Риноцеребральний мукормікоз

Риноцеребральний мукормікоз — це інвазивне грибкове захворювання з ураженням слизової оболонки порожнини носа, швидким поширенням інфекційного процесу на навколоносові пазухи та структури головного мозку. Основним патогенетичним механізмом є ангіоінвазія — проростання гіфів грибів порядку Mucorales у стінки судин з наступним тромбозом, ішемією та некрозом тканин. На ранніх етапах риноцеребральний мукормікоз може імітувати синусит, риносинусит або інші поширені запальні захворювання респіраторного тракту з проявами у вигляді закладеності носа, болю в ділянці синусів, підвищенням температури тіла та локальним набряком (відсутність специфічних симптомів ускладнює діагностику, призводячи до швидкого прогресування інфекційного процесу та ураження центральної нервової системи).

Історичні дані

Історія клінічного вивчення захворювань, що викликаються представниками порядку Mucorales, почалася наприкінці ХІХ ст. У 1876 р. німецький лікар Пауль Фюрбрінгер (Paul Fürbringer) описав характерні для грибкової інфекції ураження легень. У 1885 р. Артур Пальтауф (Arthur Paltauf) опублікував роботу під назвою Mycosis mucorina — перший детальний клінічний розбір випадку легеневого мукормікозу.

У середині XX ст. група дослідників (Gregory et al., 1943) встановила, що у пацієнтів із неконтрольованим цукровим діабетом частота розвитку риноцеребрального мукормікозу значно вища порівняно із загальною популяцією.

Протягом 1980–1990-х років захворюваність на риноцеребральний мукормікоз почала підвищуватися паралельно зі збільшенням:

• кількості пацієнтів після трансплантації та онкологічного профілю;
• осіб з ВІЛ/СНІДом.

У ХХІ ст. була зафіксована хвиля COVID-асоційованого мукормікозу — великі спалахи риноцеребральної та легеневої форм захворювання, багато в чому пов’язані з поєднанням цукрового діабету, тяжкого перебігу SARS-CoV-2 та широкого застосування системних глюкокортикоїдів.

Епідеміологія

Оцінити справжню поширеність риноцеребральної форми грибкової інфекції у світі складно через нестачу інформації. Загалом річна захворюваність на мукормікоз, згідно з даними порталу Leading International Fungal Education (LIFE), становить:

• без урахування Індії — близько 10 тис. випадків;
• з урахуванням Індії — понад 900 тис. випадків.

У Європі показники захворюваності варіюють від 0,2 на 1 млн осіб у Данії до 95 на 1 млн осіб у Португалії.

Риноцеребральний мукормікоз найчастіше реєструють у регіонах із теплим та вологим кліматом. Наприклад, в Індії та країнах Близького Сходу показники захворюваності значно вищі порівняно з розвиненими країнами помірного клімату.

Серед інших епідеміологічних особливостей інфекції можна назвати такі:

• пік захворюваності — у пацієнтів вікової групи 40–60 років;
• чоловіки та жінки хворіють із приблизно однаковою частотою;
• останніми роками більшості випадків грибкової інфекції передував COVID‑19 із застосуванням системних глюкокортикоїдів.

Етіологія та фактори ризику

Причина риноцеребрального мукормікозу — різні мукорові гриби (порядок Mucorales) — швидкорослі, аеробні, сапрофітні мікроорганізми, що мешкають у навколишньому середовищі. Найчастіше збудниками є:

• Rhizopus spp.;
• Mucor spp.;
• Rhizomucor spp.;
• Lichtheimia spp.;
• Apophysomyces spp.;
• Saksenaea spp.

Значно рідше у біологічному матеріалі виявляють представників роду Cunninghamella, Syncephalastrum та Actinomucor.

Гриби Mucorales широко поширені в природі — їх спори постійно знаходяться:

• у ґрунті, особливо багатому на органічні речовини;
• у гниючих рослинних залишках, компості, гною;
• у харчових продуктах (хліб, фрукти, овочі);
• у приміщеннях з підвищеною вологістю та запиленістю (вентиляційні системи, кондиціонери, лікарняні палати, склади).

Концентрація спор Mucorales у повітрі варіює залежно від клімату та сезону, досягаючи піків у теплу та вологу пору року.

