Визначення

Синдром Лея — це руйнівне нейродегенеративне захворювання, спричинене мітохондріальною дисфункцією внаслідок спадкового генетичного дефекту. Синдром Лея зазвичай проявляється в дитинстві чи ранньому дитинстві. У 75% пацієнтів перші симптоми з’являються у віці молодше 1 міс. Однак зареєстровані випадки захворювання з пізнім початком (перші симптоми в пізньому дитинстві або на початку підліткового періоду) (Magro G. et al., 2025).

Синдром Лея супроводжується двобічним ураженням центральної нервової системи (ЦНС). Перший опис синдрому Лея було представлено у 1951 р. професором Денісом Арчибальдом Леєм (Denis Archibald Leigh). Лікар спостерігав 7-місячного хлопчика з швидко прогресуючою неврологічною регресією, що завершилася летальним кінцем.

Пацієнт народився і розвивався нормально, проте через 5 міс після перенесеної вірусної інфекції у нього раптово розвинулися летаргія і труднощі при годуванні. На патологоанатомічному дослідженні діагностовано двобічні симетричні некротичні ураження у стовбурі головного мозку, таламусах та спинному мозку (Baertling F. et al. 2015).

Причини синдрому Лея

Синдром Лея зумовлений патогенними мутаціями, які діагностують в ядерній ДНК (яДНК) та в мітохондріальній ДНК (мДНК). На сьогодні виявлено 16 мітохондріальних генів та близько 100 ядерних генів, дефекти яких можуть призводити до розвитку цього захворювання. Ці мутації порушують роботу мітохондрій, зокрема процеси окисного фосфорилювання.

Порушення окисного фосфорилювання призводить до зниження синтезу аденозинтрифосфату (АТФ), компенсаторного посилення гліколізу, накопичення лактату та розвитку метаболічного ацидозу.

Мітохондрії та синдром Лея

Мітохондрії — це ключові органели, що забезпечують нормальне функціонування клітин та органів, а також підтримку метаболічного гомеостазу за рахунок вироблення енергії у формі АТФ. Крім енергетичної функції, мітохондрії беруть участь у ряді клітинних процесів, включаючи метаболізм ліпідів, цикл лимонної кислоти та окисне фосфорилювання.

Вироблення АТФ відбувається у процесі окисного фосфорилювання на внутрішній мембрані мітохондрій і пов’язане з роботою ланцюга перенесення електронів (ЛПЕ). Електрони передаються по 4 ферментних комплексах ЦПЕ, що супроводжується перенесенням протонів з матриксу до міжмембранного простору. Утворений протонний градієнт та негативний потенціал внутрішньої мітохондріальної мембрани приводять у дію АТФ-синтазу (комплекс V), яка синтезує АТФ. Порушення роботи ЛПЕ або її складальних комплексів можуть спричинити тяжкі метаболічні порушення, такі як синдром Лея.

ЛПЕ — це великий білковий комплекс, що складається з близько 90 субодиниць, об’єднаних у 4 ферментні комплекси і комплекс V окисного фосфорилювання. З них 13 субодиниць кодуються мітохондріальною ДНК (мДНК), а решта — ядерною ДНК (яДНК). Спільна робота яДНК та мДНК забезпечує синтез необхідних білків та складання функціональних комплексів ЛПЕ, що дозволяє мітохондріям виконувати роль основного джерела енергії клітини.

мДНК людини — це дволанцюговий кільцевий геном довжиною 16,6 кб, що включає 37 генів: 13 кодують субодиниці ЦПЕ, 24 — беруть участь у трансляції мДНК (2 гени рибосомних РНК і 22 гени транспортних РНК). Інші білки ЛПЕ, а також білки, що відповідають за її складання, реплікацію, транскрипцію, трансляцію та регуляцію, кодуються яДНК.

У результаті контроль над роботою ЛПЕ здійснюється відразу двома геномами. Таке подвійне генетичне регулювання визначає особливості успадкування мітохондріальних захворювань (Bakare A.B. et al., 2023).

Тип успадкування синдрому Лея

Синдром Лея, викликаний мутаціями мДНК, може бути успадкований по материнській лінії (оскільки мітохондрії передаються тільки від матері) або бути спорадичним (тобто розвинутися вперше у цієї людини). При цьому матері, які передають захворювання, часто клінічно здорові та не мають виражених симптомів.

Синдром Лея, пов’язаний з мутаціями в яДНК, найчастіше успадковується за аутосомно-рецесивним типом, тобто захворювання проявляється тільки якщо дефектний ген отримано від обох батьків. Рідко можлива передача захворювання через Х-зчеплений механізм наслідування (з участю гена, розташованого на Х-хромосомі) (Magro G. et al., 2025).

