Ретинобластома — це первинне внутрішньоочне злоякісне новоутворення у дітей, що найбільш часто діагностують, воно становить 3% всіх випадків онкологічних захворювань. Ретинобластому виявляють із частотою 1:18 000 живонароджень. Це також 2-га за поширеністю внутрішньоочна злоякісна пухлина після увеальної меланоми.

У спеціалізованих центрах виживаність становить до 95% зі збереженням зору, але в країнах, що розвиваються, вона нижча. Ретинобластома складається з ретинобластів (базофільних клітин з гіперхромними ядрами та мізерною цитоплазмою).

Ретинобластома може бути ендофітною (у склоподібному тілі), і від неї пухлинні клітини поширюються по всьому оку, або вона може бути екзофітною (у субретинальному просторі), також можливий змішаний тип.

При поширенні пухлини в субарахноїдальний простір та головний мозок можлива інвазія новоутворенням зорового нерва (ЗН). Метастатичне поширення — у регіонарні лімфатичні вузли, печінку, легені, кістки та головний мозок.

Ретинобластому діагностують однаково часто у представників обох статей. 90% усіх випадків ретинобластом виявляють у дітей віком до 3 років. Найвища захворюваність — в Індії та Африці (Ishaq H. et al., 2023).

Причини ретинобластоми

Ретинобластома формується внаслідок мутації в гені-супресорі пухлини RB1. Ген сприйнятливості до ретинобластоми RB1 є геном, який пригнічує новоутворення, з регуляторною функцією в циклі поділу клітин. Ген RB1 кодує білок Rb, який при активації впливає на сімейство факторів транскрипції E2F і запобігає транскрипції генів, необхідних для переходу з фази G1 в S. Він знаходиться на довгому плечі 13-ї хромосоми в 14-му локусі (13q14).

Ретинобластома передається за «аутосомно-домінантним» типом з високою пенетрантністю (90%). У сімейної ретинобластоми аутосомний тип наслідування; якщо в одного з батьків виявлено мутантний алель RB1, існує 45% ймовірність того, що дитина успадкує мутантний алель (Ishaq H. et al., 2023).

Для розвитку ретинобластоми мають бути інактивовані обидва алелі RB1. Початкова мутація інактивує 1 копію гена (ця мутація може відбуватися в соматичних або зародкових клітинах). Друга мутація відбувається в соматичних клітинах (відбувається через втрату гетерозиготності).

Якщо перша мутація відбувається в яйцеклітині або сперматозоїді до зачаття, пацієнт має спадкову ретинобластому, оскільки він «успадкував» першу мутацію Rb від матері або батька, і згодом хворий може передати цю мутацію Rb через власні зародкові клітини.

Спадкові форми ретинобластоми можуть передаватися від батьків до дітей через зародкові мутації. Зародкові випадки становлять небагато >¹/₃ випадків ретинобластоми. У осіб з мутаціями, що виникли в клітинах зародкової лінії, як правило, діагностують двосторонні та багатовогнищеві пухлини, але рідше може виявлятися й одностороння патологія. У пацієнтів з мутаціями, що виникли в клітинах зародкової лінії, також значно підвищений ризик розвитку вторинних пухлин, включно з нейроендокринними пухлинами в головному мозку (так звана тристороння ретинобластома з пінеалобластомою).

Близько 15% усіх односторонніх випадків ретинобластоми діагностують в осіб із мутаціями, що виникли у клітинах зародкової лінії. Пацієнти з генетично виявленими мутаціями RB1 мають 50% ймовірність передати мутацію RB1 як спадкову ретинобластому кожній дитині, яку вони можуть зачати (Choe C. et al., 2024).

