Злоякісне новоутворення шийки матки

Содержание

Злоякісне новоутворення шийки матки (ЗНШМ), або рак шийки матки (ШМ) — це онкологічне захворювання жіночої репродуктивної системи, при якому відбувається злоякісне перетворення епітеліальних клітин цервікального каналу. ЗНШМ посідає 14-те місце серед усіх видів злоякісних новоутворень і є 4-м за поширеністю раком у жінок у всьому світі (Brisson M. et al., 2019).

Часта причина ЗНШМ (99% усіх випадків) — вірус папіломи людини (ВПЛ). Високоризикові типи ВПЛ можуть призводити до інтраепітеліальних уражень ШМ, які згодом можуть трансформуватися в ЗНШМ.

Щорічно в усьому світі реєструють понад 500 000 нових випадків ЗНШМ та близько 250 000 випадків летального результату внаслідок ЗНШМ. У США щорічно від ЗНШМ помирає близько 4000 жінок. Рівень летального результату вищий у жінок негроїдної раси, латиноамериканок та з регіонів з обмеженими ресурсами.

Летальний результат частіший серед жінок, які не проходили скринінг протягом останніх 5 років, і тих, хто не мав постійного спостереження після виявлення передракового ураження ШМ (Fowler J.R. et al., 2023).

Причини ЗНШМ

Основним фактором ризику ЗНШМ є онкогенні штами ВПЛ, такі як 16 та 18, які викликають зміни в клітинах епітелію ШМ, що може призвести до онкопатології.

ВПЛ передається переважно статевим шляхом. Згідно з результатами дослідження, у більшості сексуально активних людей у ​​якийсь момент їхнього життя діагностують ВПЛ. Відомо понад 130 типів ВПЛ, зокрема 20 типів пов’язані з недостатнім розвитком ЗНШМ. Показники впливу ВПЛ відомі лише у жінок, оскільки чоловіки не проходять скринінгу поза дослідницькими протоколами.

>75% усіх випадків ЗНШМ викликані високоризиковими типами ВПЛ 16 і 18. Інші типи ВПЛ можуть бути причиною розвитку злоякісних новоутворень. Деякі типи ВПЛ низького ризику, зокрема типи 6 і 11, можуть зумовлювати розвиток гострих кондилом, які називаються аногенітальними бородавками. Щорічно діагностують >0,5 млн випадків ВПЛ, проте більшість із них спонтанно розрішуються протягом 2 років.

Зв’язок між ВПЛ та ЗНШМ пояснюється тим, що вірусні білки (онкопротеїни) E6 та E7, що знаходяться в ДНК ВПЛ, порушують роботу критично важливих для клітин захисних механізмів.

Білок E6 блокує роботу білка p53, який виконує функцію «вартового» клітини. Білок p53 виявляє ушкодження ДНК і запускає її відновлення, або процес загибелі клітини (апоптоз), якщо ушкодження занадто серйозні. Без p53 клітини із ушкодженою ДНК продовжують ділитися, що підвищує ризик розвитку злоякісних новоутворень.

Білок E7 пригнічує функцію ретинобластомного білка (pRB), який відповідає за контроль клітинного циклу. pRB запобігає надмірному поділу клітин. Коли pRB блокується, клітини починають безконтрольно розмножуватися. Білок E5 блокує розпізнання уражених клітин імунною системою, що дозволяє їм «ховатися» від захисних механізмів організму.

Ці зміни призводять до накопичення мутацій у клітинах епітелію ШМ, яке призводить до їх злоякісного переродження та розвитку ЗНШМ.

Додаткові фактори, такі як оксидативний стрес (ушкодження клітин у результаті активних форм кисню) та зміни в рівні мікроРНК (молекул, що регулюють роботу генів), також можуть прискорювати процес канцерогенезу.

Згідно з результатами дослідження, найвищу поширеність ВПЛ високого ризику діагностують у дорослих віком молодше 25 років. Пік летального результату від ЗНШМ частіше трапляється у жінок віком 40–50 років.

