Злоякісне новоутворення статевого члена

Визначення

Злоякісне новоутворення статевого члена (рак статевого члена — РСЧ) — це рідкісне злоякісне новоутворення, яке розвивається з клітин шкіри або тканин статевого члена, найчастіше із плоского епітелію головки або крайньої плоті. РСЧ чинить значний психологічний вплив на пацієнта і становить клінічну складність для лікарів.

Незважаючи на низьку захворюваність на РСЧ (у США — менше 1:100 000 чоловіків), своєчасна діагностика та комплексний підхід до лікування залишаються дуже важливими.

Згідно з даними Міжнародного агентства з вивчення раку (International Agency for Research on Cancer — IARC), у 2020 р. у всьому світі було зареєстровано 36 068 нових випадків РСЧ. З них близько 95% становлять плоскоклітинні карциноми — екзофітне утворення, що розвивається на слизовій оболонці головки та внутрішньої частини крайньої плоті (Muneer A. et al., 2024).

Найбільш високі показники захворюваності на РСЧ зафіксовані в країнах з обмеженими ресурсами, таких як Південна Америка, Африка та Азія. У цих регіонах РСЧ може становити до 10–20% усіх злоякісних новоутворень у чоловіків.

Підвищена поширеність захворювання у цих регіонах зумовлена кількома факторами:

• низький рівень гігієни;
• висока поширеність інфекцій, що передаються статевим шляхом (ІПСШ);
• низький рівень охоплення неонатальним обрізанням.

До країн з високою захворюваністю на РСЧ, крім Південної Америки, також відносять Ботсвану, Болівію, Колумбію, Парагвай, Уганду, Венесуелу. Згідно з результатами дослідження, найвищі показники летальних випадків внаслідок РСЧ зареєстровані в Південно-Центральній Азії та Східній Африці (Giona S. et al., 2022).

Причини РСЧ

До основних факторів ризику розвитку РСЧ належать:

• фімоз — наявність цього стану в анамнезі підвищує ризик розвитку РСЧ на 25–60%, ймовірно через труднощі дотримання інтимної гігієни;
• хронічні запальні захворювання — баланіт, баланопостит, облітеруючий ксеротичний баланіт;
• відсутність неонатального обрізання — пов’язано з підвищеним ризиком розвитку РСЧ, що обумовлено накопиченням смегми та формуванням анаеробного середовища;
• незадовільна гігієна статевих органів;
• ІПСШ, особливо вірус папіломи людини (ВПЛ) 16-, 18-го типів та вірус імунодефіциту людини (ВІЛ). Близько 60% випадків РСЧ асоційовано з ВПЛ (в діапазоні 45–80%). ВПЛ-інфекцію частіше діагностують у чоловіків із фімозом та відсутністю неонатального обрізання. У пацієнтів з ВІЛ ризик розвитку РСЧ вищий у 8 разів;
• сексуальна поведінка — підвищена сексуальна активність та нерегулярне використання презервативів подвоюють ризик РСЧ;
• імунодефіцит — у чоловіків після трансплантації нирки ризик РСЧ зростає у 17 разів;
• куріння — пов’язане з підвищенням ризику РСЧ у 3–4,5 раза порівняно з чоловіками, які не палять;
• ожиріння, індекс маси тіла (ІМТ) >30;
• хронічні шкірні захворювання — склеротичний лишай, стійкий висип;
• уретральні стриктури, інфекції сечовивідних шляхів, генітальні бородавки;
• ПУВА-терапію (псорален + УФ-А) — метод лікування псоріазу, асоційований з високим ризиком розвитку плоскоклітинного раку шкіри, РСЧ. Ризик розвитку РСЧ залежить від сумарної дози опромінення та зберігається навіть при екрануванні геніталій.

Якщо хлопчику проведено неонатальне обрізання, воно виявляє виражений захисний ефект проти розвитку РСЧ, оскільки:

• усуває закрите препуціальне середовище, що призводить до хронічного запалення;
• знижує ймовірність розвитку фімозу та асоційованих запальних захворювань;
• практично виключає ймовірність розвитку карциноми при дотриманні гігієнічних норм.

