Определение

Аденокарцинома поджелудочной железы (АПЖ), или панкреатическая протоковая аденокарцинома — это одно из наиболее агрессивных и летальных злокачественных новообразований. Пятилетняя выживаемость при этом заболевании составляет всего 8%, а медиана общей выживаемости — около 6 мес.

Согласно данным GLOBOCAN (2018), рак поджелудочной железы (ПЖ) занимает 3-е место по летальному исходу от рака в США и 7-е — в мире. Более 90% опухолей ПЖ составляют экзокринные опухоли, преимущественно АПЖ. У большинства пациентов АПЖ диагностируется на поздних стадиях, что значительно ограничивает возможности радикального лечения и определяет очень неблагоприятный прогноз.

Медианный возраст установления диагноза составляет около 70 лет, однако число случаев так называемого раннего рака ПЖ (≤50 лет) также увеличивается — особенно среди женщин в развитых странах. Это может быть связано с изменениями образа жизни, однако точные причины требуют дальнейшего изучения (Remond M. et al., 2024).

Причины АПЖ

АПЖ представляет собой генетически и молекулярно-гетерогенное заболевание, характеризующееся сложным взаимодействием между опухолевыми, стромальными и иммунными компонентами. Основные драйверные мутации (K-RAS, TP53, CDKN2A, SMAD4) определяют биологию опухоли, ее агрессивность и терапевтическую резистентность.

АПЖ характеризуется наличием в среднем около 60 соматических мутаций на опухоль. Однако наиболее важной особенностью является высокая межопухолевая генетическая гетерогенность, что означает наличие уникального геномного профиля у каждого пациента.

Ключевые «драйверные» гены, вовлеченные в патогенез АПЖ, включают такие:

K-RAS (>90% случаев) — активирует пролиферативные и метаболические пути; мутации трудно поддаются фармакологическому ингибированию;
CDKN2A — регулятор контрольной точки G1/S клеточного цикла; подавляет RB1;
TP53 — играет ключевую роль в репарации ДНК и остановке клеточного цикла в фазах G1 и G2;
SMAD4 — компонент сигнального пути TGF-β; также влияет на контроль пролиферации.

Мутации в других генах фиксируются реже (менее чем в 10% случаев), но представляют интерес для таргетной терапии. К ним относятся:

гены гомологичной рекомбинации — BRCA2, PALB2, FANCC, FANCG. Дефицит этих генов повышает чувствительность опухолей к препаратам, вызывающим повреждение ДНК, а также к ингибиторам PARP;
другие пути — Ras/MAPK, WNT, NOTCH, регуляторы клеточного цикла.

Инвазивная форма АПЖ, как правило, развивается из панкреатической интраэпителиальной неоплазии (pancreatic intraepithelial neoplasia — PanIN) — прогрессирующего предракового поражения, классифицируемого от PanIN-1 до PanIN-3. Этот процесс сопровождается накоплением мутаций, соответствующих последовательности: KRAS → CDKN2A → TP53/SMAD4.

PanIN часто ассоциированы с лобулоцентрической ацинарной атрофией и локальным воспалением, обусловленным обструкцией мелких протоков. Продолжительность перехода от PanIN к инвазивной карциноме составляет около 10 лет, что открывает возможности для ранней диагностики и скрининга. PanIN высокой степени и инвазивные опухоли экспрессируют схожие белки, включая муцины MUC1, MUC4, MUC5AC, MUC6, что потенциально можно использовать в целях диагностики и таргетного вмешательства (Wang S. et al., 2021).

Молекулярная классификация АПЖ

С помощью транскриптомного анализа, можно выделить несколько молекулярных подтипов АПЖ, отражающих различия в биологии опухолей:

классический (прогениторный) — лучший ответ на химиотерапию;
плоскоклеточный (сквамозный) — агрессивный, с плохим прогнозом, часто содержит мутации TP53; резистентен к химиолучевому лечению;
аберрантно дифференцированный экзокринный — характеризуется экспрессией ферментов, типичных для ацинарных клеток;
иммуногенный подтип — ассоциирован с усиленной инфильтрацией иммунных клеток.

