Синдром Драве

Визначення

Синдром Драве — це тяжка форма інфантильної енцефалопатії, яка характеризується фармакорезистентною епілепсією, порушенням розвитку та супутніми розладами, такими як розумова відсталість, поведінкові та моторні порушення, розлади сну та ходи (Wirrell E.C. et al., 2022).

Синдром Драве, раніше відомий як тяжка міоклонічна епілепсія дитинства, вперше описаний Шарлоттою Драве (Charlotte Drave) у 1978 р., а у 1989 р. отримав сучасну назву. Синдром Драве входить до переліку 8 епілептичних енцефалопатій, виділених Міжнародною лігою проти епілепсії (International League against Epilepsy — ILAE).

Термін «епілептична енцефалопатія» означає стан, при якому епілептична активність у період розвитку головного мозку викликає когнітивну дисфункцію, регрес навичок та поведінкові порушення. Генетична причина синдрому Драве встановлена у 2001 р. (Anwar A. et al., 2019).

Практично всі випадки синдрому Драве обумовлені патогенними варіантами гена SCN1A, що кодує альфа-1 субодиницю потенціалзалежного натрієвого каналу, локалізованого на хромосомі 2q24. Патологія призводить до гаплонедостатності Nav1.1 — альфа-1 субодиниці натрієвого каналу (Wirrell E.C. et al., 2022).

Успіхи генної терапії на тваринних моделях Scn1a, зокрема відновлення експресії Nav1.1 та зниження судомної активності, наголошують на актуальності максимально ранньої діагностики синдрому Драве. На ранніх етапах захворювання існує можливість запобігти призначенню неефективних або таких, що погіршують стан, протисудомних препаратів, а також розпочати патогенетичну терапію, здатну змінити природний перебіг хвороби.

Однак на практиці діагноз часто встановлюється із запізненням навіть після 3-річного віку, що пов’язано з обережністю лікарів і відсутністю повної клінічної картини на ранніх етапах. Це нерідко призводить до неадекватного підбору терапії, посилення нападів та погіршення неврологічного прогнозу (Li W. et al., 2021).

Згідно з результатами досліджень, поширеність синдрому Драве в діапазоні 1:15 000–1:40 000 новонароджених. Захворювання діагностують з однаковою частотою як у чоловіків, так і жінок (Anwar A. et al., 2019).

Причини синдрому Драве

У 2001 р. у 7 неспоріднених пацієнтів із синдромом Драве була діагностована мутація de novo у гені SCN1A, що кодує альфа-1 субодиницю потенціалзалежного натрієвого каналу. Ці мутації локалізуються на хромосомі 2q24. Більше 90% випадків зумовлені мутаціями de novo, тоді як сімейні форми, включаючи місенс-мутації, діагностують лише у 5–10% пацієнтів.

Однак у 20–30% пацієнтів із клінічною картиною, що відповідає синдрому Драве, мутації у гені SCN1A не діагностовані. У таких пацієнтів були описані мутації і в інших генах, включаючи PCDH29, GABRA1, STXBP1, CHD2, SCN1B, SCN2A, а в окремих випадках — KCNA2, HCN1 та GABRG2. Це підкреслює генетичну гетерогенність синдрому та необхідність комплексного молекулярно-генетичного аналізу при діагностиці.

Однією з теорій патофізіології синдрому Драве є дисфункція інгібіторних нейронів (клітин нервової системи, які пригнічують активність інших нейронів). Білковий продукт SCN1A — канал Nav1.1 є основним потенціалзалежним натрієвим каналом цих інгібіторних нейронів. Пошкодження Nav 1.1, розташованого в тілах клітин та дендритах, призводить до неконтрольованої активації гамма-аміномасляної кислоти (ГАМК-ергічних нейронів) (Anwar A. et al., 2019).