Класифікація ретинобластоми

Типи ретинобластоми:

• одностороння (діагностують у 60% всіх випадків, середній вік встановлення діагнозу становить 24 міс). У осіб з односторонньою ретинобластомою пухлина є уніфокальною (відмічають лише 1 пухлину). У деяких осіб фіксують мультифокальні новоутворення в 1 оці (одностороння мультифокальна ретинобластома);
• двостороння (виявляють у 40% усіх випадків, середній вік встановлення діагнозу становить 15 міс). У осіб із двосторонньою ретинобластомою на обох очах можуть фіксуватися множинні пухлини. У деяких дітей, яким спочатку встановили діагноз односторонньої ретинобластоми, пізніше розвивається пухлина в контралатеральному неураженому оці;
• тристороння — розвивається двостороння (або рідше одностороння) ретинобластома та пінеалобластома (Lohmann D.R. et al., 2023).

Стадії ретинобластоми:

• інтраокулярна (пухлина лише всередині ока без поширення);
• екстраокулярна (пухлина поширюється за межі ока і в навколишні тканини).

Існують 2 загальноприйняті системи класифікації інтраокулярної ретинобластоми. У 1950-х роках розроблено систему класифікації Різа — Елсворта (Reese — Ellsworth) для здійснення прогнозу після лікування за допомогою променевої терапії (ПТ):

Група I: дуже сприятливі ретинобластоми

• одиночна пухлина розміром <4 діаметрів диска ЗН (disc diameter – DD) на екваторі ока або за ним;
• множинні пухлини, жодна з яких не перевищує 4 DD, усі локалізовані на екваторі або за ним.

Група II: сприятливі

• одиночна пухлина розміром 4–10 DD на екваторі або за ним;
• множинні пухлини розміром 4–10 DD позаду екватора.

Група III: сумнівно сприятливі

• будь-яка пухлина попереду від екватора;
• одиночна пухлина розміром >10 DD позаду екватора.

Група VI: несприятливі

• множинні пухлини, деякі розміром >10 DD;
• пухлини, що знаходяться попереду від ora serrata.

Група V: дуже несприятливі

• масивна пухлина, що уражує >¹/₂ сітківки;
• пухлина, що уражує склоподібне тіло.

У 1990-х роках кращим методом лікування стала хімієтерапія через підвищений ризик розвитку вторинних пухлин у пацієнтів із ретинобластомою після опромінення.

Клініцисти встановили, що система класифікації Різа — Елсворта більше не відображає точно прогноз за нових методів лікування, тому була розроблена схема Міжнародної класифікації внутрішньоочної ретинобластоми (International Intraocular Retinoblastoma Classification — IIRC). Схема IIRC з групуванням пухлини в діапазоні A–E залежно від їх розміру, місця знаходження та додаткових ознак, зокрема наявності невеликих колоній ракових клітин у склоподібному тілі та/або відшарування сітківки.

У 2006 р. Гільєрмо Чантада (Guillermo Chantada) з колегами розробили Міжнародну систему встановлення стадії ретинобластоми (International Retinoblastoma Staging System — IRSS) (табл. 1). У міжнародній системі є стадії в діапазоні 0–IV. Стадія 0 — внутрішньоочне захворювання, що зазвичай має сприятливий результат при лікуванні, а стадія IV — ретинобластома з метастазами, що має несприятливий прогноз (Fabian I.D. et al., 2018).

Пізніше Кароль Шилдс (С.L. Shields) та співавт. розробили модифіковану схему — Міжнародну класифікацію ретинобластоми (International Classification of Retinoblastoma — ICRB), яка відрізняється від класифікації IIRC визначеннями груп D та E. У 2006 р. встановлено, що за допомогою цієї схеми успішно прогнозується результат внутрішньовенної хімієтерапії.

У групах A-C: очне яблуко можна зберегти у ≥90% усіх випадків уражень очей.

У групі D: очне яблуко можна зберегти в 47% усіх випадків уражень органа зору.

У групі E: очі зазнали первинної енуклеації та були виключені з аналізу.

