Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) — первичная опухоль печени. ГЦК диагностируется у около 85% пациентов с диагнозом цирроза печени.

ГЦК в настоящее время является 5-й по распространенности причиной рака во всем мире. 5-летняя выживаемость при диагностике ГЦК составляет 18% и занимает 2-е место после рака поджелудочной железы (Vogel A. et al., 2022).

К значимым факторам риска развития ГЦК относятся вирусный гепатит (гепатит В и гепатит С), алкогольная болезнь печени (АБП) и неалкогольный стеатогепатит печени (НАСГП)/неалкогольная жировая болезнь печени (НЖБП). Ежегодная заболеваемость ГЦК у больных циррозом печени составляет 2–4%.

Классификация ГЦК

Классификация рака печени Барселонской клиники (Barcelona Clinic Liver Cancer classification — BCLC) выделяет 5 стадий гепатоцеллюлярной карциномы (0, A, B, C и D):

• самая ранняя стадия (0): диагностируется 1 опухоль менее 2 см без сосудистой инвазии и сателлитных опухолевых очагов; у больных нет нарушений со стороны здоровья по шкале функционального состояния (Eastern Cooperative Oncology Group — ECOG-0), функция печени сохранена (класс А по классификации Чайлда — Пью);
• ранняя стадия (А): 1 опухоль более 2 см или 3 узла менее 3 см, ECOG 0 и класс А или В по классификации Чайлда — Пью;
• промежуточная стадия (В): многоочаговые бессимптомные опухоли без признаков инвазии;
• поздняя стадия (С): симптоматическая опухоль, ECOG 1–2; макрососудистая (сегментарная или портальная) инвазия или внепеченочное распространение (поражение лимфоузлов или метастазы);
• терминальная стадия (D): у больных ECOG 3–4.

Система оценки Чайлда — Пью — Теркотта

В обновленной версии для классификации пациентов учитываются уровень альбумина крови (>35; 28–35; <28 г/л), уровень билирубина крови (<2; 2–3; >3 мкмоль/л), наличие или отсутствие асцита (отсутствие, легкая, умеренная), степень энцефалопатии (отсутствует, степень 1–2-я, степень 3–4-я) и протромбиновое время (<4; 4–6; >6 с).

Каждой переменной можно присвоить 1, 2 или 3 балла, где 1 указывает на нормальную функцию печени, а 2 и 3 — на нарушение функции печени (Saranya Chidambaranathan-Reghupaty, et al., 2021).

На основании патоморфологических исследований выделено два подкласса опухолей:

• узловатый тип — размер около 12 мм без локальной инвазии;
• узловой — средний размер 16 мм с возможными признаками локальной инвазии.

Причины

Причинами гепатоцеллюлярной карциномы являются:

• вирусный гепатит В;
• вирусный гепатит С;
• АБП;
• НАСГП/НЖБП (Kwabena O. Asafo-Agyei et al., 2023).

Вирусный гепатит

Вирус хронического гепатита В (ВХГВ) и вирус хронического гепатита С (ВХГС) связаны с более чем 70% случаев гепатоцеллюлярной карциномы. На вирус гепатита В и вирус гепатита С приходится 56 и 20% случаев ГЦК, диагностированных во всем мире, соответственно.

Вирус гепатита B

Интеграция генома вируса гепатита В в геном хозяина является основным патогенезом онкогенеза при вирусе гепатита В. Вставка вирусного генома в участки промотора теломеразы обратной транскриптазы (TERT) генома человека приводит к мутациям, на которые приходится 60% случаев ГЦК. Другие генетические изменения — мутации в TP53 (влияющие на клеточный цикл), в катенине бета-1 (CTNNBI), в ингибиторе оси-1 (AXINI), белке 1A, содержащем домен взаимодействия, богатом AT (ARID1A), и ARID2 (пролиферация хроматина).

ГЦК может диагностироваться при отсутствии цирроза печени (ЦП) у пациентов, инфицированных ВХГВ. Но более 80% пациентов с ГЦК, связанных с ВХГВ, болеют ЦП.

Серьезным предиктором риска развития ГЦК у пациентов с ВХГВ является повышенный уровень ДНК ВХГВ в плазме крови (равный или более 10 000 копий/мл). Это не зависит от статуса пациента по е-антигену гепатита В (HBeAg). Кроме того, положительная реакция на е-антиген гепатита В связана с повышением заболеваемости ГЦК. Это может быть индикатором длительной фазы репликации. Кроме того, генотип C вируса гепатита В связан с повышенным риском развития ГЦК.

