальная диагностика ПСХ

Обязательным для диагностики ПСХ является исключение причин вторичного склерозирующего холангита:

• наличие желчных камней;
• холангиокарцинома;
• хирургическое вмешательство на желчевыводящих путях;
• болезнь Кароли;
• хроническая инфекция желчных путей;
• воздействие желчных токсинов;
• хронический тромбоз воротной вены;
• ишемические стриктуры и заболевания печени, которые могут вызвать билиарный холангит;
• холестатическое повреждение печени, вызванное лекарственными средствами.

IgG4-ассоциированный холангит (IgG4-АХ), который, как и ПСХ, связан со стриктурами желчных путей, повышенными плазменными печеночными тестами, а также плазменными IgG4 и аналогичными симптомами, может быть затруднительным для диагностики. Тем не менее IgG4-RC чаще всего диагностируется у пожилых мужчин, часто при длительном воздействии потенциально вредных химических веществ. Диагноз следует устанавливать с использованием критериев HISORt, основываясь на гистологических, визуализирующих и серологических результатах (IgG4, соотношение IgG4/IgG1), вовлечении других органов (аутоиммунный панкреатит, сиаладенит) и ответе на лечение кортикостероидами.

Осложнения ПСХ

• Стриктуры и бактериальный холангит;
• холангиокарцинома;
• карцинома желчного пузыря;
• цирроз печени;
• гепатоцеллюлярная карцинома;
• зуд;
• ВЗК;
• колоректальная карцинома.

Лечение первичного склерозирующего холангита

При ПСХ потребуется лечение как первичного заболевания печени, так и сопутствующих состояний, а также последующей терапии потенциальных осложнений терминальной стадии заболевания печени.

Больным ПСХ рекомендовано:

• избегать употребления алкоголя;
• придерживаться диеты (употреблять больше цельных и меньше обработанных продуктов);
• достаточное количество часов сна;
• физические упражнения.

Фармакологическая терапия

Не существует эффективной медикаментозной терапии ПСХ, несмотря на многочисленные клинические исследования, проводившиеся на протяжении десятилетий. Согласно результатам исследования эффективны:

• урсодезоксихолевая кислота (УДХК), гидрофильная желчная кислота человека, представляет собой терапию первой линии (рекомендованная доза — 13–15 мг/кг/сут). В умеренных дозах (15–20 мг/кг массы тела) УДХК может оказывать защитное действие на гепатобилиарный тракт, однако ее эффективность в качестве монотерапии недостаточна для предотвращения прогрессирования ПСХ у большинства пациентов;
• лечение антибиотиками метронидазолом и ванкомицином в отношении биохимических показателей, шкалы риска Мейо и симптомов ПСХ. Согласно небольшому исследованию ванкомицина, диагностируется снижение уровня ЩФ через 12 нед приема препарата (Lazaridis K.N. et al., 2017).

Хирургическое лечение

Трансплантация печени является единственным радикальным методом лечения при ПСХ. Для ПСХ определено несколько конкретных показаний к трансплантации печени, включая рецидивирующий неконтролируемый холангит, декомпенсированный вторичный билиарный цирроз и, как и в случае с первичным билиарным циррозом, показанием может быть трудноизлечимый зуд.

Трансплантация печени продлевает выживаемость реципиента более чем на 10 лет в 70–80% случаев. Тем не менее у около 20% рецидив ПСХ диагностируется менее чем через 5 лет после трансплантации печени и оказывает негативное влияние на выживаемость больных. Факторами риска развития рецидива ПСХ являются молодой возраст и наличие язвенного колита (Lazaridis K.N. et al., 2017).

Прогноз первичного склерозирующего холангита

Для адекватного прогнозирования индивидуального прогноза для пациентов с ПСХ разработаны различные прогностические шкалы. Помимо хорошо зарекомендовавшей себя шкалы риска Мейо (маркеры: билирубин, альбумин, АсАТ, возраст, кровотечение из варикозно расширенных вен) для ПСХ, наиболее многообещающие новые шкалы включают шкалу Амстердама — Оксфорда (маркеры: билирубин, альбумин, ЩФ, АсАТ, тромбоциты, подтип ПСХ, возраст на момент установления диагноза) и инструмент оценки риска первичного склерозирующего холангита (Primary sclerosing cholangitis risk estimate tool — PREsTo — маркеры: билирубин, альбумин, ЩФ, АсАТ, тромбоциты, гемоглобин, возраст, возраст с момента установления диагноза) (Prokopič M. et al., 2021).