ВПЛ передається через контакт «шкіра до шкіри», зокрема під час статевого акту, контакту рук з геніталіями та орального сексу.

Фактори ризику, що зумовлюють інфікування ВПЛ та розвиток ЗНШМ:

• ранній початок статевого життя — молодий епітелій ШМ більш вразливий для ушкоджень та інфікування;
• часта зміна статевих партнерів — підвищує ризик контакту з онкогенними штамами ВПЛ;
• імунодефіцит — ослаблений імунітет (наприклад унаслідок вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ) або прийому імунодепресантів);
• куріння — нікотин знижує локальний імунітет і викликає ушкодження клітин;
• тривале застосування оральних контрацептивів — гормональні препарати можуть посилювати вплив ВПЛ на клітини;
• хронічні запальні захворювання ШМ (наприклад хламідіоз, герпес можуть підвищувати ризик злоякісних змін);
• генетична схильність — сімейний анамнез ЗНШМ може підвищувати ризик захворювання;
• соціально-економічні фактори — відсутність регулярних скринінгів (Пап-тесту, або мазка Папаніколау, або цитологічного мазка) та доступу до медичної допомоги підвищує ризик пізньої діагностики передракових станів та раку;
• численні пологи — часті пологи можуть травмувати ШМ, що робить її клітини більш уразливими для злоякісних змін (Manini I. et al., 2018).

Симптоми ЗНШМ

На ранніх стадіях ЗНШМ часто протікає безсимптомно, тому регулярні профілактичні огляди та скринінги (Пап-тест, ВПЛ-тестування) життєво важливі для раннього виявлення ЗНШМ.

На пізніших стадіях ЗНШМ у жінки можуть розвиватися характерні симптоми:

• міжменструальні кров’яні виділення (часто без видимих причин);
• виділення після статевого акту (контактні кровотечі) — вказують на ушкодження пухлинної тканини;
• кровотечі під час постменопаузи;
• гнійні або рідкі виділення — можуть вказувати на розпад пухлини;
• домішки крові у виділеннях;
• постійний або періодичний біль унизу живота або в ділянці нирок;
• диспареунія — пов’язана із запаленням або ураженням пухлиною сусідніх тканин;
• часті позиви до сечовипускання або утруднення сечовипускання;
• кров у сечі (гематурія);
• закрепи чи біль при дефекації;
• загальна слабкість та стомлюваність (пов’язані з анемією внаслідок хронічних кровотеч);
• зменшення маси тіла без видимої причини;
• набряклість ніг — при порушенні лімфовідтоку через метастази в лімфатичні вузли (Fowler J.R. et al., 2023).

Стадії ЗНШМ

Система встановлення стадії Міжнародної федерації гінекології та акушерства (International Federation of Gynecology and Obstetrics — FIGO) оновлена ​​в 2018 р. і залишається домінантною методологією встановлення стадії захворювання. Крім того, 8-ме видання Посібника з визначення стадії Американського об’єднаного комітету з раку (American Joint Committee on Cancer — AJCC) також містить систему класифікації пухлина — вузол — метастаз, в якій стадії пухлини відповідають стадіям FIGO; проте її використовують не регулярно (Burmeister C.A. et al., 2022).

Діагностика ЗНШМ

Для діагностики ЗНШМ рекомендовано зібрати медичний анамнез, який має бути детальним та включати такі аспекти, як:

• вік, коли пацієнтка почала статеве життя;
• наявність посткоїтальних кровотеч;
• диспареунія;
• перенесені інфекції, зокрема ВПЛ та ВІЛ;
• кількість статевих партнерів за все життя;
• куріння тютюну;
• наявність вакцинації проти ВПЛ;
• особливості менструального циклу;
• наявність аномальних кровотеч, які пов’язані з менструацією.

