Рахішизис

Рахішизис — це одна з найбільш тяжких і прогностично несприятливих вроджених аномалій центральної нервової системи (ЦНС), що належить до групи дефектів нервової трубки. Термін походить від грецьких слів ῥάχις (хребет) і σχίσις (розщеплення), що відображає суть вади — спинний мозок та його оболонки залишаються повністю відкритими та незахищеними хребцями і навіть шкірою, а також супроводжується пошкодженням нервової тканини вже у внутрішньоутробний період.

Захворювання характеризується дуже високою перинатальною летальністю, показники якої ще більше підвищуються при поєднанні з іншими грубими вадами розвитку нервової системи (аненцефалією та ін.). Етіологічно важливими для розвитку рахішизису є генетичні чинники і дефіцит фолієвої кислоти на ранніх термінах вагітності.

Історичні дані

Документовані відомості про дефекти нервової трубки, до яких належить і рахішизис, мають дуже давню історію. Археологічні знахідки та аналіз муміфікованих плодів періоду Стародавнього Єгипту свідчать про те, що подібні аномалії були відомі лікарям давнини, хоча їхня природа тривалий час залишалася невідомою.

Роботи Етьєна Жоффруа Сент-Ілера (Étienne Geoffroy Saint-Hilaire) та його послідовників у XIX ст. сприяли формуванню тератології. З того часу вроджені вади стали розглядати як наслідок порушень раннього ембріогенезу, а не випадкових аномалій.

У першій половині XX ст. увага дослідників змістилася в бік епідеміології. Вони довели, що частота вроджених дефектів нервової трубки варіює залежно від географічних, соціальних та нутритивних факторів.

У 1991 р. були опубліковано результати багатоцентрового дослідження MRC Vitamin Study. Згідно з результатами дослідження, прийом фолієвої кислоти в периконцепційний період (близько 2–3 міс до зачаття і перші місяці вагітності) здатний запобігти до 70–75% випадків дефектів нервової трубки.

Епідеміологія

Рахішизис діагностують рідше інших вроджених аномалій нервової трубки: частота становить <1:10 тис. живонароджених дітей. Географічний розподіл патології нерівномірний. Показники на Африканському континенті значно перевищують рівень захворюваності у Європі та Північній Америці, що пов’язують з обов’язковою фортифікацією зерна фолієвою кислотою (у Канаді, США, інших економічно розвинених країнах). Термін «фортифікація» означає процес промислового додавання мікронутрієнтів (у нашому випадку синтетичної фолієвої кислоти) у борошно чи зернові продукти на етапі їх помелу. Оскільки значна частина вагітностей є незапланованими, прийом вітамінів часто починається занадто пізно — вже після закриття нервової трубки плода (28-й день після зачаття). Фортифікація дозволяє підтримувати необхідний рівень фолатів в організмі жінки репродуктивного віку на постійній основі через продукти масового споживання (хліб, макаронні вироби) незалежно від планування вагітності або доступу до медичних препаратів. Фортифікація зерна сприяла зниженню глобальної захворюваності на дефекти нервової трубки на близько 20–30% у період 1990–2019 рр.

Етіологія

У нормі нервова трубка, з якої формуються головний та спинний мозок, має зімкнутися до 28-го дня ембріогенезу. При рахішизисі цей процес не завершується, причиною чого вважають складну взаємодію генетичних, метаболічних та зовнішніх (екологічних) факторів:

• генетичні фактори — мутації генів, що беруть участь у метаболізмі фолатів (перетворенні фолієвої кислоти в активні форми), асоційовані з більш високим ризиком розвитку порушень нейруляції — формування нервової пластинки та її замикання в нервову трубку в процесі ембріогенезу;
• недостатність фолієвої кислоти — фолат важливий для експресії генів, синтезу ДНК і РНК, а також метилювання, необхідного для нормального розвитку нервової пластинки та її закриття. Сам собою дефіцит фолієвої кислоти не завжди викликає дефекти нервової трубки. Ризик підвищується при поєднанні аліментарних факторів та генетичної схильності;
• зовнішні чинники:
  • прийом деяких лікарських засобів (наприклад вальпроєвої кислоти) у період вагітності, які є фолат-антагоністами;
  • захворювання матері — неконтрольований цукровий діабет або ожиріння асоційовані з підвищеною ймовірністю вроджених вад ЦНС;
  • гіпертермія та вплив токсинів (алкоголю, нікотину та ін.) у ранні терміни вагітності — додаткові фактори ризику.