Дополнительные подтипы могут быть идентифицированы при более глубоком РНК-секвенировании, подчеркивающем внутриопухолевую гетерогенность и позволяющем точнее прогнозировать поведение опухоли.

Метаболические адаптации и выживание опухоли

Микросреда АПЖ — гипоксичная, с низким уровнем питательных веществ из-за плохой васкуляризации и обилия стромы. Клетки опухоли адаптируются к этим условиям за счет:

метаболической перестройки (K-RAS-индуцированное усиление гликолиза и поглощения глюкозы);
аутофагии, митофагии и макропиноцитоза, стимулируемых онкогеном K-RAS. Ингибирование аутофагии в доклинических моделях приводит к торможению роста опухоли;
резистентности к химиотерапии, обусловленной метаболической пластичностью и стресс-адаптацией (Gupta N. et al., 2021).

Факторы риска развития АПЖ:

курение;
сахарный диабет;
хронический панкреатит;
ожирение и гиподинамия;
наследственный панкреатит (PRSS1, SPINK1);
синдром семейных атипичных множественных родинок и меланомы (CDKN2A/p16);
наследственный рак молочной железы и яичника (BRCA1, BRCA2, PALB2);
синдром Пейтца — Егерса (STK11 (LKB1));
синдром Линча (наследственный неполипозный колоректальный рак) (MLH2, MSH2, MSH6);
синдром Ли — Фраумени (P53) (Tempero M.A. et al., 2021).

Симптомы АПЖ

Часто АПЖ гормонально неактивна, для нее характерно бессимптомное течение или неспецифические жалобы. Часто выявляется случайно при инструментальной диагностике.

Для АПЖ характерны:

боль в животе (тупая, в верхней части живота или спине);
тошнота, снижение аппетита;
ощущение тяжести после приема пищи;
иногда, масс-эффект — сдавление соседних структур (желчных протоков, двенадцатиперстной кишки) при крупных размерах возможна желтуха, рвота и похудение.

Классификация АПЖ

Стадирование рака ПЖ по системе TNM (tumor, lymph nodes, metastases) Американского объединенного комитета по борьбе с раком (American Joint Committee on Cancer):

первичная опухоль (T):
- T0 — нет признаков первичной опухоли;
- Tis — карцинома in situ;
- T1 — опухоль ограничена поджелудочной железой, ≤2 см;
- T2 — опухоль ограничена поджелудочной железой, ≥2 см;
- T3 — распространение на перипанкреатические ткани (исключая артерии);
- T4 — опухоль поражает чревный ствол или верхнюю брыжеечную артерию;
регионарные лимфатические узлы (N):
- Nx — регионарные лимфатические узлы (ЛУ) не исследованы;
- N0 — нет метастатических регионарных ЛУ;
- N1 — метастатические регионарные ЛУ;
отдаленные метастазы (M):
- M0 — нет отдаленных метастазов;
- M1 — отдаленные метастазы (Vareedayah A.A. et al., 2018).

Диагностика АПЖ

АПЖ может быть классифицирована на метастатическую и неметастатическую формы в зависимости от наличия отдаленных метастазов. Для неметастатического заболевания классификация основывается на резектабельности опухоли, то есть возможности ее хирургического удаления с достижением отрицательного хирургического края (R0).