Для підтвердження ЗНШМ необхідно провести такі дослідження:

• гінекологічний огляд — огляд ШМ з використанням дзеркал;
• цитологію (Пап-тест) — для виявлення атипових клітин;
• кольпоскопію — огляд ШМ під збільшенням;
• біопсію;
• магнітно-резонансну томографію (МРТ);
• комп’ютерну томографію (КТ);
• позитронно-емісійну томографію (ПЕТ);
• ультразвукове дослідження (УЗД) матки з придатками, трансвагінальне УЗД.

Під час гінекологічного огляду лікар може діагностувати зміни кольору та структури ШМ (незвичайне забарвлення тканин, наприклад, почервоніння, білуваті або сіруваті ділянки; ущільнення або нерівності поверхні ШМ). Також він може виявити видимі виразки, ерозії або пухлини, поліпи або вузли, які можуть виглядати, як новоутворення.

Крім того, при огляді можлива наявність кров’яних або гнійних виділень з неприємним запахом, контактна кровотеча (при торканні ШМ дзеркалом або інструментами), збільшення або деформація ШМ. У запущених випадках — руйнування тканини ШМ (Fowler J.R. et al., 2023).

За даними Цільової групи профілактичних служб США (United States Preventative Services Task Force — USPTF), мазок Папаніколау рекомендовано робити жінкам з віку 21 рік. У віці 30 років показано тестування на ВПЛ разом із Пап-тестом. За допомогою скринінгу можна оцінити стан клітин, взятих з поверхні ШМ, щоб виявити аномальні зміни на ранніх стадіях, коли лікування є найбільш ефективним.

Як проводиться Пап-тест?

Підготовка до тесту: за 1–2 дні до тесту рекомендовано уникати застосування вагінальних свічок, спринцювання, статевих контактів. Тест проводиться в дні, коли немає менструації, для більш точних результатів.

Забір матеріалу: лікар використовує дзеркало для огляду ШМ. За допомогою спеціальної щіточки або шпателя лікар бере клітини з поверхні ектоцервіксу (зовнішньої частини ШМ) та цервікального каналу (ендоцервіксу). Матеріал переноситься на скло або рідке середовище для подальшого аналізу.

Результати Пап-тесту:

• норма: клітини виглядають здоровими, ознак інфекції чи передракових змін немає;
• атипові клітини незрозумілого значення: невеликі зміни у клітинах, які можуть бути спричинені інфекцією чи запаленням. Необхідне повторне тестування або додаткове дослідження (наприклад ВПЛ-тест).
• дисплазія легкого ступеня: ранні передракові зміни, які часто пов’язані з ВПЛ;
• дисплазія тяжкого ступеня: більш значущі передракові зміни, які потребують негайного лікування;
• підозра на рак: наявність клітин, що вказують на можливість злоякісного процесу.

Скринінг Папаніколау рекомендовано проводити кожні 3 роки для жінок з постійними негативними результатами скринінгу та тих, хто має низький ризик ЗНШМ. Для жінок віком від 30 років цитологію можна проводити кожні 5 років разом із тестуванням на ВПЛ.

Для жінок з низьким ризиком та постійно негативними скринінгами рекомендовано припинення цитології ШМ та тестування на ВПЛ у віці 65 років. Жінкам, які перенесли повну абдомінальну гістеректомію, зокрема видалення ШМ унаслідок доброякісного захворювання, немає потреби в наступному скринінгу (Farghaly H. et al., 2008).

Кольпоскопія є діагностичною процедурою вибору з метою оцінки аномальної цитології та/або персистувальної інфекції ВПЛ високого ризику.