Патогенез

Ключовим у патогенезі рахішизису є грубе порушення процесу нейруляції: нервова трубка не здатна зімкнутися на протяжній ділянці в критичний період раннього ембріогенезу (близько 3–4-го тижня гестації) (таблиця).

Класифікація

Класифікація рахішизису за протяжністю дефекту:

• парціальний (сегментарний) — спинний мозок видно на обмеженому проміжку хребетного стовпа, найчастіше в шийному, грудному або попереково-крижовому відділах;
• тотальний — нервова тканина у вигляді сплощеної стрічки нейроектодерми, зрощеної по краях з навколишньою мезодермою, залишається повністю відкритою на всій довжині хребта.

Класифікація наявності краніального компонента:

• рахішизис без краніального компонента — ураження обмежене хребетним стовпом. Наявність інтактного мозку забезпечує теоретичну можливість більш сприятливого результату порівняно з краніальними формами;
• краніорахішизис (рахішизис з краніальним компонентом) — тяжка форма патології, при якій дефект поширюється на краніальну зону (практично завжди несумісна з життям);
• тотальний краніорахішизис — повністю відсутні краніальний звід і хребетні дуги на всій протяжності хребетного стовпа.

Клінічні прояви

Парціальний рахішизис

При огляді новонародженого з обмеженим рахішизисом виявляють відкритий локалізований дефект хребтового стовпа, що охоплює кілька сегментів. У ділянці дефекту відсутні шкірні покриви, кісткові структури та мозкові оболонки, унаслідок чого нервова тканина спинного мозку залишається повністю відкритою та незахищеною. Поверхня дефекту волога, запалена внаслідок постійного контакту із зовнішнім середовищем. Можливе підтікання спинномозкової рідини різної інтенсивності.

Неврологічна симптоматика безпосередньо залежить від рівня ураження:

• шийний відділ — тяжкі рухові порушення верхніх кінцівок аж до парезів чи паралічів. При ураженні сегментів C3–C5 може розвиватися дихальна недостатність, зумовлена порушенням іннервації діафрагми та пошкодженням відповідних низхідних рухових шляхів. Активність нижніх кінцівок частково зберігається;
• грудний відділ — параліч або виражений парез нижніх кінцівок, а також ранні порушення функції сечового міхура та кишечнику. Деформація грудної клітки можлива як вторинний прояв, але не є обов’язковою ознакою рахішизису;
• у клінічній картині рахішизису з поперековою та крижової локалізацією:
  • повний параліч нижніх кінцівок;
  • стійкі тазові розлади;
  • виражені ортопедичні ускладнення (вроджена клишоногість, вивихи тазостегнових суглобів та контрактури).

Тотальний рахішизис

Дефект хребетного стовпа поширюється практично по всій його довжині — від шийного відділу до крижів. Спинномозкова тканина повністю позбавлена кісткового та м’якотканинного захисту та представлена сплощеною смугою нейроектодерми, що не сформувала нормальну трубчасту структуру. У зоні дефекту повністю відсутні хребетні дуги, остисті відростки та бічні елементи хребців, що свідчить про глибоке порушення диференціювання параксіальної мезодерми.

Поверхня дефекту постійно кровоточить, відзначається виражена ексудація спинномозкової рідини. Нервова тканина знаходиться у прямому контакті із зовнішнім середовищем, тому швидко інфікується: ознаки менінгіту і мієліту розвиваються вже у перші години життя.

