Харків
Нозологічний довідник лікаря

Синдром Германскі — Пудлака

Содержание

Синдром Германскі — Пудлака (Hermansky — Pudlak syndrome — HPS) — це рідкісне аутосомно-рецесивне спадкове захворювання, що належить до групи менделівських порушень. Воно характеризується окулокутанним чи очним альбінізмом, кровоточивістю, зумовленою порушенням функції тромбоцитів, і навіть накопиченням цероїду — ліпофусциноподібного пігменту в тканинах.

Поширеність HPS становить 1-9:1 000 000 осіб. Найбільш високий рівень поширеності зареєстрований у північно-західних регіонах Пуерто-Ріко, де HPS діагностують із частотою 1:1800 осіб. У цій популяції близько 1 з 21 людини є носієм мутації, що зумовлено ефектом «засновника» (founder effect) — це генетичне явище, при якому певна мутація стає незвичайно поширеною в обмеженій популяції, тому що всі її члени походять від невеликої групи «засновників», в одного або декількох з яких уже була ця мутація (Hand L.J. et al., 2023).

Підтипи HPS

На сьогодні у людини молекулярно охарактеризовано 11 підтипів HPS — HPS1–HPS11. Кожен із підтипів пов’язаний з мутаціями в різних генах, що беруть участь у формуванні та функціонуванні спеціалізованих органел, асоційованих з лізосомами (Li W. et al., 2022).

Наразі найбільш вивченими є перші 4 підтипи:

  • HPS1 — найпоширеніший тип. Пов’язаний із мутаціями в гені HPS1. Часто діагностують у мешканців північно-західного Пуерто-Ріко. Може призводити до легеневого фіброзу та запальних захворювань кишечнику;
  • HPS2 — рідкісний підтип, пов’язаний із мутацією в гені AP3B1. На відміну від інших типів, може супроводжуватися імунодефіцитом, особливо порушенням функції нейтрофілів. У дітей може фіксуватися більш тяжкий перебіг;
  • HPS3 — найчастіше діагностують у осіб із центральної частини Пуерто-Ріко та євреїв-ашкеназі. Пов’язаний із мутацією в гені HPS3. Зазвичай має більш легкий перебіг із нижчим ризиком легеневого фіброзу;
  • HPS4 може супроводжуватися легеневим фіброзом. Пов’язаний із мутацією в гені HPS4. У клінічному плані схожий з HPS1.

Причини HPS

HPS викликається гомозиготними або складними гетерозиготними мутаціями в одному з 11 відомих генів, що кодують компоненти 4 білкових комплексів, критично важливих для внутрішньоклітинної логістики: AP-3 (Adaptor Protein Complex 3 — адаптерний білковий комплекс 3), BLOC-1, BLOC-2, BLOC-3 (Biogenesis of Lysosome-related Organelle Complexes 1–3). Ці комплекси регулюють біогенез, транспорт та гомеостаз лізосом та лізосомо-споріднених органел (Lysosome-Related Organelles — LROs). Ці комплекси задіяні в ендолізосомальному транспорті, формуванні LRO, а також лізосомальній деградації та аутофагії. Порушення цих процесів є основою клінічного розмаїття підтипів синдрому.

Незважаючи на загальні клінічні ознаки, кожен підтип HPS може мати свої особливості, пов’язані з унікальними порушеннями системи LROs (Li W. et al., 2022).

До органел LROs належать:

  • меланосоми — у меланоцитах, забезпечують пігментацію шкіри, волосся та очей;
  • щільні тільця тромбоцитів (дельта-гранули) — задіяні в агрегації тромбоцитів;
  • тільця Вайбеля — Паладе — в ендотеліальних клітинах, що містять фактор Віллебранда;
  • пластинчасті тільця — в альвеолоцитах 2-го типу;
  • цитотоксичні гранули — у T-кілерах та NK-клітинах.