Симптоми синдрому Лея

У більшості пацієнтів із синдромом Лея відзначаються неврологічні порушення, які зачіпають як ЦНС, так і периферичну нервову систему (ПНС), за відсутності значного ураження інших органів.

Симптоми синдрому Лея включають:

раптовий летальний кінець;
затримку психомоторного розвитку (57% випадків);
епілептичні напади (33% випадків). Відзначаються генералізовані тоніко-клонічні, міоклонічні та фокальні форми епілепсії;
порушення харчування (29% випадків);
м’язову слабкість (27% випадків).

Відмінною особливістю синдрому Лея є гострі епізоди декомпенсації, які характеризуються психомоторною затримкою або регресом / втратою раніше сформованих навичок, системні порушення (серцево-судинної, шлунково-кишкової, ниркової та гематологічної систем). Ці декомпенсації часто провокуються інфекціями чи іншими стресовими чинниками та можуть визначати несприятливий прогноз захворювання.

Клінічна картина ураження ЦНС включає:

психомоторну затримку;
атрофію зорового нерва;
косоокість;
птоз;
ністагм;
офтальмопарез;
пігментний ретиніт;
дисфагію;
параліч черепних нервів;
загальну м’язову слабкість;
гіпотонію;
дистонію — мимовільні м’язові скорочення з формуванням патологічних поз та рухів;
атаксію — порушення координації та нестійкість ходи, утруднення тонких рухів;
хореєформні рухи — особливо при мутаціях у гені ATPase 6;
сенсоневральну приглухуватість.

При ураженні стовбура головного мозку та/або тяжкій міопатії у пацієнта розвиваються респіраторні симптоми, наприклад, гостра дихальна недостатність (частий симптом, який може розвиватися без провісників). За наявності продромальних ознак респіраторні симптоми включають нерегулярне дихання, гіпервентиляцію, гикавку та летаргію.

Клінічна картина ураження ПНР включає:

нейропатію;
міопатію — проявляється м’язовою слабкістю, гіпотонією та непереносимістю фізичних навантажень, що пов’язано з порушенням окисного фосфорилювання у волокнах скелетних м’язів. Це може бути зумовлено мутаціями в мітохондріальних генах, наприклад, MT-ND5, асоційованими з міопатичним фенотипом (Magro G. et al., 2025).

Хоча клінічна картина синдрому Лея переважно визначається неврологічними порушеннями, у деяких пацієнтів характерні системні та органні прояви:

кардіальні порушення — гіпертрофічна та дилатаційна кардіоміопатії (діагностують у 15% пацієнтів). У носіїв варіанта MT-ND5 кардіоміопатію діагностували у 70% випадків. Також у пацієнтів із синдромом Лея можливі порушення провідності серця;
шлунково-кишкові прояви — утруднення годування та погане збільшення маси тіла, гастроезофагеальний рефлюкс, гастропарез, уповільнене випорожнення шлунка. Ці порушення часто пов’язані з ураженням ЦНС, гіпотонією та дискоординацією ссання та ковтання. Ці прояви найчастіше діагностують при дефіциті цитохром-с-оксидази, зумовленому мутаціями SURF1;
печінкові порушення — підвищення рівня трансаміназ у плазмі крові, гепатомегалія, печінкова недостатність (діагностують у 10% пацієнтів);
ниркові порушення — тубулопатії, гломерулокістозне захворювання нирок (діагностують у 5% випадків);
ендокринні та метаболічні порушення — цукровий діабет, низькорослість, гіпертрихоз (особливо при мутаціях SURF1);
інші системні прояви — анемія, порушення сну, втрата слуху (сенсоневральна приглухуватість), сколіоз;
дисморфічні риси — рідкісні, але описані при дефіциті піруватдегідрогенази та при мутаціях SURF1 (Bakare A.B. et al., 2023).

Коли синдром Лея проявляється у дорослих, перебіг хвороби часто менш виражений. Можливі мінімальні неврологічні симптоми, типові ознаки мітохондріального захворювання.

Франко-канадський варіант синдрому Лея

Франко-канадський варіант, також відомий як варіант Сагеней, — це форма мітохондріального захворювання, яку найчастіше діагностують у регіоні Сагеней-Лак-Сен-Жан (Квебек, Канада). Франко-канадський варіант синдрому Лея викликаний мутацією гена LRPPRC, з вираженим ураженням ЦНС та печінки. Цей ген кодує білок, який бере участь у регуляції транскрипції та трансляції мДНК, стабілізує мРНК, підтримує роботу дихального ланцюга мітохондрій та окисне фосфорилювання.

У пацієнтів з цим варіантом часто відмічають затримку психомоторного розвитку, помірну м’язову гіпотонію, обмеження мімічних рухів та рухливості кінцівок, атаксію тулуба (нестійкі рухи корпусу), інтенційний тремор (що посилюється при цілеспрямованому русі).