Зараження відбувається аерогенним шляхом — при вдиханні спор, що містяться в пилу та аерозолях. У здорової людини вроджений імунітет ефективно усуває спори, що осіли на слизовій оболонці респіраторного тракту. Ключову роль цьому процесі грають фагоцити. Розвиток інвазивної інфекції стає можливим лише за порушення фагоцитарної функції (у осіб із групи високого ризику).

Фактори ризику риноцеребрального мукормікозу:

• цукровий діабет (з кетоацидозом або неконтрольованою гіперглікемією) — один із головних факторів ризику розвитку грибкової інфекції. В умовах кетоацидозу та гіперглікемії знижується функція фагоцитів, підвищується доступність заліза та посилюється експресія ендотеліального рецептора GRP78, що полегшує ангіоінвазію грибів Mucorales;
• імуносупресія та порушення фагоцитарної ланки (нейтропенія, макрофагальна дисфункція);
• трансплантація органів чи кісткового мозку;
• лікування злоякісних новоутворень;
• тривале або високодозове застосування глюкокортикоїдів;
• надлишок доступного заліза;
• терапія дефероксаміном;
• ушкодження слизових оболонок носової порожнини та пазух — травми, операція на придаткових пазухах, стоматологічні процедури, стаціонарне кисневе лікування, вентиляція легень;
• COVID-19;
• супутні захворювання та стани — хронічна ниркова недостатність, хвороби печінки, тривалий прийом антибіотиків, недоїдання.

Найбільш ризикованою є комбінація кількох факторів: наприклад, неконтрольований цукровий діабет + кетоацидоз + стероїдна терапія + COVID-19.

Риноцеребральний мукормікоз не передається від людини до людини, джерелом інфекції завжди є довкілля.

Переважне ураження слизової оболонки носової порожнини пояснюється поєднанням анатомічних та фізіологічних факторів:

• постійний контакт з повітрям, що вдихається, в якому знаходяться спори Mucorales;
• велика кількість кровоносних судин, що полегшує ангіоінвазію грибів після проростання гіфів.

Патогенез

У розвитку грибкової інфекції можна виділити кілька ключових етапів, починаючи від вдихання спор та закінчуючи проникненням збудника у тканину головного мозку (таблиця).

Класифікація

Залежно від анатомічного поширення інфекції виділяють 4 стадії риноцеребрального мукормікозу:

• I — обмежене запалення слизової оболонки носової порожнини;
• II — поширення запального процесу на навколоносові пазухи;
• III — залучення орбіти (очниці);
• IVa — перехідний етап між орбітальною та повноцінною церебральною стадією інфекції. Грибкові гіфи руйнують кісткову пластинку і поширюються в субдуральний та епідуральний простір;
• IVb — залучення тканини головного мозку, формування абсцесів, тромбоз кавернозного синусу;
• IVc — ураження головного мозку з множинними осередками, локалізованими у несуміжних ділянках.

Клінічні прояви

Клінічна картина риноцеребрального мукормікозу надзвичайно різноманітна. Симптоми виникають гостро, особливо у пацієнтів із діабетичним кетоацидозом або імуносупресією.

Ранні прояви

Ранні симптоми риноцеребрального мукормікозу неспецифічні та часто нагадують банальні запальні захворювання носа та приносових пазух:

• однобічна закладеність носа та утруднення носового дихання, які не зникають при звичайній терапії;
• відчуття тиску та дискомфорт в ділянці пазух, очниць, чола або верхньої щелепи;
• серозно-гнійні або кров’яні виділення з носа, іноді з неприємним запахом;
• підвищення температури тіла, загальне нездужання.

Прогресуючі прояви

У міру прогресування захворювання з’являються більш специфічні ознаки риноцеребрального мукормікозу:

• набряк обличчя, кон’юнктиви;
• ін’єкція склер;
• інтенсивний біль в ділянці орбіти, який не купірується анальгетиками;
• парестезії, оніміння в ділянці щоки або верхньої губи — результат ураження гілок трійчастого нерва;
• деструкція кісткових структур-носової перегородки, твердого піднебіння, орбітальних стінок.

Неврологічні прояви

Про залучення до патологічного процесу структур центральної нервової системи свідчать:

• постійний інтенсивний головний біль;
• порушення свідомості (від сплутаності свідомості до коматозного стану);
• офтальмоплегія, параліч м’язів ока;
• порушення функції IV, V та VI пар черепних нервів;
• менінгеальні симптоми (ригідність потиличних м’язів, симптом Керніга, світлобоязнь) — менш виражені, ніж при менінгіті бактеріальної природи;
• осередковий неврологічний дефіцит;
• епілептичні напади.