Популяційні дані підтверджують ефект неонатального обрізання серед чоловіків єврейського походження, у яких неонатальне обрізання є рутинною практикою, описано менше 10 випадків РСЧ у світовій літературі. В Індії, де обрізання не поширене, рівень захворюваності становить 3,32:100 000 чоловіків, а в Ізраїлі практично немає РСЧ. У країнах, де обрізання проводиться пізніше або не проводиться зовсім, захворюваність значно вища (Engelsgjerd J.S. et al., 2024).

Симптоми РСЧ

РСЧ, як правило, починається з незначних безболісних утворень, що найчастіше локалізуються на головці статевого члена або крайньої плоті. Початкові прояви РСЧ — вузлики, бляшки, папули, інфільтрати, виразки чи ерозії. Рідше пацієнти скаржаться на свербіж чи висип, кровотечу з вогнища ураження, виражений баланіт (Stecca C.E. et al., 2021).

Первинне ураження при РСЧ найчастіше локалізується у наступних анатомічних зонах:

• голівка статевого члена — 34,5% випадків;
• крайня плоть — 13,2%;
• тіло статевого члена — 5,3%;
• поєднане ураження — 4,5%;
• неуточнена локалізація — 42,5%.

Зовнішній вигляд пухлини може змінюватись:

• екзофітні форми — щільні, білувато-сірі, бородавчасті або у вигляді цвітної капусти, що височіють над поверхнею шкіри;
• виразкові форми — плоскі, червоні, з виразкою, іноді покриті нальотом або кіркою.

Пухлина повільно поширюється латерально поверхнею шкіри, поступово залучаючи всю голівку статевого члена і крайню плоть. За відсутності лікування — можливий інвазивний ріст пухлини в кавернозні тіла та стовбур статевого члена.

Темпи зростання екзофітних та виразкових форм приблизно однакові. Однак виразкові форми частіше метастазують в лімфатичні вузли (ЛВ) на ранніх стадіях (Hakenberg O.W. et al., 2018).

Ураження ЛВ

При первинному огляді у 30–60% пацієнтів діагностують пахвинну лімфаденопатію, проте лише 50% збільшених ЛВ містять метастатичні клітини. У деяких пацієнтів лімфоаденопатія має реактивний (запальний) характер, що підкреслює необхідність верифікації стану ЛВ (наприклад за допомогою біопсії або динамічного спостереження).

Поширення пухлини в лімфатичну систему здійснюється поетапно в:

• поверхневі пахвинні ЛВ — первинна зона дренажу як голівки, так і стовбура статевого члена;
• глибокі пахвинні ЛВ;
• зовнішні клубові ЛВ в тазовій ділянці.

Віддалені метастази при РСЧ

Віддалені метастази при РСЧ діагностують вкрай рідко на ранніх стадіях захворювання. Вони зазвичай розвиваються на пізніх стадіях хвороби або на фоні ураження регіонарних ЛВ при судинній інвазії. Частота віддалених метастазів на момент первинного обігу становить 1—10%. При цьому типовими зонами метастазування є легені, печінка, кістки, головний мозок. Практично у всіх випадках метастатичне ураження супроводжується вираженою пахвинною лімфаденопатією або передує їй.

Інтраепітеліальна неоплазія статевого члена (ІНСЧ)

ІНСЧ є групою передракових дерматозів, при яких характерні диспластичні зміни в епітелії без інвазії базальної мембрани:

• еритроплазія Кейра;
• хвороба Боуена;
• плоскоклітинний рак in situ.

Виняток становить бовеноїдний папульоз, який, незважаючи на гістологічну схожість з ІНСЧ, розглядається як доброякісне захворювання, що часто самообмежується.

Без лікування близько 2% випадків ІНСЧ трансформуються в інвазивний плоскоклітинний рак. ІНСЧ частіше розвивається на тлі наступних шкірних станів та фонових захворювань:

• облітеруючий ксеротичний баланіт (склеротичний лишай);
• хронічний баланопостит;
• фімоз;
• червоний плоский лишай;
• генітальні бородавки;
• прийом імунодепресантів;
• трансплантації органів в анамнезі.