В соответствии с рекомендациями Национальной всеобъемлющей онкологической сети (National Comprehensive Cancer Network — NCCN) и критериями Alliance A021101 (2013) выделяют три категории рака ПЖ:

резектабельный — контакт опухоли с веной (воротной веной или верхней брыжеечной) ≤180°, без неровности контура сосуда. Нет контакта с артериальными структурами: верхняя брыжеечная артерия (ВБА), чревный ствол, общая печеночная артерия. Высокие шансы на выполнение радикальной (R0) резекции без необходимости сосудистой реконструкции;
погранично резектабельный — контакт с веной ≤180°, но с неровностью контура сосуда. Контакт с артерией ≤180° (ВБА, чревный ствол или общая печеночная артерия). Контакт с веной >180°, если возможна безопасная реконструкция сосуда. Необходима мультидисциплинарная оценка и часто неоадъювантная терапия перед операцией;
нерезектабельный / местнораспространенный — опухоль окружает артерию или вену >180°, и безопасная резекция невозможна. Вероятность достижения R0-резекции крайне низка. Лечение, как правило, включает химио- и/или химиолучевую терапию, с возможной последующей переоценкой хирургической резектабельности.

Оценка резектабельности должна проводиться мультидисциплинарной командой с использованием высококачественных методов визуализации (компьютерная томография (КТ) высокого разрешения, магнитно-резонансная томография (МРТ), позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ)-КТ). Решение о тактике лечения должно приниматься в специализированном центре, имеющем опыт лечения рака поджелудочной железы и выполнения сосудистых резекций при необходимости (Jiang Y. et al., 2022).

Наиболее частые места метастазирования — в печень (61,4%), легкие (8,4%) и ЛУ (4,2%) (Remond M. et al., 2024).

Учитывая, что инвазивная АПЖ чаще всего развивается на фоне предопухолевых поражений, таких как панкреатическая интраэпителиальная неоплазия (PanIN), муцинозные цистаденомы и внутрипротоковая папиллярная муцинозная неоплазия (Intraductal Papillary Mucinous Neoplasm — IPMN), ранняя диагностика и резекция этих образований могут быть потенциально излечиваемыми, однако эффективных и общедоступных методов скрининга АПЖ в настоящее время не существует.

Более того, предопухолевые изменения, особенно PanIN, часто имеют размер менее 5 мм и не визуализируются с помощью стандартных методов лучевой диагностики. В связи с этим скрининг может быть оправдан только у пациентов из группы высокого риска, таких как:

лица с двумя и более родственниками первой степени родства с раком ПЖ;
носители наследственных синдромов (например BRCA, P16, синдром Линча).

Биомаркеры для скрининга АПЖ:

CA 19-9 — экспрессируется как неопластическими, так и нормальными клетками пищеварительного тракта. Однако его чувствительность при резектабельном раке составляет всего около 65%, а специфичность ограничена из-за возможного повышения при обструкции желчных путей, воспалительных заболеваниях, других злокачественных опухолях. Кроме того, у 4–15% популяции CA 19-9 не определяется вовсе, что ограничивает его применение в качестве единственного маркера. Он преимущественно используется для мониторинга лечения и рецидивов, но не для первичного скрининга;
раково-эмбриональный антиген (carcinoembryonic antigen — CEA) в панкреатическом соке — обладает высокой специфичностью, но низкой чувствительностью, что ограничивает его полезность как самостоятельного диагностического инструмента;
антитело PAM4 — направленное против эпитопа MUC1, секретируемого опухолевыми клетками АПЖ. PAM4 более специфичный и чувствительный маркер, чем CA 19-9, особенно при дифференцировке АПЖ с панкреатитом. Экспрессия PAM4 начинается на ранних стадиях (PanIN, IPMN) и сохраняется в течение всей прогрессии заболевания, что делает его перспективным маркером для скрининга (Wang S. et al., 2021).

Новые и экспериментальные маркеры определения АПЖ:

CA494, CA50, CA242, SPan-1;
молекулы адгезии, ассоциированные с CEA;
опухолевая M2-пируваткиназа (аналогична по эффективности CA 19-9);
β-ХГЧ.