Результати кольпоскопії, які можуть вказувати на ЗНШМ, згідно з даними Американського товариства кольпоскопії та патології шийки матки (American Society for Colposcopy and Cervical Pathology — ASCCP):

• ацетобілий епітелій — при обробці ШМ розчином оцтової кислоти патологічні клітини стають білуватими. Це пов’язано з накопиченням аномальних білків у клітинах, що характерно для дисплазії чи ракових змін;
• характерні зміни судин як точкових чи сітчастих структур. Вони пов’язані з нерівномірним кровопостачанням атипових тканин;
• атипові судини — при обробці ШМ розчином йоду (тест Шиллера) рак або дисплазія можуть виявлятися як ділянки, які не забарвлені в коричневий колір (йодонегативні зони);
• наявність незвичайних судинних змін (звивистих, гіллястих судин) вказує на можливий злоякісний процес;
• поверхневі зміни тканин — нерівна, виразкова поверхня; грануляції чи потовщення епітелію;
• наявність некрозів або кровоточивості тканин при легкому дотику;
• вогнища дисплазії або раку in situ — можуть виглядати як щільні білясті ділянки з нерівними краями;
• ознаки інвазивної онкопатології — розростання у вигляді вузлів чи пухлин;
• кровоточивість при маніпуляціях;
• глибокі виразки чи руйнація тканин ШМ (Burness J.V. et al., 2020).

Ускладнення ЗНШМ

ЗНШМ може викликати низку ускладнень, які залежать від стадії захворювання, ступеня поширення пухлини та лікування.

Основні ускладнення:

• кровотечі (унаслідок руйнування судин пухлиною. Це може призвести до рясних вагінальних кровотеч, що загрожують життю);
• інфекції (пухлина може створювати умови для бактеріального зараження тканин ШМ, піхви або матки);
• стеноз цервікального каналу (може порушувати відтік менструальної крові, викликаючи біль та запалення);
• інвазія пухлини до сусідніх органів (новоутворення може проростати в сечовий міхур або пряму кишку, викликаючи гематурію, гематомезис, порушення функцій сечового міхура або кишечнику, включно з обструкцією та затримкою сечі);
• обструкція сечоводів — здавлення сечоводів пухлиною може призводити до гідронефрозу та ниркової недостатності;
• метастатичні ускладнення — лімфостаз (здавлення лімфатичних судин пухлиною або метастазами може викликати набряк нижніх кінцівок — лімфедему); метастази в легені, печінку, кістки або інші органи, що призводить до їх дисфункції;
• побічні ефекти променевої терапії (ПТ) — діарея, ректальні кровотечі, хронічний цистит;
• побічні ефекти хімієтерапії — анемія, лейкопенія, підвищена схильність до інфекцій;
• післяопераційні ускладнення — інфекції після хірургічних втручань, формування свищів (наприклад між піхвою та сечовим міхуром);
• на пізніх стадіях — значно виражений больовий синдром, пов’язаний із ураженням нервових закінчень;
• загальне виснаження організму (кахексія) — зменшення маси тіла, слабкість, зниження апетиту та анемія на тлі прогресування захворювання;
• психологічні та соціальні наслідки — стрес, депресія, тривога (Fowler J.R. et al., 2023).

Лікування ЗНШМ

Стадія та ступінь прогресування ЗНШМ визначають необхідну стратегію лікування, яке може включати одне або кілька з наступних втручань: хірургічне втручання, ПТ та хімієтерапію.

Хірургічне лікування

Типи хірургічних операцій, що виконуються для лікування ЗНШМ:

• повна гістеректомія — видалення матки з шийкою;
• радикальна гістеректомія — видалення матки з шийкою, придатками, верхньою третиною піхви, навколишньою тазовою клітковиною та лімфовузлами. Це кращий метод лікування, особливо для пухлин розміром >2 см. Зазвичай ця операція пропонується пацієнткам зі стадією захворювання IA1, які не зацікавлені в майбутній фертильності;
• петльова електрохірургічна ексцизія (loop electrosurgical excision procedure — LEEP);
• конізація — це хірургічний метод лікування, під час якого із ШМ видаляється конусоподібний фрагмент патологічної тканини та частина ШМ з краєм не менше 3 мм. Операція показана пацієнтам із carcinoma in situ або інвазивним раком ШМ стадії IA1;
• радикальна трахелектомія — процедура складається з видалення більшої частини ШМ, резекції параметрію та мобілізації сечоводів, сечового міхура та прямої кишки. 5-міліметрова ділянка ШМ зберігається для розміщення серкляжу, що в майбутньому підвищує шанси завагітніти. 5-річна частота рецидивів становить близько 5%, а загальне виживання — 97%. Частота настання вагітності після процедури становить 24%, а жива дитина народжувалась у 75% усіх пацієнток. Ускладнення: дисменорея, стеноз перешийка та виділення з піхви;
• кріохірургія — на уражену ділянку ШМ подається охолоджений до температури −90 — −150 °C рідкий азот, який миттєво заморожує патологічні клітини та міжклітинну рідину (Burmeister C.A. et al., 2022).