Симптоми синдрому Драве

Синдром Драве має прогресуючий перебіг. Судомний синдром маніфестує у дитинстві, після чого поступово розвиваються виражені затримки психомоторного та когнітивного розвитку. У дорослому віці формується стійка неврологічна інвалідність із вираженими руховими та когнітивними порушеннями.

Для синдрому Драве характерна безліч типів епілептичних нападів, включаючи тоніко-клонічні (у 96% випадків), міоклонічні (72%), абсанси (58%), фокальні напади з порушенням свідомості (72%), а також стан притуплення свідомості та тонічні напади (22%). Рухові порушення проявляються у вигляді мозочкової атаксії, тремору, дизартрії, а також ознак пірамідної та екстрапірамідної дисфункції.

У 3% пацієнтів захворювання починається з кількох типів нападів одночасно.

Згідно з результатами дослідження, медіана віку початку епілептичних нападів становить 5,7 міс (діапазон 1,5-20,6 міс). У 10 пацієнтів напади розпочинаються до досягнення 3-місячного віку. Разом з тим у деяких пацієнтів можливий пізній початок нападів — у віці 13, 18, 19 та 20 міс.

Найбільш пізній дебют епілептичних нападів (20 міс) зареєстрований у пацієнтки з мозаїчним варіантом гена SCN1A (частота алеля p.Val1390Met в ДНК лімфоцитів становила 22%). Однак у двох незалежних дослідженнях, що охоплюють 10 пацієнтів із мозаїцизмом SCN1A (частота алелю 13–40%), судомний синдром починався у віці молодше 12 міс (Li W. et al., 2021).

Зв’язок початкового нападу з лихоманкою та вакцинацією

Лихоманка традиційно вважається характерним тригером дебютних нападів при синдромі Драве. Проте, згідно з результатами дослідження, лише у 55% випадків справді була підвищена температура тіла під час першого епізоду судом. Температурні показники офіційно задокументовані у 25% випадків, де температура тіла становила ≥38 °C.

Напади, пов’язані з вакцинацією (протягом 2 діб після вакцинації), відзначалися у 46% пацієнтів, з яких:

• у 53% — була лихоманка;
• у 34% — афебрильні судоми;
• у 13% — дані про температуру тіла були відсутні.

У 3% пацієнтів ніколи не діагностували нападів лихоманки упродовж хвороби.

Хоча епілептичний статус вважається найчастішим проявом на ранніх етапах синдрому Драве, тривалість першого нападу ≥30 хв відзначалася лише у 34% пацієнтів. Медіанна тривалість дебютного нападу становила 15 хв (діапазон — кілька секунд — 3 год).

Темп прогресування синдрому Драве на ранньому етапі захворювання

Медіана часу між першими 5 нападами (будь-якого типу):

• між першим і другим нападами становила 30 днів, з діапазоном 4 год — 8 міс;
• інтервал між другим та третім нападами — 30 днів, з діапазоном 2 днів — 11 міс;
• між третім та четвертим нападами інтервал зменшився до 21 дня (діапазон: менше 1 дня — 5,6 міс);
• інтервал між четвертим і п’ятим нападами становив медіану 24 дні (діапазон 15 год — 3 міс).

Таким чином, у більшості пацієнтів відзначається тенденція до почастішання нападів уже в перші місяці захворювання, що підкреслює необхідність раннього розпізнавання та призначення відповідної терапії, здатної запобігти подальшому погіршенню стану (Li W. et al., 2021).

Для синдрому Драве також характерні когнітивні дисфункції — порушується зорово-моторна координація, сприйняття, мова та виконавчі функції. У більшості пацієнтів діагностують і психіатричні симптоми, включаючи агресивність, ажитацію, обсесивність, схильність до накопичувальної та стереотипної поведінки.

Незважаючи на високий рівень дитячих летальних наслідків, частина пацієнтів з синдромом Драве доживають до дорослого віку (Anwar A. et al., 2019).