Таким чином, наявність хронічних запальних захворювань шкіри статевого члена потребує онкологічної настороженості та уважного спостереження, оскільки до 50% пацієнтів не звертаються по медичну допомогу протягом року після появи симптомів. Більше того, близько 25% злоякісних утворень статевого члена на ранньому етапі помилково діагностують як доброякісні (Engelsgjerd J.S. et al., 2024).

Діагностика РСЧ

Захворювання часто має безсимптомний перебіг на ранніх стадіях і не викликає болючих відчуттів, порушень ерекції або сечовипускання.

Це нерідко призводить до відкладання звернення по медичну допомогу, спроб самолікування (використання кремів, мазей, лосьйонів); ніяковіння, страху, почуття провини та заперечення проблеми з боку пацієнта.

Оцінка стану пацієнта включає:

• фізикальний огляд;
• дерматоскопію. Ознаки РСЧ — ділянки без структури, васкулярні зміни (у тому числі точкові судини), відсутність пігментації, рубцеві елементи, ерозії, коричнево-сірі плями;
• біопсію ураженої ділянки. Вибір методу залежить від клінічної ситуації: пункційна біопсія (трепан-або шейв-біопсія); інцизійна біопсія — при неможливості повного видалення вогнища; ексцизійна біопсія — переважна при малих осередках, що не торкаються функціонально значущих структур;
• гістологічне дослідження;
• визначення стадії пухлини за системою TNM від Американського об’єднаного комітету боротьби з раком (American Joint Committee on Cancer — AJCC);
• ультразвукове дослідження (УЗД);
• рентгенографію органів грудної клітки;
• комп’ютерну томографію (КТ) черевної порожнини та таза;
• магнітно-резонансну томографію (МРТ) (Lubner M.G. et al., 2023);
• позитронно-емісійну томографію (ПЕТ-КТ);
• аналізи крові, включаючи печінкові ферменти, рівень Са²⁺ у плазмі крові, лужну фосфатазу (особливо при підозрі на кісткові метастази);
• імуногістохімічне дослідження на p16 (сурогатний маркер ВПЛ-асоційованої пухлини) та полімеразну ланцюгову реакцію (ПЛР) при підозрі на ВПЛ;
• скринінгові тести на визначення антитіл до ВІЛ-1 та ВІЛ-2, а також виявлення антигену p24 у плазмі крові, ПЛР при підозрі на ВІЛ;
• сцинтиграфія кісток — за наявності болю в кістках, гіперкальціємії або підвищеної лужної фосфатази.

При обстеженні пацієнта першочергово необхідно визначити, чи має ураження ознаки інфекційного захворювання або злоякісного новоутворення. У разі підозри на інфекційну етіологію (наприклад кандидоз, баланіт, ІПСШ) рекомендовано емпіричне лікування протигрибковими або антибактеріальними препаратами протягом 4 тиж з наступним повторним оглядом.

Якщо ураження не регресує чи прогресує, необхідно провести біопсію ураженої тканини для виключення РСЧ. Найбільш частою гістологічною формою РСЧ є плоскоклітинний РСЧ (становить понад 95% усіх злоякісних пухлин статевого члена). Рідше діагностують інші злоякісні пухлини:

• базальноклітинний рак;
• меланому;
• саркому;
• аденосквамозний рак;
• метастатичні ураження (Lubner M.G. et al., 2023).

Відповідно до гістологічної класифікації, що ґрунтується на системі Бродера та рекомендаціях Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ), критерії диференціювання плоскоклітинного РСЧ включають ступінь зроговіння, ядерний поліморфізм, мітотичну активність, архітектурні порушення епітелію (табл. 1).

Після підтвердження діагнозу РСЧ необхідно провести фізикальне обстеження регіонарних ЛВ — оцінити розмір, локалізацію, консистенцію, рухливість та болючість ЛВ. Незважаючи на пальпацію ЛВ, клінічна оцінка ЛВ обмежена — хибнонегативні результати характерні в 9–60% випадків, також не рідкість — хибнопозитивні результати.