Наразі обидві системи класифікації IIRC та ICRB (табл. 2) використовуються як основні схеми класифікації внутрішньоочної ретинобластоми (Fabian I.D. et al., 2018).

Симптоми ретинобластоми

При ранній діагностиці ретинобластоми максимально покращується прогноз збереження зору у пацієнта, а також показник виживаності дитини.

Офтальмолог повинен запідозрити діагноз «ретинобластома» у дитини з косоокістю, лейкокорією (білою матовою цяткою на зіниці («котячим оком»)), почервонінням очей або клінічною картиною, схожою на целюліт. Ретинобластома є найважливішим диференційним діагнозом для дитини з лейкокорією. Лейкокорія, або втрата червоного рефлексу, є вторинною відносно цієї пухлини, що заповнює очне яблуко. Усі пацієнти, які проходять оцінку косоокості, мають також пройти розширене дослідження очного дна.

У поодиноких випадках ретинобластома може супроводжуватися болем та запаленням, а також мати схожі прояви з ендофтальмітом, увеїтом, крововиливом чи пресептальним чи орбітальним целюлітом. Найчастіше це відбувається, коли новоутворення поширилося за межі очного яблука. Ретинобластома може локально поширюватися ЗН безпосередньо в очницю (Choe C. et al., 2024).

Інші можливі прояви ретинобластоми: гіпопіон, косоокість, гіфема, запалення ока, гетерохромія райдужної оболонки, перфорація очного яблука, проптоз, катаракта, глаукома, анізокорія (Ishaq H. et al., 2023).

Діагностика ретинобластоми

Враховуючи поширеність ретинобластоми, рекомендується, щоб усі новонароджені, немовлята та діти проходили обстеження червоного рефлексу перед випискою з відділення новонароджених та під час усіх наступних планових візитів до лікаря.

Тест на червоний рефлекс проводиться у тьмяно освітленій чи темній кімнаті за допомогою прямого офтальмоскопа або ретиноскопа на відстані близько 4,5 м від пацієнта.

За допомогою генетичного консультування для сімей з відомою ретинобластомою можливо виявити, чи інші члени сім’ї схильні до ризику захворювання. Майбутнім батькам із сімейним анамнезом ретинобластоми слід настійно рекомендувати пройти генетичне тестування на мутації гена RB1.

Ранні методи пренатального скринінгу включають:

• преімплантаційне генетичне тестування (проводиться разом з екстракорпоральним заплідненням — ЕКЗ). За його допомогою можна точно встановити наявність мутантних алелів RB1 до перенесення ембріона, що дозволяє парам вибрати ембріон без успадкованої мутації для імплантації;
• раннє пренатальне тестування;
• пізнє пренатальне тестування.

Вибір цих методів залежить від гестаційного віку.

Тестування безклітинної фетальної ДНК (cell-free fetal DNA — cffDNA) — це неінвазивний тест, який можна проводити вже на 8 тиж вагітності, на основі якого можна встановити остаточний діагноз. Зі зразків материнської крові виділяється фетальна ДНК, що походить з плацентарних трофобластів, і досліджується на наявність мутантних алелів RB1.

Інвазивними методами пренатального тестування є біопсія ворсин хоріону (сhorionic villi sampling — CVS) та амніоцентез, їх можна проводити у II триместр вагітності. CVS та амніоцентез передбачають трансабдомінальне введення голки в матку під контролем ультразвукового дослідження (УЗД) для взяття зразка плацентарної тканини або амніотичної рідини. CVS також може бути виконано через трансцервікальний доступ. Обидві процедури зумовлюють ризик втрати вагітності, кровотечі, інфекції, розриву плодових оболонок або невизначених результатів.

Пізній пренатальний скринінг може бути проведений за допомогою УЗД плода або магнітно-резонансної томографії (МРТ). Однак за допомогою цих методів можна підтвердити наявність RB1 тільки в тому випадку, якщо патологія розвивається внутрішньоутробно.