У больных с низкой вирусной нагрузкой гепатита В, но высокими уровнями поверхностного антигена гепатита В (HBsAg) более 1000 МЕ/мл отмечается риск развития ГЦК. Вирусная коинфекция вирусом гепатита С и вирусом гепатита D повышает риск развития ГЦК.

Вирус гепатита С

ЦП является важным этапом вирусного канцерогенеза ГЦК. Развитие ГЦК обусловливает хроническое воспаление при ВХГС с последующим фиброзом, некрозом и регенерацией. Молекулярные маркеры, отмеченные при канцерогенезе печени, включают вирусные структурные и неструктурные белки (NS3, NS4A, NS4B, NS5A и NS5B).

ГЦК, связанный с ВХГС, чаще всего диагностируется у пациентов с ЦП или поздними стадиями фиброза. С повышенным риском развития ГЦК также связана вирусная коинфекция вирусом гепатита В.

Неалкогольный стеатогепатит печени и неалкогольная жировая болезнь печени

НАЖБП — основная причина ГЦК во всем мире, особенно в западных странах. У 13% больных, у которых был отмечен ГЦК без фонового ЦП, была отмечена НАЖБП.

Алкоголь

30% случаев ГЦК связаны с чрезмерным употреблением алкоголя. Алкоголь может прямо или косвенно вызывать ГЦК через ЦП. Алкоголь приводит к усилению реактивного оксидативного стресса и воспаления. Употребление более 80 г алкоголя в день повышает риск ГЦК в 5 раз.

Афлатоксины

Афлатоксин B1 представляет собой микотоксин, продуцируемый Aspergillus flavus и Aspergillus parasiticus. Чаще всего диагностируется в странах Африки к югу от Сахары и Юго-Восточной Азии, где грибок поражает зерно. Канцерогенез в основном происходит за счет мутации гена — супрессора опухоли (p53). Афлатоксин B1 связан с повышенным риском развития ГЦК у пациентов с ВХГB.

Другие факторы риска ГЦК:

• болезнь накопления гликогена;
• болезнь Вильсона;
• болезнь альфа-1-антитрипсина;
• гиперцитруллинемия;
• синдром Алажиля;
• острая перемежающаяся порфирия.

Симптомы

Проявления ГЦК зависят от стадии опухоли и фонового ЦП.

ГЦК, не связанная с ЦП, может иметь бессимптомное течение на ранней стадии заболевания. Средний возраст клинической картины ГЦК составляет 69 лет.

У больных с ГЦК, связанным с ЦП, могут отмечать симптомы декомпенсированной печеночной недостаточности:

• желтушность кожи и слизистых оболочек;
• зуд;
• боль в животе;
• печеночная энцефалопатия;
• асцит;
• пальпируемое образование в верхней части живота;
• лихорадка;
• недомогание;
• уменьшение массы тела;
• раннее насыщение;
• вздутие живота;
• кровотечение из варикозно-расширенных вен пищевода;
• внутрибрюшинное кровотечение;
• гнойный абсцесс печени;
• кахексия.

Паранеопластический синдром у пациентов с ГЦК может проявляться гипогликемией, эритроцитозом, гиперкальциемией, диареей и кожными проявлениями, такими как листовидная пузырчатка, круглый отрубевидный лишай, дерматомиозит и симптом Лесера — Трела (Kwabena O. Asafo-Agyei, et al., 2023).

При ГЦК возможны внепеченочные метастазы в легкие, внутрибрюшные лимфатические узлы, кости и надпочечники.

Диагностика гепатоцеллюлярной карциномы

Лабораторная диагностика ГЦК

В биохимическом анализе крови функциональные показатели печени, включая билирубин, аланинаминотрансферазу (АлАТ), аспартатаминотрансферазу (АсАТ), щелочную фосфатазу (ЩФ) и альбумин, могут быть повышенными (указывает на тяжесть заболевания).

Также у больных со сниженной синтетической функцией печени с ГЦК врач может диагностировать повышенное международное нормализованное отношение (МНО), протромбиновое время (ПВ), тромбоцитопению, анемию, гипонатриемию или гипогликемию.

У больных с паранеопластическими признаками ГЦК могут отмечаться гипогликемия, гиперкальциемия, эритроцитоз.