Відзначається повна втрата всіх функцій спинного мозку:

• глибока тетраплегія з повною втратою поверхневої та глибокої чутливості;
• відсутність контролю над функцією сечового міхура та кишечнику;
• виражена дихальна недостатність унаслідок ураження провідних шляхів, які забезпечують іннервацію діафрагми, що робить самостійне дихання неможливим та передбачає негайний переведення на штучну вентиляцію легень.

Додаткові симптоми тотального рахішизису — тяжкі деформації осьового скелета (грубий кіфоз, сколіоз, поєднані викривлення хребта).

Краніорахішизис

Розвиток рахішизису з краніальним компонентом відображає вкрай грубі порушення формування як головного, і спинного мозку: така патологія несумісна з життям. У новонародженого відсутні кістки склепіння черепа (частково чи повністю), у результаті інтракраніальний простір залишається відкритим. Через дефект черепа візуалізується дегенеруюча нервова тканина — пухка червона маса, що виступає за межі голови. Ключова ознака рахішизису — відкритий дефект хребетного стовпа значної протяжності — також визначається.

Лицьовий череп деформований. Виявляють:

• гіпертелоризм — збільшена відстань між очима;
• екзофтальм — патологічне випинання очного яблука з очної ямки;
• аномалії формування очних ямок, що пов’язано з відсутністю нормальної опори з боку мозкового черепа.

Передній мозок або повністю не сформований, або представлений грубо редукованими фрагментами нервової тканини. При нейровізуалізації головного мозку повноцінні структури зазвичай не визначаються або візуалізуються лише у вигляді рудиментарних утворень.

Відсутність сформованих життєво важливих центрів головного мозку, зокрема структур, відповідальних за дихання та регуляцію артеріального тиску, унеможливлює підтримання життєдіяльності. Стовбурові рефлекси, наприклад, зіничні реакції, як правило, відсутні.

Вагітність, при якій діагностують краніорахішизис, часто переривається спонтанно (на термінах близько 15–22-го тижня гестації). Якщо плід все ж таки вдалося виносити до терміну, пологи частіше закінчуються мертвонародженням або загибеллю новонародженого протягом декількох хвилин після народження внаслідок тяжкої дихальної та центральної недостатності.

Діагностика

Пренатальна діагностика

Пренатальна діагностика рахішизису — критично важливий етап виявлення патології на ранній стадії для планування відповідної тактики ведення вагітності. Скринінг відкритих дефектів нервової трубки проводять у II триместр вагітності:

• лабораторні аналізи (оцінка рівня альфа-фетопротеїну в материнській плазмі крові) — підвищення концентрації материнського сироваткового альфа-фетопротеїну >2,5 MoM (порівняно з медіанним значенням — Multiples of the Median) розглядають як значущий маркер підвищеного ризику рахішизису;
• трансабдомінальне ультразвукове дослідження (УЗД) — виконують у II та III триместри вагітності. Характерні ознаки:
  • розширення хребетного каналу;
  • відсутність задніх елементів хребців;
  • видиме випинання нервової тканини через дефект хребта;
  • наявність рідини над місцем ураження;
  • повна відсутність шкірного покриття над дефектом;
• магнітно-резонансна томографія (МРТ) плода — дозволяє оцінити точну локалізацію та протяжність кісткового дефекту хребта, наявність супутніх аномалій, стан спинного та головного мозку.

Клінічне обстеження

Діагноз встановлюють при фізикальному огляді новонародженого: характерною ознакою патології є виражений дефект серединної лінії спини, частіше локалізований у попереково-крижовому або грудному відділі хребта. У зоні дефекту спинний мозок повністю відкритий, не покритий шкірою та захисними оболонками, нерідко виділяється серозним ексудатом. Шкіра по периферії ураженої ділянки, як правило, набрякла та гіперемована.

Розгорнуті неврологічні прояви (параплегія, парези тощо) описують дуже рідко, у пацієнтів, які вижили з обмеженими (парціальними) формами рахішизису. У переважній більшості випадків класичний рахішизис є летальною вадою розвитку, тому проведення повноцінного неврологічного обстеження новонародженого неможливе внаслідок критичної тяжкості стану відразу після народження.