Для діагностики ретинобластоми клініцист має запитати про сімейний анамнез сліпоти, пухлин очей, дитячих злоякісних новоутворень або енуклеацій. Сімейний анамнез інших видів онкопатології, таких як саркоми.

Фізичне обстеження:

• перевірка гостроти зору, що відповідає віку, має проводитися монокулярно;
• за допомогою зовнішнього огляду необхідно виключити проптоз та ознаки орбітального целюліту;
• при огляді за допомогою щілинної лампи можна виявити псевдогіпопіон, неоваскуляризацію райдужної оболонки або ознаки вторинної глаукоми;
• слід встановити наявність чи відсутність дефекту аферентної зіниці;
• розширене дослідження очного дна;
• при підозрі на ретинобластому пацієнт має пройти обстеження під анестезією з обережною депресією склери;
• рекомендується фотографічна документація для майбутнього порівняння;
• необхідне повне обстеження сітківки обох очей, щоб унеможливити двостороннє захворювання.

Дослідження очного дна

Ретинобластома класично проявляється однією або декількома вузлуватими, білого або кремового кольору масами, які часто пов’язані з підвищеною васкуляризацією.

Існує 2 основні клінічні моделі зростання ретинобластоми:

• ендофітна пухлина — якщо пухлина росте спереду в склоподібне тіло. При цій формі часто діагностують обсіменіння склоподібного тіла, яке спричиняє його помутніння. Цей стан може прогресувати із залученням у патологічний процес передньої камери та викликаючи вторинну глаукому та запалення;
• екзофітна пухлина — може викликати ексудативне відшарування сітківки і пов’язана зі значним субретинальним обсіменінням.

Під час УЗД очей — поява гіперехогенної внутрішньоочної маси з гіперрефлективними вогнищами. За допомогою УЗД очей можна встановити висоту та товщину пухлини та підтвердити пов’язані з нею відшарування сітківки та кальцифікацію.

МРТ часто проводиться для оцінки ураження ЗН, екстраокулярного розширення та для розгляду ймовірності наявності супутньої примітивної нейроектодермальної пухлини (тристоронньої ретинобластоми з пінеалобластомою). МРТ є кращим методом візуалізації для більшості лікарів через опромінення, зв’язане з комп’ютерною томографією (КТ), що підвищує ризик розвитку вторинних злоякісних новоутворень.

На відміну від інших видів онкопатології, при ретинобластомі не проводять біопсію, що пов’язано з поширенням ракових клітин та екстраокулярним поширенням.

Дослідження кісткового мозку або люмбальна пункція також можуть бути виконані у хворих із побоюванням щодо ступеня тяжкості захворювання, особливо з екстраокулярним поширенням, щоб виключити метастази у спинномозкову рідину або кістковий мозок (Choe C. et al., 2024).

Лікування ретинобластоми

Пріоритети в терапії ретинобластоми — збереження життя, очного яблука та зору, саме в цьому порядку.

Енуклеація залишається остаточним варіантом лікуванням інтраокулярної ретинобластоми, особливо у хворих на односторонню хворобу.

Методи лікування, включно зі збереженням очного яблука, такі:

• системна хімієтерапія з фокальною консолідацією;
• внутрішньоартеріальна хімієтерапія;
• інтравітреальна хімієтерапія;
• фокально-деструктивна терапія (кріопексія, лазерна фотокоагуляція, гіпертермія та опромінення бляшок).

До проведення ПТ не вдаються, якщо це можливо, але вона все ще відіграє роль у збереженні зору при пухлинах, що рецидивують.

Локальне вторгнення в ЗН та судинну оболонку (прогресуюча внутрішньоочна ретинобластома) є найбільш важливими факторами ризику розвитку метастатичного захворювання і, отже, є показанням для ад’ювантної системної хімієтерапії.