Методи оцінки регіонарних ЛВ включають:

• тонкоголкову аспіраційну біопсію (ТГАБ) під контролем УЗД;
• динамічну біопсію сторожового ЛВ (за відсутності пальпованих ЛВ у пацієнтів з високим ризиком);
• поверхневу або модифіковану пахвинну лімфаденектомію (видалення поверхневих і глибоких пахвинних ЛВ в межах анатомічних кордонів: пахова зв’язка (зверху), овальна ямка (знизу), кравецький м’яз (латерально), довгий м’яз (медіально)).

Ризик метастазування в ЛВ

У 25% пацієнтів з непальпованими ЛВ діагностують мікрометастази. Чинники, що підвищують ризик метастазування:

• стадії пухлини T2 та вище;
• високий гістологічний ступінь злоякісності;
• наявність лімфоваскулярної та/або периневральної інвазії;
• стратифікація пацієнтів за ризиком: низький ризик — пухлини Tis, Ta, T1a; гістологічний ступінь 1–2-й; відсутність лімфоваскулярної та периневральної інвазії. Високий ризик — пухлини T1b з лімфоваскулярною або периневральною інвазією; стадії T2 та вище; гістологічний ступінь 3-й (Engelsgjerd J.S. et al., 2024).

Диференційна діагностика РСЧ

При підозрі на РСЧ необхідно провести диференційну діагностику з доброякісними дерматологічними захворюваннями, інфекціями та запальними процесами (табл. 2) (Engelsgjerd J.S. et al., 2024).

Лікування РСЧ

Вибір тактики лікування залежить від стадії пухлини, її локалізації, глибини інвазії та наявності метастазів, а також наявності ІНСЧ (табл. 3) (Lubner M.G. et al., 2023).

Основними методами терапії РПЛ є хірургічне втручання, променева терапія (ПТ) та хімієтерапія, мета яких — повне видалення пухлини за збереження максимальної функціональності та естетики статевого члена.

Лікування первинного вогнища

Тактика лікування залежить від стадії та ступеня злоякісності пухлини. При пухлинах низького ризику (на стадіях Tis, Ta, T1a, T1b) на голівці та/або шкірі стовбура статевого члена застосовують органозберігаючі методи:

• місцева терапія 5-флуороурацилом або іміквімодом (при Tis);
• лазерна абляція;
• операція по Мосу — метод мікрохірургічного висічення з мікроскопічним контролем країв, підходить для стадій Ta, Tis, T1 та ІНСЧ. Частота рецидивів — всього ~2%;
• повне шліфування головки статевого члена — видалення шкіри та власної пластинки до губчастого тіла; закриття вади шкірним клаптем. Частота рецидивів — <25%;
• ПТ (брахітерапія переважно дистанційної ПТ) (Muneer A. et al., 2024).

Широке місцеве висічення показано при локалізованих пухлинах. За потреби проводять шкірну пластику статевого члена. Широке місцеве висічення може бути достатнім для обмеження ураження крайньою плоттю.

Органозберігаючі методи супроводжуються вищим ризиком місцевого рецидиву порівняно з пенктомією (операція з видалення частини або всього статевого члена). Однак ці методи забезпечують порівняльне виживання та значно кращу якість життя.

Часткова або повна пенектомія:

• показана на T1, T2 та вище стадіях (інвазія в печеристе тіло);
• часткова пенектомія проводиться тільки при збереженні функції та негативних краях;
• повна пенектомія — при неможливості зберегти куксу;
• краї резекції — ≥5 мм (сучасний стандарт);
• мінімальна довжина кукси — 2–3 см для стоячого сечовипускання;
• після повної пенектомії необхідно формування проміжної уретростоми.

Клінічні рекомендації щодо ведення пацієнтів з різними ризиками метастатичного ураження ЛВ представлені у табл. 4.

Пацієнтам після радикальної терапії необхідно проводити інтенсивне післяопераційне спостереження. Зазвичай огляд пацієнтів проводиться приблизно через 2 тиж після первинної операції, щоб забезпечити хороше відновлення та розпочати протокол спостереження (табл. 5).

Променева терапія (ПТ) при РСЧ

Первинну ПТ можуть застосовувати у пацієнтів з пухлинами стадії Tis, T1 та T2 розміром <4 см, особливо у випадках, коли збереження органу є пріоритетом. Існує 2 методи — дистанційна ПТ та інтерстиціальна брахітерапія. Незважаючи на органозберігаючий потенціал, частота місцевих рецидивів при ПТ вища, ніж після часткової або повної пенектомії.