Гіпопігментація

Порушення пігментації при HPS зумовлені аномаліями формування та транспорту меланосом, тоді як синтез меланіну в меланоцитах залишається незмінним. У результаті розвиваються гіпопігментація шкіри, волосся та райдужної оболонки. Це відрізняє HPS від окулокутанного альбінізму, за наявності якого порушується саме біосинтез меланіну.

Кровоточивість

У пацієнтів з HPS характерна відсутність щільних тромбоцитарних тілець, необхідних для зберігання і вивільнення молекул, що підтримують гемостаз. Це призводить до порушення агрегації тромбоцитів та геморагічного діатезу. Виявлення щільних тілець можливе лише за допомогою електронної мікроскопії.

Роль тілець Вайбеля — Паладе

Тільця Вайбеля — Паладе містять фактор Віллебранда, ключовий компонент первинного гемостазу. Вважається, що за порушення функції комплексу BLOC-2 можлива недостатня секреція фактора, що також зумовлює схильність до кровотеч.

У деяких осіб з HPS діагностують накопичення цероїдного ліпофусцину — аморфного, аутофлуоресцентного матеріалу в аномальних лізосомах різних тканин, включно з альвеолярними макрофагами, клітинами шлунково-кишкового тракту (ШКТ), кісткового мозку, печінки, лімфовузлів, селезінки та серця. Цероїд, ймовірно, задіяний у патогенезі гранулематозного коліту (в основному при HPS-1) та інтерстиціального фіброзу легень (HPS 1, 2, 4-го типів). Точний механізм пошкодження органів досі залишається не до кінця вивченим.

Імунні порушення

При HPS 2-го типу втрата функції комплексу AP-3 призводить до руйнування азурофільних гранул нейтрофілів, що асоціюється з нейтропенією та імунодефіцитом (Hand L.J. et al., 2023).

Симптоми HPS

Практично у всіх пацієнтів з HPS діагностують 2 основні ознаки: окулокутанний альбінізм і геморагічний діатез, зумовлений порушенням функції тромбоцитів. Ці симптоми є універсальними для всіх типів HPS незалежно від мутаційного статусу.

Додаткові клінічні прояви — такі як інтерстиціальний фіброз легень та гранулематозний коліт — діагностують лише за певних підтипів HPS та залежать від залученого білкового комплексу.

Існує кореляція між типом порушеного комплексу та ступенем тяжкості клінічного перебігу:

  • легкий перебіг — мутації у BLOC-1 (HPS 7, 8, 9, 11-го типів) та BLOC-2 (HPS 3, 5, 6-го типів);
  • тяжкий перебіг — мутації в BLOC-3 (HPS 1, 4-го типів) — асоційовані з легеневим фіброзом і мутації в AP-3 (HPS 2, 10-го типів) — супроводжуються імунодефіцитом та нейтропенією.

У пацієнтів з HPS діагностують знижену пігментацію шкіри та волосся, вираженість якої може варіювати. Колір шкіри — від білого до світло-засмаглого, зазвичай світліше, ніж в інших членів сім’ї. Колір волосся — від сріблясто-білого до світло-коричневого або рудуватого. У осіб похилого віку часто діагностують ознаки фотопошкодження шкіри, включно з її потовщенням, лентиго (пігментними плямами) та актинічним кератозом. Крім того, у хворих на HPS підвищений ризик непігментних форм раку шкіри (плоскоклітинної або базальноклітинної карцином).

Офтальмологічні прояви HPS:

  • знижена пігментація райдужної оболонки (колір — від світло-блакитного до світло-зеленого або горіхового);
  • ністагм з раннього віку;
  • фотофобія (підвищена чутливість до світла);
  • трансілюмінація райдужної оболонки;
  • гіпоплазія фовеоли;
  • знижена пігментація сітківки;
  • знижена гострота зору (від легкої форми до вираженої) (Hand L.J. et al., 2023).