Інструментальні методи дослідження

МРТ хребта — метод вибору для детальної оцінки ступеня ураження спинного мозку, наявності інших супутніх аномалій розвитку ЦНС. МРТ головного мозку проводять для визначення розмірів шлуночків, виявлення ознак гідроцефалії та інших вроджених вад.

Комп’ютерну томографію (КТ) хребта використовують рідко для уточнення кісткової архітектури.

Диференційна діагностика

Рахішизис слід диференціювати від інших вроджених аномалій хребта та спинного мозку:

• мієломенінгоцеле:
  • мішковидне випинання, покрите тонкою мембраною;
  • спинний мозок і корінці частково залучені в грижовий мішок, але зберігають відносно організовану структуру;
  • дефект, як правило, обмежений кількома сегментами;
  • при своєчасній нейрохірургічній корекції можливе покращення стану;
• менінгоцеле:
  • спинний мозок анатомічно збережений та розташований у хребетному каналі;
  • неврологічний дефіцит мінімальний чи відсутній;
  • дефект покритий шкірою чи мембраною;
• Spina bifida occulta (приховане розщеплення хребта):
  • шкірні покриви збережені;
  • відсутня експозиція нервової тканини;
  • виявляється випадково (часто);
  • проявляється мінімально, у деяких пацієнтів немає симптомів;
• сегментарна спінальна дисгенезія — вроджений стеноз хребетного каналу з грубою деформацією хребта, його нестабільністю та ураженням спинного мозку на обмеженій ділянці:
  • дефект, як правило, закритий;
  • шкіра та хребці частково сформовані;
  • можливе тривале виживання;
• амніотичні перетяжки:
  • дефекти асиметричні;
  • відсутнє типове ураження середньої лінії;
  • часто поєднуються з ампутаціями кінцівок.

Лікування

Лікування рахішизису виключно паліативне, спрямоване на мінімізацію страждань та запобігання інфекційним ускладненням у випадку, якщо сім’я обирає продовження життєвопідтримувальної терапії. Батьків слід поінформувати про дуже високу смертність, показники якої перевищують 90% у перші тижні життя. Багато родин обирають природне завершення вагітності з паліативним доглядом після народження, що дає змогу забезпечити гідне народження та смерть в оточенні близьких людей. Такий підхід узгоджується з рекомендаціями Американської академії педіатрії (American Academy of Pediatrics — AAP) та інших авторитетних медичних організацій.

Медикаментозна підтримувальна терапія

Для профілактики інфекційних ускладнень застосовують системні антибактеріальні препарати. Антибіотикотерапію виконують до спроби закриття дефекту та продовжують протягом 5–7 днів після закриття.

Новонароджені з рахішизисом відчувають значний дискомфорт та біль. Адекватне знеболення у межах паліативного догляду є обов’язковою частиною комфортного ведення пацієнта.

При асоційованих формах відкритих дефектів нервової трубки з ознаками розвивається гідроцефалія (розширення шлуночків головного мозку на МРТ) рішення про встановлення шунта ухвалюється з урахуванням загального прогнозу та бажань сім’ї. Найчастіше шунтування рахішизису не проводиться у зв’язку з критично несприятливим прогнозом.

У рідкісних пацієнтів з обмеженими парціальними формами рахішизису можливе призначення нейропротективних препаратів.

Ускладнення

Ускладнення рахішизису розподіляють на ранні (у перші години і дні після народження) і пізні (у рідкісних пацієнтів з парціальними формами дефекту).

Ранні ускладнення:

• інфекційні ускладнення (бактеріальний менінгіт, менінгоенцефаліт та ін.) — повна відсутність шкірного, кісткового та менінгеального бар’єрів сприяє прямому контакту нервової тканини із зовнішнім середовищем та швидкому проникненню патогенної мікрофлори в ЦНС. Інфекційний процес розвивається швидко, протягом перших годин чи доби після народження. В основі профілактики та лікування інфекцій:
  • ранній початок системної антибактеріальної терапії;
  • суворий асептичний догляд за зоною дефекту;
  • мінімізація маніпуляцій;
  • запобігання вторинній контамінації;
• витік спинномозкової рідини через відкриту поверхню може стати причиною значної втрати рідини, розвитку дегідратації, артеріальної гіпотензії та електролітних порушень;
• гіпотермія та порушення терморегуляції часто розвиваються внаслідок великої площі відкритої тканини та високої тепловіддачі. Підтримка стабільної температури тіла з використанням інкубаторів є обов’язковою частиною інтенсивного догляду.