Високі дози опромінення, необхідні для усунення плоскоклітинного РСЧ, нерідко викликають пізні ускладнення — стеноз зовнішнього отвору сечовика і виразки м’яких тканин статевого члена.

До початку ПТ пацієнту необхідно виконати обрізання (циркумцизію), щоб запобігти розвитку фімозу, зумовленого променевим запаленням тканин.

Ад’ювантна ПТ — не рекомендується як профілактика навіть у пацієнтів високого ризику. За ефективністю, у випадках клінічно уражених ЛВ, ад’ювантна ПТ поступається лімфаденектомії.

Показання до ад’ювантної ПТ:

• неоперабельні ЛВ з паліативною метою;
• локально-поширене захворювання — альтернатива при неможливості хірургічного лікування;
• пацієнти з екстранодальним поширенням — можлива хімієпроменева терапія;
• двобічне ураження ЛВ — в індивідуальних випадках;
• протипоказання до хімієтерапії — монотерапія променевим методом.

Хімієтерапія при РСЧ

Режими комбінованої хімієтерапії при лікуванні РСЧ:

• комбінація 3 хімієпрепаратів — паклітакселу (175 мг/м² внутрішньовенно крапельно протягом 3 год, день 1-й), іфосфаміду (1200 мг/м² внутрішньовенно крапельно протягом 2 год, дні 1-3-й) і цисплатину (25 мг/м², дні 1–3-й). Частота терапії — повторення циклу кожні 21 дні;
• комбінація 2 хімієпрепаратів — 5-флуороурацилу (1000 мг/м²/добу безперервної внутрішньовенної інфузії, дні 1–5-й) та цисплатину (100 мг/м² внутрішньовенно на 1-й день). Частота — повторення циклу кожні 3–4 тиж (Clark P.E. et al., 2014).

Неоад’ювантну хімієтерапію (курс протипухлинних препаратів, який призначають до операції або ПТ) рекомендовано розглядати у пацієнтів з неоперабельною первинною пухлиною, масивною пахвинною лімфаденопатією та двобічною пахвинною аденопатією. У таких пацієнтів шанси на лікування при використанні тільки хірургічних методів вкрай низькі.

Найчастіше використовувана схема лікування — паклітаксел, іфосфамід, цисплатин. Кількість рекомендованих циклів хімієтерапії — 4, інтервал між циклами — 3–4 тиж. Частота загальної відповіді ~65%, а 5-річне виживання за наявності відповіді на терапію ~50%, за відсутності відповіді (прогресування) ~8%.

Пацієнтам із хорошою клінічною відповіддю або стабільним захворюванням після неоад’ювантної терапії показано хірургічне лікування (резекція).

Альтернативні хімієтерапевтичні схеми:

• цисплатин + флуороурацил;
• паклітаксел + карбоплатин (для пацієнтів із протипоказаннями до цисплатину) (Engelsgjerd J.S. et al., 2024).

Прогноз РСЧ

Прогноз багато в чому визначається стадією захворювання на момент встановлення діагнозу, гістологічними особливостями пухлини та наявністю метастазів у ЛВ. При ранній діагностиці та своєчасному лікуванні прогноз РСЧ сприятливий.

У хворих із прогресуванням захворювання на фоні неоад’ювантної терапії прогноз дуже несприятливий. Медіана виживання — менше 6 міс. Таким пацієнтам рекомендовано призначати паліативну допомогу та розглядати участь у клінічних дослідженнях.

5-річне виживання залежно від клінічної стадії захворювання:

• стадія I–II (локалізована пухлина) — до 85%;
• стадія III–IV (регіонарні/дистантні метастази) — близько 59%;
• віддалені метастази (поза статевим членом та регіонарними ЛП) — ~11%.

5-річне виживання залежно від ступеня ураження пахових ЛУ:

• відсутність метастазів — 85–100%;
• одиночний метастаз — 79–89%;
• множинні або двобічні метастази — 17–60%;
• метастази в тазові ЛВ — 0–17% (Engelsgjerd J.S. et al., 2024).