Діагностика синдрому Драве

З появою методів секвенування наступного покоління (NGS) стало можливим проведення молекулярної діагностики у перші місяці життя. Проте наявність патогенного варіанту SCN1A не є достатньою підставою для встановлення діагнозу синдрому Драве, оскільки спектр фенотипів, асоційованих з мутаціями в цьому гені, вкрай широкий. Він варіює від відносно доброякісних форм, таких як генетична епілепсія з фебрильними судомами плюс (GEFS+), до тяжких енцефалопатій раннього віку, включаючи SCN1A-DEE (генетичне захворювання, яке належить до групи деприваційних епілепсій з тяжким перебігом (DEE — developmental and epileptic encephalopathy), пов’язане з мутаціями в гені SCN1A).

Ключову роль відіграє кореляція генотипу та фенотипу. Так, синдром Драве, як правило, пов’язаний з мутаціями, що призводять до втрати функції Nav1.1, тоді як SCN1A-DEE може бути наслідком мутацій із набуттям цієї функції. Це має критичне значення при виборі таргетної терапії, оскільки застосування препаратів, розроблених для пацієнтів із синдромом Драве, у хворих з іншими SCN1A-пов’язаними формами може бути не тільки неефективним, а й потенційно небезпечним (Li W. et al., 2021).

Діагноз синдрому Драве встановлюють клінічно, і, згідно з даними ILAE, з часом можуть бути виявлені наступні 9 клінічних характеристик:

• сімейний анамнез епілепсії чи фебрильних судом;
• нормальний розвиток до початку судом;
• напади у віці молодше 1 року;
• електроенцефалографія (ЕЕГ) з генералізованими спайк- та поліспайк-хвилями;
• плеоморфна епілепсія (міоклонічні, фокальні, клонічні, абсанси та генералізовані судоми);
• фокальні порушення або рання фотосенсибілізація;
• затримка психомоторного розвитку після 24 міс;
• загострення судом із підвищенням температури тіла;
• поява наступної атаксії, пірамідних знаків або інтеріктального міоклонусу після початку психомоторної загальмованості (Anwar A. et al., 2019).

Інструментальні методи діагностики синдрому Драве

Результати ЕЕГ:

• у 68% пацієнтів медіанний вік, при якому вперше були зафіксовані епілептиформні зміни, становив 26 міс (діапазон 4 міс — 18 років);
• генералізовані спайк-хвилі (ГСХ) діагностували у 44% пацієнтів;
• осередкові або мультифокальні епілептиформні розряди — у 42%;
• поєднання ГСХ з осередковими / мультифокальними змінами — у 14%.

Таким чином, хоча генералізована активність переважала, у близько 50% пацієнтів діагностували фокальні або змішані патерни, що підкреслює гетерогенність ЕЕГ-картини при синдромі Драве.

Результати магнітно-резонансної томографії (МРТ) головного мозку:

• у 69% пацієнтів висновок МРТ без патологічних змін;
• у 5 пацієнтів діагностували гіпокампальну склерозію;
• у деяких пацієнтів діагностували неспецифічні зміни, які не мали діагностичного значення.

Ці результати підтверджують, що при синдромі Драве структурні зміни головного мозку або відсутні, або неспецифічні, і що МРТ служить насамперед для виключення інших причин епілепсії (Li W. et al., 2021).

Диференційна діагностика синдрому Драве

Синдром Драве важливо диференціювати з іншими захворюваннями (табл. 1) (Anwar A. et al., 2019).

Лікування синдрому Драве

Нині для лікування пацієнтів з епілептичною енцефалопатією застосовують як фармакологічні, так і хірургічні методи. Однак у більшості таких пацієнтів відзначають медикаментозну резистентність до протиепілептичних препаратів (ПЕП). У значної частини хворих в анамнезі — застосування більше двох ПЕП без досягнення стійкого контролю нападів.

Препарати першої лінії, а також альтернативні протиепілептичні засоби представлені у табл. 2, 3.