Специфічні клінічні синдроми

У клінічній картині риноцеребрального мукормікозу можна виділити кілька специфічних синдромів:

• синдром орбітального целюліту (набряк повік, хемоз кон’юнктиви, обмеження рухливості ока, екзофтальм). Пацієнти висувають скарги на виражений дискомфорт та біль при рухах ока, зниження гостроти зору аж до сліпоти;
• синдром «чорного піднебіння» — класична ознака задавненого мукормікозу. При огляді ротової порожнини видно чорну, некротизовану тканину на твердому піднебінні, часто зі смердючим запахом і відокремлюваним;
• синдром ураження кавернозного синуса — смертельно небезпечний прояв грибкової інфекції. Симптоми (двобічний птоз, офтальмоплегія з неможливістю відвести око назовні та вгору, виражений хемоз, екзофтальм) розвиваються швидко, протягом 24–48 год, на фебрильному тлі лихоманки та порушення свідомості.

Системні прояви

Можливі системні прояви грибкової інфекції:

• слабкість, розбитість;
• анорексія та зменшення маси тіла;
• нудота та блювання (з’являються при підвищеному внутрішньочерепному тиску або токсичному ураженні стовбура головного мозку);
• інтоксикаційний синдром — підвищення температури тіла, пітливість, озноб. У пацієнтів з тяжкою імуносупресією лихоманка відсутня;
• артеріальна гіпотензія, тахікардія, тахіпное при сепсисі;
• поліорганна недостатність.

Тимчасова динаміка симптомів

Динаміка розвитку симптомів значно варіює за часом. У пацієнтів з діабетичним кетоацидозом захворювання часто розвивається стрімко: від появи перших симптомів риносинуситу до розвитку менінгіту або кавернозного синустромбофлебіту минає 3–5 днів. У пацієнтів із відносно стабільним імунним статусом тривалість переходу від стадії І до стадії ІV становить 2–4 тиж. Проте у разі відсутності лікування інфекція неминуче закінчується летальним результатом.

Діагностика риноцеребрального мукормікозу

Захворювання характеризується агресивним перебігом та неспецифічними початковими проявами, що нерідко ускладнює встановлення діагнозу.

Ключове значення мають:

• дані анамнезу — необхідно уточнити наявність факторів ризику: цукрового діабету, імуносупресивної терапії, перенесеної COVID-19-інфекції, злоякісних новоутворень та ін.;
• скарги на ранніх стадіях риноцеребрального мукормікозу: пацієнти скаржаться на закладеність носа, виділення з носових ходів (серозні, гнійні чи кров’яні). У міру прогресування захворювання з’являються проптоз, офтальмоплегія, хемоз кон’юнктиви, зниження зору до повної сліпоти, порушення свідомості, судоми, парези та паралічі;
• дані фізикального обстеження — виявлення специфічних синдромів, характерних для грибкової інфекції;
• мікробіологічне дослідження — біологічний матеріал у пацієнтів з підозрою на риноцеребральний мукормікоз отримують шляхом біопсії некротизованої чи візуально інфікованої тканини. Поверхневий мазок зі слизової оболонки часто недостатній для виявлення інвазивного грибкового міцелію в глибоких шарах тканин. Негативний результат мазка не виключає мукормікозу. Отриманий матеріал зафарбовують за Грамом і виконують люмінесцентну мікроскопію. Гіфи мукорових грибів неправильної форми, широкі (6–30 мкм), з нечіткими контурами, часто безбарвні або світло-коричневі, не мають перегородок, гілкуються під прямим або тупим кутом;
• культуральне дослідження — культивування здійснюють на середовищах Сабуро, Чапека за температури 25–37 °С. Гриби Mucorales ростуть досить швидко, пухнасті різнокольорові колонії зазвичай з’являються протягом 24–48 год;
• полімеразна ланцюгова реакція (ПЛР) — розроблені специфічні праймери для ідентифікації різних видів збудників риноцеребрального мукормікозу. Варто пам’ятати, що визначення ДНК патогену не завжди вказує на активне розмноження грибів або на інвазивне захворювання, тому результати ПЛР необхідно інтерпретувати в контексті клінічної та морфологічної картини;
• гістологічне дослідження біопсійного матеріалу — ключова патоморфологічна ознака — ангіоінвазія гриба з тромбозом судин, ішемічним некрозом навколишніх тканин. При PAS-реакції гіфи зафарбовуються в інтенсивно фіолетовий колір, зафарбовування метенамін-сріблом за Гоморою дозволяє отримати чорно-коричневий колір гіфів на світло-зеленому тлі;
• в загальному та біохімічному аналізах крові зміни, патогномонічні для риноцеребрального мукормікозу, відсутні. Лабораторні показники відображають тяжкість запального процесу, наявність некрозу, ступінь системного ураження, а також основне захворювання (наприклад цукровий діабет), яке створює фон для грибкової інфекції;
• комп’ютерна томографія (КТ) придаткових пазух носа та порожнини черепа є невід’ємною частиною діагностичного алгоритму при підозрі на риноцеребральний мукормікоз. При КТ виявляють ознаки синуситу, часто з інфільтрацією м’яких тканин та ділянками некрозу, при прогресуванні — деструктивні зміни кісток (руйнування стінок гайморових пазух, перегородки носа, основи черепа), збільшення об’єму м’яких тканин орбіти, набряк орбітальної клітковини, зміщення очного яблука, кавернозного синус-тромбозу;
• магнітно-резонансна томографія (МРТ) — метод дозволяє більш точно визначити межі та масштаб вогнища ураження в м’яких тканинах, орбіті та структурах головного мозку при риноцеребральному мукормікозі. На Т1-зважених зображеннях з контрастним посиленням відзначається гетерогенне накопичення контрасту в уражених ділянках (нерівномірне кровопостачання та наявність зон некрозу). На Т2-зважених зображеннях некротичні вогнища характеризуються зниженням інтенсивності сигналу, що допомагає диференціювати їх від ділянок запального набряку. При кавернозному синус-тромбозі характерні зміни — розширення кавернозного синусу, зниження інтенсивності кровотоку. Метод використовують як для первинної діагностики, так і для оцінки динаміки захворювання, планування хірургічного втручання та контролю ефективності терапії;
• рентгенографія придаткових пазух носа у прямій та бічній проєкціях (для діагностики риноцеребрального мукормікозу останнім часом використовується рідко) — визначаються рентгенознаки синуситу (затемнення пазух рідиною, потовщення слизової оболонки), деструктивні зміни кісток;
• результати офтальмологічного обстеження з визначенням гостроти зору, оцінкою світлового сприйняття, перевіркою обсягу рухів ока, дослідженням зіниць та очного дна.

Диференційна діагностика

При первинному зверненні пацієнта риноцеребральний мукормікоз часто розцінюють як банальне запальне захворювання порожнини носа та придаткових пазух, що спричиняє небезпечну затримку на початку антимікотичної терапії. На етапі диференційної діагностики слід виключити патологію зі схожими клінічними проявами:

• гострий синусит бактеріальної етіології — відсутні ознаки ішемічного некрозу тканин; антибактеріальна терапія, як правило, дає позитивний ефект протягом 48–72 год;
• інвазивний аспергільоз придаткових пазух носа — зазвичай має менш агресивний перебіг. Морфологічно гіфи Aspergillus тонші, септовані, розгалужуються під кутом близько 45°;
• хронічний грибковий синусит — хронічний перебіг інфекції, відсутність виражених системних ознак та інвазії у кровоносні судини;
• первинний бактеріальний орбітальний целюліт — повільне погіршення гостроти зору, хороша відповідь на антибактеріальну терапію;
• новоутворення придаткових пазух носа — при пухлинах відсутні локальні ознаки гострого запалення, лихоманка, збільшення вираженості симптомів відбувається повільніше.

Лікування

Основу медикаментозного лікування риноцеребрального мукормікозу становить системна протигрибкова терапія. Її слід починати негайно при підозрі захворювання, не чекаючи підтвердження діагнозу лабораторними методами. Особливість фармакотерапії — призначення високих доз антимікотиків внаслідок відносної резистентності збудника до протигрибкових препаратів та необхідності досягнення високої концентрації препарату в уражених тканинах (ділянках з некротичними змінами та низькою перфузією).