Внутрішньовенна хімієтерапія (Intravenous Chemotherapy — IVC) або хіморедукція з фокальною консолідацією

Системну хімієтерапію проводять з фокальною консолідуючою терапією за допомогою лазера, термотерапії та/або кріотерапії. Цей підхід до лікування був названий «хіморедукцією», оскільки його мета — зменшити розмір пухлини. Фокальна терапія безпосередньо руйнує пухлинні клітини, а також гематоофтальмічний бар’єр та збільшує проникнення хімієтерапевтичних агентів в око.

Для хімієтерапії ретинобластоми застосовують вінкристин, карбоплатин, етопозид.

Внутрішньоартеріальна хімієтерапія (Intra-arterial Chemotherapy — IAC)

Більш локалізована доставка лікарських засобів допоможе знизити системні побічні ефекти хімієтерапевтичних агентів.

Д. Абрамсон (D. Abramson) та співавт. недавно модифікували японський протокол для канюлювання очної артерії. Ця техніка названа «супраселективною внутрішньоартеріальною хімієтерапією», під час якої застосовується хімієтерапевтичний агент мелфалан. Існує варіабельність у протоколах, зокрема застосування потрійної терапії з мелфаланом, топотеканом та карбоплатином для пацієнтів із двостороннім захворюванням. При цій терапії існують побічні ефекти — секторальна оклюзійна хоріоїдопатія, ймовірність розвитку інсультів.

Інтравітреальна хімієтерапія (Intravitreal Chemotherapy — IVitC)

При IVitC проводять інтравітреальні ін’єкції, часто в дозах 20–30 мкг мелфалану або 20 мкг топотекану, що вводяться через pars plana очей за допомогою невеликих голок 30–32 калібру разом з подвійною або потрійною терапією заморожуванням-відтаванням у місці ін’єкції.

Оскільки проникнення через стінку ока у випадках активної ретинобластоми може призвести до поширення ретинобластоми за межі ока, необхідно проявляти особливу обережність, щоб вибрати відповідне місце для ін’єкції, вільне від пухлинної активності, та використовувати декілька раундів заморожування-відтавання до місця ін’єкції.

Ускладнення можуть включати катаракту, крововилив, відшарування сітківки. Процедурні ускладнення: катаракта, крововилив у склоподібне тіло, відшарування сітківки, тяжка форма гіпотонії ока, у той час як хімієтоксичність може проявлятися у вигляді атрофії ретинального пігментного епітелію та хоріоїди, атрофії райдужної оболонки, задніх синехій та запалення увеальної оболонки, особливо при високих дозах мелфалану.

У тяжких випадках ретинобластоми можливе поєднання IVC та/або IAC разом з IVitC.

ПТ

ПТ — вторинний варіант лікування. При бляшковій радіотерапії — виготовлена на замовлення бляшка з радіоактивним насінням хірургічним шляхом пришивається до склери над ділянкою внутрішньоочної ретинобластоми. Бляшка пришивається на певний період для правильного дозування препарату, спрямованого на опромінення активної пухлини (при цьому намагаючись максимально не пошкодити нормальну сітківку). Під час ПТ можуть виникнути набряк сітківки, неоваскуляризація і крововилив.

Хірургічне лікування інтраокулярної ретинобластоми

Також для групи D або E може розглядатися енуклеація, якщо є побоювання, що екстраокулярна ретинобластома пошириться за межі ока. Мета енуклеації при ретинобластомі — видалення якнайбільшої ділянки ЗН.

Під час енуклеації встановлюється найбільший орбітальний імплантат. Дітям також згодом потрібно оновлювати пристосування для можливого використання кількох очних протезів, оскільки дитина та її орбіта ока продовжують рости. Іноді може бути необхідна повторна енуклеація місця окулопластичними хірургами з використанням дермально-жирових трансплантатів та трансплантатів слизової оболонки для оптимізації анатомії очниці та встановлення очного протеза (Choe C. et al., 2024).