Кетогенна дієта використовується для лікування рефрактерної епілепсії з початку XX ст. Класичний варіант її базується на високому вмісті жирів та низькому вмісті вуглеводів, при цьому кількість білка в раціоні залишається достатньою. Зазвичай співвідношення жирів до вуглеводів та білків становить 4:1 або 3:1.

Основний механізм дії кетогенної дієти, за гіпотезою, пов’язаний з тим, що при посиленому жировому метаболізмі в організмі виробляється ацетоацетат — кетонове тіло, яке, згідно з експериментами на тваринах, може знижувати частоту судом. Згідно з результатами дослідження, у близько 40% пацієнтів за допомогою кетогенної дієти можна знизити частоту нападів на 50% протягом перших 3 міс лікування.

Короткострокові побічні ефекти кетогенної дієти можуть включати шлунково-кишкові розлади, дратівливість, коливання настрою, особливо під час переходу з вуглеводного на жировий метаболізм.

Протипоказання до кетогенної дієти:

• панкреатит;
• печінкова недостатність;
• порушення обміну жирів;
• дефіцит карнітину (первинний);
• дефіцит карнітин-пальмітоїлтрансферази;
• дефіцит карнітин-транслокази;
• порфірія;
• дефіцит піруваткінази.

Модифікована дієта Аткінса — це популярна низьковуглеводна система харчування, розроблена кардіологом Робертом Колманом Аткінсом (Robert Coleman Atkins).

Ця дієта, що ґрунтується на високому вмісті жирів, помірному рівні білка та низькому — вуглеводів, сприяє кетозу — стану, при якому організм використовує кетонові тіла як альтернативне джерело енергії, що може стабілізувати електричну активність головного мозку. Ця дієта простіша порівняно з класичною кетогенною дієтою, що робить її зручнішою для тривалого використання (Kossoff E.H. et al., 2008).

Хірургічне лікування синдрому Драве

Хірургічні методи лікування при синдромі Драве мають обмежені показання, проте деякі інвазивні технології, такі як глибока стимуляція головного мозку (ГСГМ) та стимуляція блукаючого нерва, демонструють потенціал у зниженні частоти епілептичних проривних нападів.

ГСГМ полягає у стимуляції субталамічного або переднього таламічного ядер з метою зниження збудливості нервової системи та зниження частоти нападів. Незважаючи на перспективність, дані про клінічну ефективність цього методу при синдромі Драве поки що обмежені.

У 2018 р. Управління з контролю за харчовими продуктами та лікарськими засобами США (Food and Drug Administration — FDA) схвалило використання ГСГМ як додаткову терапію для пацієнтів з фокальними (парціальними) нападами, резистентними до 3 та більше ПЕП.

При стимуляції блукаючого нерва електростимулятор імплантується в ділянці шиї і періодично передає сигнали на блукаючий нерв, щоб пригнічувати надмірну електричну активність у головному мозку.

Метод рекомендований пацієнтам із рефрактерною епілепсією, яким протипоказано традиційне хірургічне втручання, або раніше проведена операція не дала клінічного ефекту.

Традиційні методи хірургічного лікування, такі як скронева лобектомія та резекція мозолистого тіла можуть розглядатися як крайній захід, якщо всі попередні методи терапії виявилися неефективними. Рішення про проведення операції ухвалюють з урахуванням індивідуального прогнозу, ризику та потенційної користі, обов’язково за участю сім’ї пацієнта та докладним інформуванням до втручання (Anwar A. et al., 2019).

Прогноз синдрому Драве

Згідно з результатами дослідження, середній вік летального результату при синдромі Драве становив 6,5 року (діапазон 11 міс — 39 років).

Причини летального результату при синдромі Драве:

• раптова чи ймовірна несподівана смерть при епілепсії;
• набряк головного мозку;
• випадкове утоплення;
• епілептичний статус;
• асфіксія внаслідок аспірації вмісту шлунка під час нападу (Li W. et al., 2021).