Фармакотерапія

Препаратом першої лінії є амфотерицин В. Він зв’язується з ергостеролом у клітинній мембрані грибів, порушуючи її цілісність. Початкова доза ліпосомального амфотерицину зазвичай становить 3–5 мг/кг маси тіла внутрішньовенно щодня. Залежно від клінічної відповіді та переносимості її можна підвищити до 5–10 мг/кг маси тіла щодня. При тяжкому перебігу та ураженні центральної нервової системи доза досягає 10–15 мг/кг маси тіла на добу. Вводять амфотерицин повільно, протягом 2–4 год для зниження ймовірності розвитку побічних реакцій. Препарат чинить нефротоксичну дію, тому рекомендують регулярний (2–3 рази на тиждень) моніторинг рівнів креатиніну, сечовини у сироватці крові, показників аналізу сечі. Тривалість курсу терапії становить щонайменше 4–6 тиж. Після досягнення клінічного поліпшення та стабілізації стану здійснюють перехід на пероральний прийом протигрибкових препаратів.

Позаконазол частіше застосовують як компонент комбінованої терапії на початковому етапі (у поєднанні з амфотерицином) і для тривалої супресивної терапії після завершення інтенсивного лікування амфотерицином В. При пероральному прийомі доза становить 200 мг 3 рази на добу з їжею для оптимального всмоктування. При внутрішньовенному введенні початкова доза — 300 мг протягом 30 хв 2 рази на добу першого дня лікування, потім 300 мг 1 раз на добу. Тривалість терапії позаконазолом варіює залежно від перебігу інфекції, але зазвичай досягає кількох місяців до вирішення клінічних ознак захворювання. Позаконазол пригнічує цитохром P450 і може підвищувати концентрацію інших препаратів у крові (циклоспорин, такролімус та ін.), що потребує корекції їх доз.

Хірургічне лікування

Хірургічне видалення некротизованої тканини з недостатнім кровопостачанням для доставки протигрибкових препаратів та високою концентрацією спор та гіфів грибів Mucorales значно покращує прогноз захворювання. Обсяг оперативного втручання визначається локалізацією патологічного процесу:

• функціональна ендоскопічна синус-хірургія (FESS) з видаленням некротизованої слизової оболонки синусів, інфікованої кісткової тканини та прилеглих інфікованих м’яких тканин;
• часткова або повна максилектомія при поширеному ураженні верхньої щелепи;
• розтин орбіти, дренування абсцесів та видалення інфікованої ретробульбарної клітковини;
• краніотомія та видалення інфікованої мозкової речовини, абсцесів та некротизованої тканини.

Початкове хірургічне видалення всіх візуально некротизованих тканин виконується в екстреному порядку. Таке оперативне втручання проводять протягом перших 24–48 год після встановлення діагнозу. У міру прогресування хвороби та розвитку нових ділянок некрозу можуть знадобитися повторні операції. Деякі автори рекомендують серію оперативних втручань протягом перших 2–3 днів для повного видалення інфікованих тканин.

Корекція імунного статусу

Корекція основної причини імуносупресії є невід’ємною та часто визначальною частиною лікування риноцеребрального мукормікозу:

• діабетичний кетоацидоз — негайне лікування цукрового діабету (інсулінотерапія, корекція електролітів, гідратація та нормалізація рН крові);
• гематологічні пухлини — розглядають питання про відміну деяких цитостатичних препаратів, модифікації їх схеми або інтенсивності застосування;
• пересадка органів — за можливості слід мінімізувати дозу імуносупресивної терапії (необхідний баланс між контролем інфекції та ризиком відторгнення трансплантату).

Ускладнення

Ускладнення риноцеребрального мукормікозу в основному пов’язані з ангіоінвазією — проростанням гіфів в судинну стінку з наступним тромбозом, ішемією та некрозом тканин:

• некроз м’яких тканин обличчя та слизової оболонки ротової та носової порожнин;
• офтальмологічні ускладнення — при переході інфекції в орбіту розвиваються набряк, тромбоз офтальмічних судин та ішемія зорового нерва. Характерна поступова чи раптова втрата зору (аж до незворотної сліпоти);
• орбітальний апекс-синдром і ураження черепних нервів — грибкова інвазія ділянки верхівки орбіти і каналу зорового нерва викликає поєднане ураження II, III, IV, V і VI пар черепних нервів (подвійне / множинне порушення рухів очей, втрата чутливості лобної ділянки і верхньої щелепи, зоровий дефіцит);
• тромбоз кавернозного синуса — гіфи Mucorales можуть проростати в кавернозний синус безпосередньо через орбіту або потрапляти через верхню вену ока. Формується кавернозний синус-тромбоз — гострий загрозливий для життя стан з вираженою офтальмопатією, двоїнням, болем і набряком;
• ішемічний інсульт і оклюзія внутрішніх сонних / черепних артерій — судинні ускладнення асоційовані з дуже високою часткою випадків смерті;
• абсцеси головного мозку, менінгоенцефаліт — формування локальних гнійно-некротичних вогнищ у мозковій тканині або поширене запалення оболонок та речовини головного мозку важко піддаються лікуванню та значно погіршують прогноз;
• внутрішньочерепні крововиливи та розриви артеріальних аневризм — результат судинної деструкції з наступними субарахноїдальними або паренхіматозними крововиливами;
• сепсис з поліорганною недостатністю — ризик дисемінації інфекції підвищується у пацієнтів із вираженою нейтропенією;
• остеомієліт кісток обличчя та основи черепа (верхньої щелепи, лобової кістки та ін.) — ускладнює хірургічне лікування та підвищує ризик рецидиву.

Профілактика

Основні напрями первинної профілактики:

• контроль факторів ризику:
  • рання корекція гіперглікемії та кетоацидозу у пацієнтів із цукровим діабетом;
  • мінімізація та раціональне застосування системних глюкокортикоїдів;
  • оптимізація імуносупресивної терапії (за можливості зниження дози препаратів цієї групи у пацієнтів з активним перебігом риноцеребрального мукормікозу);
• мінімізація контакту зі збудником:
  • уникнення місць із підвищеною концентрацією спор;
  • використання респіраторів (N95/FFP2) під час земляних та будівельних робіт;
• контроль мікроклімату та чистоти у медичних закладах — у лікарнях необхідно стежити за санітарно-технічним станом систем вентиляції, фільтрацією повітря (HEPA у критичних зонах).

Вторинна профілактика:

• супресивна протигрибкова терапія осіб, які мають високий ризик рецидиву після первісного лікування мукормікозу. Застосовують позаконазол у дозі 200 мг 2–3 рази на добу. Тривалість супресивної терапії залежить від динаміки відновлення імунної функції хворого;
• періодичне обстеження високоризикових пацієнтів для раннього виявлення симптомів грибкової інфекції.

Прогноз риноцеребрального мукормікозу

При залученні центральної нервової системи та виражених супутніх факторах ризику грибкова інфекція має вкрай тяжкий перебіг, з високою ймовірністю смерті. В оглядах матеріалів, присвячених риноцеребрального мукормікозу, відзначається значний розкид показників летальності: 100% за відсутності лікування, при своєчасній терапії (хірургія + ліпосомальний амфотерицин B) — 30–50%.

Чинники, що позитивно впливають на прогноз:

• рання діагностика та початок високодозної терапії амфотерицином В (протягом 48 год від появи симптомів);
• локалізоване ураження (тільки риносинусальна ділянка);
• молодий вік пацієнта;
• відносно збережений імунний статус;
• можливість корекції цукрового діабету, відміни імуносупресантів, відновлення рівня нейтрофілів;
• повне хірургічне видалення некротизованих тканин.

Частина пацієнтів досягає повного клінічного лікування інфекції після:

• 4–6 і більше тижнів інтенсивної терапії амфотерицином;
• кількох хірургічних втручань для видалення некротизованих тканин;
• адекватної супресивної терапії позаконазолом;
• повної корекції основної причини імуносупресії.

Понад 40% пацієнтів після перенесеного риноцеребрального мукормікозу стикаються з психоемоційними наслідками (клінічно значущою депресією, тривожними розладами та ін.), причинами яких є:

• усвідомлення загрози для життя;
• страх повторного захворювання;
• фізичні вади після хірургічного лікування (втрата ока, деформація обличчя, рубці);
• тривале перебування у стаціонарі та ізоляція;
• хронічна втома та слабкість після інтенсивної протигрибкової терапії.

Такі пацієнти потребують психологічної реабілітації:

• індивідуальної психотерапії (когнітивно-поведінкової, екзистенційної, підтримувальної);
• групової терапії (групи підтримки для пацієнтів із деформаціями обличчя);
• навчання родичів стратегіям емоційної підтримки;
• поетапному поверненню до соціальної та професійної активності.