Для жінок дітородного віку з ранньою стадією захворювання рекомендований більш консервативний підхід до лікування і щадні для фертильності операції — LEEP, конізація і трахелектомія (Fowler J.R. et al., 2023).

ПТ

Основним методом лікування ЗНШМ є використання високоенергетичних рентгенівських променів:

• зовнішня ПТ (external beam radiation therapy — EBRT) — з її допомогою високоенергетичні промені випромінювання спрямовуються ззовні в пухлину;
• ПТ з модульованою інтенсивністю (intensity-modulated radiotherapy — IMRT) — включає маніпуляцію променями фотонного і протонного випромінювання для відповідності формі пухлини і використовується як для ракових, так і для неракових пухлин;
• брахітерапія (внутрішня ПТ) — з її допомогою доставляється висока доза радіації до новоутворення або в місце пухлини вводиться радіоактивний імплантат.

Згідно з результатами дослідження, у 68,3% усіх пацієнтів із ЗНШМ IIA–IIIB стадій характерна повна відповідь на ПТ. Однак у 20–50% усіх жінок за допомогою однієї ПТ неможливо контролювати прогресування місцево-поширеного захворювання. Для підвищення ефективності ПТ її часто проводять разом з хімієтерапією, особливо при більших ураженнях ШМ (завширшки >4 см) (Burmeister C.A. et al., 2022).

Хімієтерапія

Хімієтерапія є невід’ємною частиною стандартної схеми лікування ЗНШМ і зазвичай її призначають як ад’ювантну терапію після операції, коли несприятливі прогностичні характеристики пухлини підвищують ризик рецидиву захворювання, у комбінації з ПТ та як самостійне лікування місцево-поширеної онкопатології.

При локалізованому ЗНШМ (I–II стадій) пацієнтам призначають хімієтерапію разом з ПТ: цисплатин у дозі 40 мг/м² внутрішньовенно, 1 р/тиж. Курс — протягом 5–6 тиж одночасно з ПТ. Альтернативний препарат при непереносимості цисплатину — карбоплатин (AUC 2) 1 р/тиж. Мета терапії — підвищити радіосенсибілізацію та знищити мікрометастази.

При метастатичному або рецидивному ЗНШМ (III–IV стадій) хворим призначають хімієтерапію з паліативною метою або для контролю захворювання.

Основні схеми (хімієтерапія першої лінії):

• цисплатин (50–75 мг/м² внутрішньовенно на 1-й день) + паклітаксел (135–175 мг/м² внутрішньовенно на 1-й день), повторювати кожен 21 день;
• цисплатин (50 мг/м² внутрішньовенно на 1-й день) + топотекан (0,75 мг/м² внутрішньовенно з 1-го до 3-го дня), повторювати кожен 21 день;
• якщо протипоказаний цисплатин — карбоплатин (AUC 5 на 1-й день) + паклітаксел (175 мг/м² внутрішньовенно на 1-й день). Повторювати кожен 21 день.

Імунотерапія та таргетна терапія:

• у пацієнтів з метастазами або рецидивом — бевацизумаб (15 мг/кг маси тіла внутрішньовенно кожні 3 тиж), часто додають до комбінованих схем;
• пембролізумаб.