Инструментальные методы диагностики АПЖ:

мультидетекторная КТ (МДКТ) — стандарт в диагностике и стадировании АПЖ, однако имеет низкую чувствительность при диагностике поражений <2 см и неэффективна при скрининге PanIN. Также стоит учитывать потенциальный риск лучевой нагрузки при скрининге лиц из группы риска;
МРТ — безопасный неионизирующий метод с возможностью визуализации всей брюшной полости;
магнитно-резонансная холангиопанкреатография (МРХПГ) — с ее помощью можно диагностировать небольшие кистозные образования, включая IPMN, лучше, чем при МСКТ;
эндоскопическое ультразвуковое исследование (УЗИ) — характерна наивысшая чувствительность в диагностике мелких образований и поражения лимфатических узлов. С помощью эндоскопического УЗИ можно выполнить целенаправленную биопсию. Недостатки метода — инвазивность, зависимость от оператора и риск осложнений (например перфорация). Эндоскопическое УЗИ чаще используют после диагностики подозрительных изменений на других методах или при повышении биомаркеров (Vareedayah A.A. et al., 2018);
ПЭТ — высокочувствительный, но умеренно специфичный метод диагностики АПЖ. Чувствительность метода 87–90%, специфичность 80–83%. Однако ПЭТ неэффективна для оценки T и N стадий и не способна отличать воспаление от злокачественности, что ограничивает ее использование в первичном скрининге АПЖ. Тем не менее ПЭТ остается незаменимым методом в оценке метастазов, особенно при планировании тактики лечения (Gupta N. et al., 2021).

Лечение АПЖ

Предоперационная подготовка при операбельном раке ПЖ

Хирургическое лечение опухолей ПЖ, включая панкреатодуоденальную резекцию (ПДР) и дистальную панкреатэктомию (ДП) со спленэктомией, остается единственным потенциально радикальным методом, однако сопряжено с высокой частотой послеоперационных осложнений и летальности. В связи с этим предоперационная подготовка имеет ключевое значение для минимизации риска и улучшения исходов лечения.

В целом подготовка пациента к хирургическому вмешательству при раке ПЖ схожа с подготовкой к другим крупным абдоминальным операциям, однако имеются два критически важных аспекта, специфичных для ОАП:

пищевой дефицит;
обструктивная желтуха и предоперационное билиарное дренирование (ПБД).

Обструктивная желтуха часто развивается при локализации опухоли в головке ПЖ и обусловлена сдавлением общего желчного протока (ОЖП). Вопрос о целесообразности ПБД остается предметом активных дискуссий.

Существует 2 метода ПБД — эндоскопическое дренирование с использованием стентов через фатеров сосочек (CBD-стенты) и чрескожное чреспеченочное билиарное дренирование (ЧЧБД) — альтернатива при невозможности эндоскопии.

Преимущества ПБД – улучшение функции печени, улучшение общего состояния пациента, снижение уровня билирубина в плазме крови до плановой операции. Однако ПБД сопряжено с рядом существенных рисков — повышенная частота инфицирования желчных путей (холангит), фиброз и воспаление вокруг стента, осложняющие последующую операцию; уменьшение диаметра ОЖП, что затрудняет наложение билиодигестивного анастомоза.

Показания к ПБД в настоящее время:

холангит — наличие инфекции является абсолютным показанием;
тяжелое общее состояние или низкий функциональный статус, при котором необходимо временное улучшение состояния до операции;
планируемое неоадъювантное лечение, особенно при гранично резектабельных опухолях или биопсии в условиях билиарной обструкции (Gupta N. et al., 2021).

Хирургическое лечение АПЖ

Методы оперативного лечения:

лапароскопическая дистальная панкреатэктомия;
открытая панкреатодуоденэктомия;
робот-ассистированная хирургия;
венозная резекция;
артериальная резекция;
анастомозы после панкреатодуоденэктомии — панкреатикогастростомия (снижает частоту возникновения послеоперационного панкреатического свища), панкреатоеюностомия (наиболее применяемая техника благодаря физиологичности и меньшему числу долгосрочных осложнений);
стентирование панкреатического протока — внутренние стенты не дают преимущества по снижению риска возникновения послеоперационного панкреатического свища. Наружное стентирование показало потенциальную пользу в отдельных исследованиях, но сопровождается рисками (инфекции, перитонит, потеря ферментов). В большинстве крупных центров стентирование не используется рутинно.