У більшості пацієнтів розвиваються тяжкий лактатацидоз, стеатоз печінки, прогресуюче нейродегенеративне ураження. Летальний результат настає у віці 5 років.

Варіант синдрому Лея, поширений на Фарерських островах

Варіант синдрому Лея, поширений на Фарерських островах, — це історичне позначення специфічної форми мітохондріального захворювання, пов’язаного із мутаціями гена SUCLA2. Внаслідок порушення роботи гена виникає функціональний недолік ферменту — сукцинат-КоА-лігази, що бере участь у проциклі трикарбонових кислот.

Клінічні прояви дефіциту SUCLA2 – м’язова гіпотонія (слабкість), м’язова атрофія, порушення рухових функцій, нейросенсорна приглухуватість, судоми. Додаткові симптоми — часті рецидивні інфекції дихальних шляхів, дистонія та/або гіперкінезія (наприклад атетоїдні або хореєформні рухи). У багатьох пацієнтів також розвивається сколіоз.

Синдром Лея-подібні прояви (немітохондріальний синдром Лея)

У деяких випадках існують синдром Лея-подібні прояви. Це термін, який використовують для позначення станів, клінічно та/або радіологічно схожих із синдромом Лея, але не спричинених первинними дефектами мітохондріального дихального ланцюга. Тобто клінічна картина нагадує синдром Лея, але причина полягає в інших метаболічних чи генетичних порушеннях.

Синдром Лея-подібні прояви:

дефіцит коферменту Q10 (CoQ10). Клінічні прояви — вроджена м’язова слабкість (гіпотонія), генералізовані судоми з 3 міс, прогресуюча м’язова дистрофія, труднощі з годуванням та епізодами блювання з 7 міс, потреба в зондовому харчуванні, набряки (через гіпоальбумінемію та нефротичний синдром), порушення функції нирок, глухота, затримка росту;
дефіцит біотинідази — характеризується мутаціями BTD. Дефіцит проявляється судомами, метаболічним ацидозом, шкірними проявами, втратою слуху, ураженням базальних гангліїв. Дефіцит біотинідази — зворотний стан при заміщенні біотину;
мутації гена SLC19A3 (транспортер тіаміну) — проявляється енцефалопатією Верніке, судомами, вираженими ураженнями таламусів та базальних гангліїв;
синдром Альперса — Хуттенлохера та інші мітохондріальні енцефалопатії, викликані POLG-мутаціями. Проявляються прогресуючою енцефалопатією, судомами, ураженням печінки;
мутації SUCLA2/SUCLG1 — пов’язані з підтримкою мДНК. Проявляються дистонією, приглухуватістю, лактацидозом, ураженням печінки та серця;
MEGDEL-синдром (мутації гена SERAC1). Проявляється 3-метилглутаконовою ацидурією, енцефалопатією, глухотою, затримкою розвитку;
дефіцит піруватдегідрогенази (ПДГК). Захворювання може бути пов’язане з мутаціями в генах PDHA1, PDHB, DLAT, DLD та проявляється метаболічним ацидозом, м’язовою гіпотонією, судомами (Magro G. et al., 2025).

Діагностика синдрому Лея

Лабораторні зміни при синдромі Лея

Синдром Лея часто супроводжується характерними порушеннями метаболічних показників, які можуть допомогти в діагностиці:

у більшості пацієнтів підвищений рівень лактату та/або пірувату у плазмі крові у стані спокою. Однак на ранніх етапах захворювання рівень лактату в плазмі крові може бути нормальним, а гіперлактатемія розвивається пізніше;
при ураженні скелетних м’язів можливе підвищення рівня креатинкінази у плазмі крові;
в окремих випадках у пацієнтів діагностують анемію;
можливий знижений рівень CoQ10 у тканинах (наприклад у м’язі) або плазмі крові при дефіциті СоQ10;
у спинномозковій рідині також часто діагностують підвищення рівня лактату та пірувату або підвищене співвідношення лактат / піруват;
у пацієнтів із варіантом синдрому Лея, поширеним на Фарерських островах, часто діагностують високий рівень метилмалонової кислоти в сечі.