Системні прояви HPS:

  • геморагічний діатез — клінічно проявляється гематомами і синцями, що легко виникають, кровоточивістю ясен, носовими кровотечами; менорагією, тривалою кровотечею при венепункції, хірургічних втручаннях (наприклад обрізанні) та в післяпологовий період. Тяжкість симптомів варіює від майже безсимптомних форм до вираженого геморагічного синдрому і залежить від підтипу HPS;
  • прогресуючий інтерстиціальний фіброз легень — діагностують переважно в разі  HPS 1, 2, 4 типах, рідше —  інших типів. Клінічні прояви — задишка при навантаженні, що поступово переходить у задишку в стані спокою, непродуктивний кашель. Вік дебюту: близько 30 років при HPS-1, раніше — при HPS-2;
  • гранулематозне запалення кишечнику, яке нагадує хворобу Крона, діагностують у пацієнтів при HPS 1-го та 4-го типів, а також у поодиноких випадках за наявності інших типів. Клінічні ознаки — біль у животі, гарячка, зменшення маси тіла, мальабсорбція, часта кривава та водяниста діарея. Зазвичай уражується товста кишка, але запалення може охоплювати весь ШКТ. Також описані метастатичні гранулематозні ураження шкіри;
  • рецидивні інфекції, зумовлені тяжкою формою нейтропенії та імунодефіцитом, характерні при HPS 2-го та 10-го типів;
  • кардіоміопатія та ниркова недостатність — діагностують рідко (Hand L.J. et al., 2023).

Діагностика HPS

Лабораторні дослідження:

  • електронна мікроскопія тромбоцитів (метод цілісного препарату) — відсутність щільних тіл у тромбоцитах (патогномонічна ознака HPS);
  • коагулограма — подовжений час кровотечі (або патологічні показники аналізу функції тромбоцитів), нормальні показники протромбінового часу (ПЧ) та активованого часткового тромбопластинового часу (АЧТЧ), нормальна кількість та морфологія тромбоцитів у мазку периферичної крові, порушення вторинної агрегації.

Офтальмологічне обстеження

Пацієнтам з підозрою на HPS потрібне комплексне обстеження очей. Типові офтальмологічні ознаки включають ністагм, рефракційні помилки тяжкого ступеня, зниження гостроти зору, трансілюмінацію райдужної оболонки, косоокість, гіпопігментацію сітківки, фовеолярну гіпоплазію.

Генетичне тестування

Для підтвердження діагнозу HPS необхідно проведення молекулярно-генетичного аналізу. Рекомендуються 2 основні підходи:

  • мультигенні панелі, що включають 11 відомих генів, асоційованих з різними типами HPS;
  • покрокове (поетапне) тестування, яке проводиться з урахуванням клінічних проявів та етнічного походження пацієнта.

Рекомендації щодо вибору гена для первинного тестування:

  • HPS1 — тестування рекомендується хворим із північного заходу Пуерто-Ріко;
  • HPS3 — частіше трапляється в осіб центрального Пуерто-Ріко та у євреїв-ашкеназі;
  • HPS1 і HPS4 — слід насамперед досліджувати у пацієнтів з вираженими симптомами або ознаками легеневого фіброзу (Hand L.J. et al., 2023).

Інструментальна діагностика при легеневому фіброзі

  • рентгенографія органів грудної клітки — у хворого можуть діагностувати двостороннє посилення інтерстиціального малюнка, ретикулонодулярні зміни, формування «стільникової легені» (на пізніх стадіях), зменшення об’єму легень;
  • комп’ютерна томографія (КТ) — золотий стандарт для діагностики та оцінки ступеня тяжкості легеневого фіброзу. Переваги — можна діагностувати патологію на ранніх стадіях. Типові знахідки: субплевральні та базальні ретикулярні зміни, тракційні бронхоектази, ділянки «стільникової легені», матова склоподібність;
  • позитронно-емісійна томографія (ПЕТ-КТ) — для виключення злоякісних процесів або оцінки запальної активності при прогресуючому фіброзі легень.