Неоад’ювантна хімієтерапія (перед радикальною терапією). Часто застосовують для зменшення розмірів пухлини перед операцією або ПТ:

• цисплатин (50–75 мг/м² внутрішньовенно на 1-й день) + паклітаксел (135–175 мг/м² внутрішньовенно на 1-й день), повторювати кожен 21 день;
• карбоплатин (AUC 5 на 1-й день) + паклітаксел (175 мг/м² внутрішньовенно на 1-й день). Повторювати кожен 21 день (Burmeister C.A. et al., 2022).

Профілактика ЗНШМ

Профілактика ЗНШМ включає комбінацію регулярного скринінгу, вакцинації проти ВПЛ та відмови від шкідливих звичок. Ці заходи дозволяють знизити захворюваність і летальний результат від цього захворювання.

Заходи профілактики ЗНШМ:

• регулярний скринінг. Жінкам рекомендовано починати скринінг у віці 21 рік, проводити Пап-тести кожні 3 роки для жінок віком 21–29 років, після 30 років можна обирати між 2 варіантами: Пап-тест кожні 3 роки або Пап-тест + тестування на ВПЛ кожні 5 років. Скринінг важливо продовжувати до 65 років, якщо результати були стабільними та не виявлено передракових змін;
• вакцинація проти ВПЛ. Вакцинація ефективна для запобігання зараженню онкогенними штамами ВПЛ, зокрема штами 16 і 18, які викликають більшість випадків ЗНШМ. Вакцинація рекомендована дівчаткам та хлопчикам, починаючи з віку 9–12 років. Вакцинація можлива до віку 26 років, а в окремих випадках — до 45 років (за рекомендаціями лікаря);
• безпека у статевому житті. Використання бар’єрних методів контрацепції (презервативів) знижує ризик зараження ВПЛ та іншими інфекціями, що передаються статевим шляхом (ІПСШ). Ризик зараження ВПЛ знижує обмеження кількості статевих партнерів;
• відмова від шкідливих звичок. Куріння підвищує ризик розвитку ЗНШМ. Відмова від куріння сприяє зниженню ризику;
• моніторинг стану здоров’я. Важливо своєчасно лікувати ІПСШ та запальні захворювання статевих органів. За допомогою регулярних гінекологічних оглядів можна виявити аномалії на ранніх стадіях.
• інформування та навчання. Необхідно популяризувати знання про важливість скринінгу та вакцинації проти ВПЛ, розширювати доступ до програм профілактики у соціально незахищених групах населення (Fowler J.R. et al., 2023).

Прогноз ЗНШМ

Потенційні прогностичні фактори для пацієнтів із ЗНШМ включають стадію захворювання, кількість вилучених лімфатичних вузлів, вік, расу, етнічну приналежність, загальний стан здоров’я до встановлення діагнозу.

Виживаність при ранній діагностиці ЗНШМ:

• якщо ЗНШМ діагностують на ранній стадії, 5-річна відносна виживаність становить близько 92%;
• на ранній стадії патологію діагностують у 44% усіх пацієнток;
• відсутність регулярного скринінгу (тесту Папаніколау або тесту на ВПЛ) підвищує ризик пізнього виявлення хвороби.

Виживаність при пізній діагностиці ЗНШМ:

• при локальному поширенні чи залученні регіональних лімфовузлів 5-річна виживаність знижується до 60%;
• при віддалених метастазах виживаність знижується до 19%.

Чинники, що впливають на виживаність:

• кількість видалених лімфовузлів — більша кількість видалених лімфовузлів під час операції підвищує показники виживаності без прогресування;
• тип хірургічного втручання — проведення лапароскопічних операцій пов’язано із сприятливішим прогнозом.

Середня 5-річна виживаність для жінок усіх рас становить 67%. Жінки негроїдної раси частіше стикаються з більш несприятливими наслідками: 5-річна виживаність у них становить близько 56%, а ризик летального кінця вищий.

Пацієнтки молодого віку мають вищі показники виживаності:

• віком молодше 50 років — 77%;
• віком 50–64 років — 61%;
• віком старше 65 років — 46% (Fowler J.R. et al., 2023).