Інструментальні дослідження:

голкова електроміографія (ЕМГ) — можна діагностувати нерегулярну спонтанну активність, що свідчить про порушення роботи периферичних мотонейронів або м’язів;
стимуляційна електроміографія (електронейроміографія) — наявність полінейропатії;
слухові викликані потенціали стовбура головного мозку (електричні реакції, які можна зареєструвати на шкірі голови у відповідь на акустичні стимули). При синдромі Лея може бути підвищена латентність (затримка відповіді) навіть до появи симптомів глухоти або інших слухових порушень;
зорові викликані потенціали. Можливі зміни при синдромі Лея — подовження латентності компонента P100, зниження його амплітуди; у деяких випадках — повна відсутність компонента P100;
електроенцефалографія (ЕЕГ). Лікар може діагностувати нерегулярну фонову активність, фокальні епілептиформні розряди, іноді — вторинну генералізацію та гіпсаритмію (хаотичну ЕЕГ-картину, характерну для тяжких форм енцефалопатій);
магнітно-резонансна томографія (МРТ). Характерні МРТ-ознаки синдрому Лея — двобічні симетричні осередки гіперінтенсивності на Т₂-зважених зображеннях. Типова локалізація уражень — базальні ганглії, стовбур головного мозку (чорна субстанція, червоне ядро, довгастий мозок). Можливі додаткові патологічні зміни на МРТ — мікроцефалія, вентрикуломегалія (збільшення шлуночків), внутрішньочерепні псевдокісти, аномалії білої речовини головного мозку. Ураження головного мозку можуть змінюватися згодом — частково чи повністю регресувати. У ряді випадків на повторних МРТ описаний повний регрес вогнищ. Відсутність вогнищ ураження на МРТ не виключає діагнозу, оскільки вони можуть з’являтися на більш пізніх стадіях;
протонна магнітно-резонансна спектроскопія (МРС). Важливим маркером мітохондріальної патології є діагностика піку лактату в паренхімі головного мозку або спинномозкової рідини;
біопсія м’язів. М’язова тканина є однією з найуразливіших при мітохондріальних захворюваннях, а саме через високу потребу в енергії. Для підтвердження чи виключення порушень окисного фосфорилювання проводять біохімічне дослідження біопсії м’язів. Зазвичай матеріал одержують із чотириголового м’яза стегна або камбаловидного м’яза. Важливо, щоб аналіз свіжоотриманого біоптату був виконаний негайно, оскільки це дозволяє оцінити активність всіх комплексів дихального ланцюга та отримати найдостовірніші результати;
біопсія шкіри — альтернатива або доповнення до біопсії м’язів. При цьому досліджують культивовані фібробласти, одержані з біопсії шкіри. Цей метод особливо актуальний за неможливості взяти м’язову тканину чи за необхідності уточнити результати дослідження м’язів. Однак варто враховувати, що порушення окисного фосфорилювання можуть бути виражені в м’язовій тканині, але відсутні у фібробластах, що культивуються, що знижує чутливість цього підходу.

Генетичне дослідження

На первинному етапі генетичного дослідження зазвичай проводять повногеномний аналіз мДНК, переважно виділеної з ураженої тканини, найчастіше з м’язів. Такий підхід є особливо ефективним для діагностики мутацій з високим рівнем гетероплазмії. Якщо у пацієнта діагностовано виснаження мДНК без виявлення мутацій, особливу увагу приділяють пошуку змін у гені POLG, що кодує полімеразу гамма, фермент, необхідний для реплікації та репарації мДНК.

За винятком мутацій у мДНК діагностичний пошук переключається на секвенування ядерних генів-кандидатів, відібраних на підставі клінічної картини та біохімічних даних (Magro G. et al., 2025).

Лікування синдрому Лея

На сьогодні ефективного методу лікування синдрому Лея немає. Застосовувані терапевтичні підходи спрямовані в основному на підтримувальну терапію, протисудомну терапію і включають застосування коензиму Q10 10–30 мг/кг/добу та його похідних (ідебенон); вітамінів (тіамін 10–20 мг/кг/добу, вітамін Е, вітамін С, біотин 10–15 мг/кг/добу, рибофлавін), карнітину, пірувату, дихлорацетату, а також кетогенної дієти (виключає вживання вуглеводів, акцент на вироблення кетонових тіл).

Нові методи лікування синдрому Лея — репродуктивна допоміжна терапія та генна терапія (Baldo M.S. et al., 2020).

Прогноз синдрому Лея

Незважаючи на досягнутий прогрес, прогноз для пацієнтів із синдромом Лея залишається несприятливим та багато в чому непередбачуваним. У багатьох випадках захворювання призводить до летального результату, часто у віці молодше 5 років.

Проте при уважному спостереженні пацієнтів з дихальними порушеннями та застосуванні сучасних методів оцінки функції стовбура головного мозку з’являється можливість знизити ризик раптового та раннього летального результату у дітей з раннім дебютом захворювання.

Більшість доступних сьогодні методів лікування мають паліативний характер та не впливають на причину хвороби. Перспективним напрямком залишається генна терапія з використанням векторів AAV, які здатні доставляти відсутній ген безпосередньо в тканини головного мозку. На сьогодні це єдиний підхід, що має потенціал лікування. Для підтвердження його безпеки та ефективності необхідні подальші клінічні дослідження.