Техника закрытия культи ПЖ при панкреатодуоденэктомии:

степлерный метод — наиболее часто применяемый, без достоверных отличий от ручного ушивания по частоте возникновения послеоперационного панкреатического свища;
анастомоз культи с кишечником может снижать возникновение послеоперационного панкреатического свища, но повышает риск кровотечений (Gupta N. et al., 2021).

Адъювантная терапия рака ПЖ

Золотым стандартом лечения резектабельного рака ПЖ остается хирургическая резекция, за которой следует 6-месячная адъювантная химиотерапия, начатая в течение 12 нед после операции. Этот подход основан на результатах ряда крупных рандомизированных исследований. Однако около 60% пациентов, перенесших резекцию ПЖ, не получают адъювантной химиотерапии в полном объеме из-за послеоперационных осложнений, снижения функционального статуса и других факторов.

Согласно результатам исследования, после резекции ПЖ назначают адъювантную терапию:

гемцитабин (Gem). В результате терапии отмечают увеличение медианы общей выживаемости (mOS) с 20,2 до 22,8 мес; 10-летняя выживаемость — 12,2% против 7,7%;
модифицированный FOLFIRINOX (мFOLFIRINOX). Общая выживаемость пациентов увеличилась с 35 до 54 мес, а 3-летняя выживаемость — 63,4% против 48,6%;
гемцитабин (Gem) + капецитабин (Cap). Общая выживаемость 28 мес против 25,5 мес при монотерапии гемцитабином;
гемцитабин (Gem) + nab-паклитаксел (nabP) — безрецидивная выживаемость не достигнута, однако 5-летняя выживаемость составляет 41,8 против 37,7 мес. Эта схема терапии рекомендуется пациентам, неспособным переносить FOLFIRINOX или капецитабин (Cap), например, при дефиците дигидропиримидин дегидрогеназы (DPD-дефиците).

Неоадъювантная терапия при резектабельном раке ПЖ

В последние годы активно обсуждается стратегия неоадъювантного лечения АПЖ даже у пациентов с резектабельными формами рака ПЖ. Возможные преимущества:

раннее воздействие на микрометастазы;
снижение стадии опухоли (downstaging);
повышение частоты R0-резекций;
улучшение переносимости системной терапии;
возможность отслеживания биологии опухоли in vivo до операции (Jiang Y. et al., 2022).

Неоадъювантная терапия при погранично-резектабельном раке ПЖ

В настоящее время не существует единых стандартов лечения погранично-резектабельного рака ПЖ, что обусловлено ограниченным объемом доказательных данных. Тем не менее в клинической практике широко применяется неоадъювантная терапия с последующей переоценкой резектабельности опухоли, целью которой являются повышение частоты R0-резекций, отбор пациентов с более благоприятной биологией опухоли.

Неоадъювантная терапия может включать:

индукционную химиотерапию;
химиолучевую терапию (ХЛТ);
их последовательную или комбинированную комбинацию.

На сегодня не существует единой рекомендованной схемы, а выбор между химиотерапией, ХЛТ или их комбинацией остается индивидуализированным и зависит от доступности ресурсов и клинических предпочтений. Возможны:

немедленная операция + адъювантная терапия;
предоперационная ХЛТ + операция + адъювантная терапия (Jiang Y. et al., 2022).

Неоадъювантная терапия при нерезектабельном/местно-распространенном раке ПЖ

У около 30% пациентов с АПЖ при установлении диагноза выявляют местно-распространенное заболевание, не подлежащее хирургическому лечению. В таких случаях основные цели терапии включают:

контроль локального прогрессирования опухоли;
замедление системного распространения;
сохранение качества жизни пациента.