Другие лабораторные исследования для оценки этиологии ГЦК включают определение поверхностного антигена гепатита В, антител против ВХГС, уровня альфа-антитрипсина, уровня меди и насыщение железом.

Плазменный альфа-фетопротеин 

Альфа-фетопротеин (АФП) представляет собой плазменный гликопротеин, вырабатываемый желточным мешком плода и печенью плода у беременной. Повышенные уровни АФП в плазме крови характерны для распространенной ГЦК. Это не коррелирует с размером опухоли или сосудистой инвазией.

Около 40% малых ГЦК не секретируют АФП. Ранняя нецирротическая ГЦК имеет нормальный уровень АФП в плазме крови. Чувствительность плазменного АФП составляет около 66%, а специфичность 80% с пороговым значением 10,9 нг/мл (нормальное значение 10–20 нг/мл). Заметно повышенные уровни АФП в плазме крови (более 200 нг/мл) являются высокоспецифичными, но с умеренной чувствительностью для выявления ГЦК.

Уровни плазменного АФП могут быть повышены у пациентов с хроническим гепатитом, ЦП, беременностью и другими герминогенными и негерминогенными опухолями.

Инструментальная диагностика ГЦК

ГЦК можно диагностировать с помощью ультразвука, компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ).

Ультразвуковое исследование (УЗИ)

УЗИ признаки: ГЦК может быть гипо- или гиперэхогенной в зависимости от фона жировой инфильтрации или фиброза. ГЦК демонстрирует увеличение кровотока и неоваскуляризацию. УЗИ ограничено для выявления опухолей размером менее 2 см.

УЗИ с контрастным усилением (CEUS) используется для характеристики поражений, выявленных при УЗИ без контраста.

УЗИ с диагностикой плазменного АФП или без него рекомендуется проводить каждые 6 мес для наблюдения за ГЦК у пациентов из группы высокого риска.

Компьютерная томография 

Трехфазная КТ, критерии диагностической визуализации: гиперконтрастирование в артериальную фазу и быстрое вымывание контраста во время портальной венозной фазы. Положительная прогностическая ценность повышается до более чем 92% для поражений размером более или равных 2 см.

Магнитно-резонансная томография

МРТ: Т1-взвешенные изображения от изоинтенсивных до гиперинтенсивных в зависимости от степени фиброза, стеатоза и некроза. Гиперинтенсивные изображения на Т1 в основном представляют собой хорошо дифференцированные опухоли и выглядят изоинтенсивными на изображениях Т2. Плохо или умеренно дифференцированные опухоли выглядят изоинтенсивными на изображениях Т1 и гиперинтенсивными на изображениях Т2.

Данные по визуализации печени (LI-RADS) для классификации печеночных узлов, разработанной Американской радиологической ассоциации (ARA):

• появление непериферического вымывания в портальной венозной или отсроченной фазе;
• гиперактивация артериальной фазы по отношению к фоновой паренхиме печени;
• усиление внешнего вида капсулы;
• увеличение размера более чем на 50% менее чем за 6 мес.

Биопсия печени

Биопсия печени обычно не проводится при ГЦК, поскольку процедура связана с риском обсеменения опухоли и кровотечения, а также дает ложноотрицательный результат при невозможности получить ткань из соответствующего пораженного участка печени.

Согласно данным Американской ассоциации по изучению заболеваний печени (American Association for the Study of Liver Diseases — AASLD) рекомендована биопсия и гистология поражений, не типичных для ГЦК, при визуализации с контрастным усилением и отнесенных к категории LI-RADS-M или LI-RADS-4 (Kwabena O. Asafo-Agyei et al., 2023).

Лечение ГЦК

Доступен широкий спектр вариантов лечения, включая трансплантацию печени, хирургическую резекцию, чрескожную абляцию и лучевую терапию, а также трансартериальную и системную терапию (Vogel A. et al., 2022).

Хирургическая резекция

Для больных с ранней стадией (А) с сохраненной функцией печени и оценкой ECOG-PS 0 и с одиночным узлом более 2 см рекомендована хирургическая резекция.

Больные с классом А по Чайлду — Теркотту — Пью и без клинически значимой портальной гипертензии имеют благоприятные результаты хирургической резекции. У пациентов с небольшой ГЦК (опухоли менее 5 см) и классом А по Чайлду — Пью выживаемость составляет 70 и 35% через 5 и 10 лет соответственно, а безрецидивная выживаемость — 36 и 22% соответственно.