Інші інструментальні методи оцінки функції легень — функціональні тести легень (спірометрія, бодіплетизмографія, дифузійна здатність). Якщо у пацієнта діагностують зменшення загальної ємності легень та форсованої життєвої ємності — це ознаки рестриктивного порушення. Зниження дифузійної здатності легень для монооксиду вуглецю — рання ознака фіброзу.

Крім того, в осіб із фіброзом легень при HPS рекомендовано тест 6-хвилинної ходьби. За його допомогою можна оцінити толерантність до навантаження та рівень гіпоксії у пацієнта.

Лікування HPS

Комплексне ведення хворих з HPS включає довічну фотопротекцію, корекцію порушень зору, профілактику та лікування геморагічних та системних ускладнень, а також регулярне спостереження у фахівців.

Основні рекомендації:

  • фотопротекція — пацієнти з HPS схильні до підвищеного ризику раку шкіри внаслідок гіпопігментації. Рекомендовано уникати перебування на сонці в пікові години (з 10:00 до 16:00), носити крислаті капелюхи, сонцезахисні окуляри та закритий одяг; використовувати сонцезахисний крем широкого спектру (SPF ≥30) цілий рік та проводити дерматологічний огляд кожні 6–12 міс, починаючи з підліткового віку;
  • корекція порушень зору — рекомендовані часті огляди офтальмолога в осіб дошкільного віку, потім щорічно; корекція рефракційних помилок за допомогою окулярів чи контактних лінз. Можливе хірургічне лікування косоокості та ністагму;
  • враховуючи схильність до кровотеч, необхідно уникати прийому препаратів, що підвищують ризик кровотеч, — нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП), вісмутовмісних засобів; використовувати зволожувачі повітря для профілактики носових кровотеч. Також рекомендовано гормональну контрацепцію для контролю менструальної кровотечі; застосування десмопресину перед інвазивними процедурами. За необхідності — переливання тромбоцитів;
  • при підозрі на запальне захворювання кишечнику (біль, кров у калі, його зміна) рекомендовано колоноскопію для підтвердження діагнозу. Лікування спрямоване на прийом системних кортикостероїдів, імуносупресорів та біологічних препаратів (наприклад інгібіторів фактора некрозу пухлини — інфліксимабу, адалімумабу, голімумабу та цертолізумабу) у тяжких випадках;
  • при легеневому фіброзі щороку з 20 років рекомендовано проводити функціональні тести легень, КТ органів грудної клітки — при зниженні показників функції легень. При стабільному стані КТ рекомендовано повторювати кожні 3–5 років. Лікування респіраторних інфекцій має бути негайним. Важливо уникати куріння та вдихання подразнювальних речовин. При прогресуючому фіброзі рекомендовано обговорити трансплантацію легень;
  • профілактика інфекцій (особливо при HPS 2-го типу). Пацієнти з HPS 2-го типу можуть мати імунодефіцит, тому необхідна вакцинація та профілактична антибактеріальна терапія за необхідності;
  • психосоціальна підтримка — підтримка сім’ї, організацій, психологів та соціальних служб (Hand L.J. et al., 2023).

Прогноз HPS

Прогноз при HPS залежить від типу захворювання та вираженості системних ускладнень. Найбільш несприятливий прогноз відмічається в осіб з розвитком геморагічних, шлунково-кишкових та легеневих ускладнень.

Ключовим фактором, що визначає результат, є легеневий фіброз, який є основною причиною летального наслідку серед пацієнтів з HPS 1, 2, 4-го типів.

У пацієнтів із встановленим діагнозом рестриктивного захворювання легень без подальшої трансплантації легень середня очікувана тривалість життя становить близько 10 років з моменту виявлення патології лікарем.

Рання діагностика фіброзу, регулярний моніторинг функції легень та своєчасне направлення на трансплантацію можуть підвищити виживаність та якість життя пацієнтів (Hand L.J. et al., 2023).

ГоловнаКошикОбране