В отличие от резектабельного или погранично-резектабельного рака, для нерезектабельного рака ПЖ не существует единого стандарта лечения, что связано с недостаточной доказательной базой (Jiang Y. et al., 2022).

Первая линия лечения метастатического рака ПЖ:

FOLFIRINOX (флуороурацил, иринотекан, оксалиплатин, лейковорин);
гемцитабин (Gem) + наб-паклитаксел (Gem/nabP).

Выбор схемы терапии зависит от нескольких факторов:

общее физическое состояние пациента;
сопутствующие заболевания;
возраст;
токсичность, переносимая ранее терапия;
наличие порта для инфузий и доступа к инфузионным насосам;
личностные предпочтения пациента;
доступность препаратов и схем в лечебном учреждении.

Пациентам в удовлетворительном состоянии (ECOG PS 0–1), способным перенести интенсивную терапию, рекомендуется FOLFIRINOX. На практике врачи часто применяют модифицированную схему (mFOLFIRINOX):

исключение болюсного флуороурацила и/или лейковорина;
снижение доз иринотекана и/или оксалиплатина;
это снижает токсичность без значимой потери эффективности.

Пациентам со статусом ECOG PS 1–2, с противопоказаниями к FOLFIRINOX, невозможностью или отказом от инфузионных портов рекомендована альтернативная схема лечения — гемцитабин (Gem) + наб-паклитаксел (Gem/nabP). Пациентам со статусом ECOG PS 2 или выраженными сопутствующими заболеваниями может быть назначена монотерапия гемцитабином или флуороурацилом.

У пациентов с мутациями gBRCA1/2 или PALB2+ метастатическим раком ПЖ отмечается повышенная чувствительность к препаратам на основе платины. Поэтому рекомендовано назначать комбинацию гемцитабин + цисплатин (Jiang Y. et al., 2022).

Таргетная терапия рака ПЖ

Для пациентов с герминальными мутациями BRCA1/2, достигших стабилизации заболевания на фоне химиотерапии на основе платины, возможен переход на поддерживающую терапию олапарибом (Fang Y. et al., 2023).

Вторая линия терапии рака ПЖ

Выбор второй линии химиотерапии зависит от схемы, использованной в первой линии терапии:

после FOLFIRINOX — рекомендовано назначать гемцитабин (Gem) + nab-паклитаксел (Gem/nabP), с возможной коррекцией доз и частоты введения для снижения токсичности;
после гемцитабин (Gem) + наб-паклитаксел (Gem/nabP) — предпочтительным вариантом является комбинация нанолипосомального иринотекана с флуороурацилом (5-FU). При отсутствии нанолипосомального иринотекана можно назначать FOLFIRI (5-FU + иринотекан), FOLFOX (5-FU + оксалиплатин), однако эффективность FOLFOX во второй линии остается спорной по данным разных исследований (Jiang Y. et al., 2022).

Профилактика АПЖ

Основные направления профилактики рака ПЖ:

отказ от курения — один из самых значимых модифицируемых факторов риска (повышает риск рака ПЖ в 2–3 раза). Отказ от курения снижает риск уже через несколько лет после прекращения;
контроль массы тела и ожирения;
рациональное питание. Рекомендуется увеличить потребление овощей, фруктов, продуктов с клетчаткой, включать продукты с антиоксидантами. Ограничить красное и переработанное мясо, жирную, жареную пищу, избыточное потребление сахара;
снижение потребления алкоголя. Хроническое употребление алкоголя может вызвать хронический панкреатит, который повышает риск развития рака ПЖ;
контроль хронических заболеваний;
физическая активность — регулярные умеренные физические нагрузки (не менее 150 мин в неделю) помогают снизить риск ожирения, сахарного диабета и воспалительных процессов;
скрининг в группах высокого риска.

Прогноз АПЖ

Несмотря на достижения в онкологии, терапевтические успехи при АПЖ очень ограничены. При метастатическом процессе 5-летняя выживаемость остается менее 5% (Remond M. et al., 2024).