Предикторами рецидива ГЦК после хирургической резекции являются микро- и макрососудистая инвазия, дифференцировка опухоли и наличие сателлитных узелков. 5-летний риск рецидива составляет до 70%.

Трансплантация печени

Миланские критерии трансплантации печени — одиночный узел диаметром менее или равный 5 см или не более трех узлов, ни один из которых не превышает 3 см в диаметре без макрососудистой инвазии и внепеченочного распространения. После проведенной трансплантации печени выживаемость пациента — 60–80% и 50% через 5 и 10 лет соответственно. Посттрансплантационный рецидив ГЦК составляет менее 15%.

Миланские критерии являются эталоном трансплантации печени у пациентов с ГЦК и приняты Объединенной сетью совместного использования органов (UNOS).

Абляция опухоли

Абляция показана пациентам, которым не показана хирургическая резекция, с очень ранней (0) и ранней стадией (А) по классификации BCLC, и соответствуют критериям хирургической резекции. Абляция заключается в изменении местной температуры опухоли с помощью радиочастотной абляции (РЧА), криотерапии, микроволновой или лазерной терапии или инъекции химических веществ, включая этанол, кипящий физиологический раствор и уксусную кислоту. Абляционное лечение эффективно для пациентов с опухолями размером более 2 см по сравнению с чрескожной инъекцией этанола и уксусной кислоты. С абляцией связано меньше осложнений по сравнению с хирургической резекцией (Villanueva А. et al., 2019).

Трансартериальная терапия

Трансартериальная терапия рассматривается для больных с промежуточной стадией BCLC (B). Трансартериальная химиоэмболизация (ТАХЭ) — это внутриартериальное введение цитостатиков с последующей эмболизацией питающей артерии к опухоли. Также эффективна селективная внутренняя лучевая терапия (SIRT). SIRT представляет собой внутриартериальную инфузию микросфер радиоизотопа иттрия-90 (Ju Dong Yang et al., 2019).

Системная химиотерапия

Сорафениб (ингибитор мультикиназ) — является препаратом первой линии для терапии пациентов с поздней стадией BCLC (C) с сохраненной функцией печени, оценкой ECOG-PS 1–2 и макрососудистой инвазией или внепеченочным распространением. Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (Food and Drug Administration — FDA) одобрило регорафениб (ингибитор мультикиназы) в качестве альтернативного препарата первой линии лечения ГЦК. Другие препараты второй линии включают кабозантиниб, рамуцирумаб.

Профилактика ГЦК

Помимо лечения основной причины (например вирусного гепатита), в настоящее время не существует мер, способных предотвратить развитие ГЦК у пациентов с высоким риском. Эффективное подавление репликации вируса гепатита В с помощью противовирусных препаратов и вакцинация снижают заболеваемость ГЦК.

В настоящее время согласно многочисленным неконтролируемым ретроспективным популяционным исследованиям показана роль метформина, статинов, кислоты ацетилсалициловой, кофе в профилактике ГЦК, независимо от этиологии заболевания печени. На основании имеющихся данных рекомендации Европейской ассоциации по изучению печени (European Association for the Study of the Liver — EASL) настоятельно рекомендуют введение кофе в рацион питания как стратегию химиопрофилактики у пациентов с хроническими заболеваниями печени (Singh S. et al., 2012).

Прогноз гепатоцеллюлярной карциномы

5-летняя выживаемость при ГЦК составляет 18% и занимает 2-е место после рака поджелудочной железы. Прогноз определяется такими факторами, как статус опухоли (размер, количество, сосудистая инвазия, N1, M1), функция печени (по Чайлду — Пью) и функциональное состояние (по шкале ECOG). Тактика лечения определяется факторами, влияющими на его исход, в частности уровнем билирубина, наличием портальной гипертензии и оценкой по шкале ECOG.

ГЦК с высоким уровнем АФП связана с низкодифференцированной ГЦК, что определяет плохой прогноз. У пациентов с ГЦК, связанной с вирусом гепатита В, и положительным плазменным антигеном е-антигена гепатита В (HBeAg) также плохой прогноз, с более частым рецидивом ГЦК. Высокие уровни ДНК вируса гепатита В в плазме крови коррелируют с высоким риском ГЦК и рецидива. Сахарный диабет является фактором риска развития ГЦК, а также коррелирует с плохим прогнозом (Vogel A. et al., 2022).