Пізні ускладнення (у рідкісних пацієнтів):

• рецидивні інфекції ЦНС, пов’язані із хронічною вразливістю спинного мозку;
• прогресуюча гідроцефалія, сирингомієлія (формування кістозних порожнин (сиринксів) у спинному мозку, заповнених спинномозковою рідиною);
• виражені деформації хребта (кіфоз, сколіоз);
• хронічний нейропатичний больовий синдром;
• при формуванні нейрогенного сечового міхура — високий ризик рецидивних інфекцій сечових шляхів.

Профілактика

Профілактику рахішизису здійснюють на кількох рівнях:

• первинна профілактика — спрямована на запобігання розвитку вади;
• вторинна профілактика пов’язана з раннім виявленням патології на внутрішньоутробному етапі, рекомендаціями для сімей з підвищеним ризиком рецидиву.

Первинна профілактика

Основою первинної профілактики дефектів нервової трубки є адекватне споживання фолієвої кислоти жінками репродуктивного віку. Згідно з міжнародними рекомендаціями, прийом фолієвої кислоти в дозі 400 мкг/добу, починаючи не менше ніж за 1 міс до запланованого зачаття і продовжуючи протягом I триместру вагітності, знижує ризик відкритих дефектів нервової трубки на 50–70%. Жінкам із ускладненою вагітністю в анамнезі (дефектами нервової трубки у плода) рекомендують високодозну профілактику. Добову дозу фолієвої кислоти підвищують до 4000–5000 мкг за аналогічний термін.

Широке впровадження програм збагачення харчових продуктів фолієвою кислотою (борошна, зернових продуктів) у низці країн супроводжувалося зниженням частоти відкритих дефектів нервової трубки, що підтверджує ефективність такої стратегії на популяційному рівні.

Також у первинну профілактику входять:

• виключення прийому тератогенних лікарських засобів (вальпроєвої кислоти, метотрексату, системних ретиноїдів та ін.) — необхідний підбір альтернативної терапії та призначення підвищених доз фолієвої кислоти;
• контроль цукрового діабету у матері у I триместр вагітності;
• нормалізація способу життя за винятком куріння, вживання алкоголю (особливо у ранні терміни вагітності), оптимізація маси тіла.

Вторинна профілактика та пренатальне консультування

У разі виявлення відкритого дефекту нервової трубки при пренатальному скринінгу (УЗД, підвищений рівень альфа-фетопротеїну) необхідне консультування сім’ї. Батькам слід надати повну, об’єктивну інформацію про характер вади розвитку, її анатомічну протяжність, особливості перебігу, очікувані наслідки та прогноз рахішизису.

Можливі варіанти ведення вагітності:

• її продовження з подальшим паліативним доглядом за дитиною, що народилася;
• переривання вагітності.

Прогноз

Прогноз при рахішизисі дуже несприятливий. Ця вада супроводжується необоротнім пошкодженням ЦНС. Наявні методи лікування не здатні відновити функцію повністю експонованого та структурно зруйнованого спинного мозку.

Виживання новонароджених з рахішизисом дуже низька. Більшість дітей гинуть у перші години, дні або тижні життя внаслідок несумісного з життям ураження спинного та часто головного мозку, тяжких форм інфекційних ускладнень, а також дихальної недостатності. Смертність протягом перших місяців життя перевищує 90%.

Поодинокі пацієнти, що вижили, як правило, мають глибоку і необоротну інвалідизацію. Вони повністю втрачають рухові та чутливі функції нижче рівня ураження, мають виражені порушення дихання, розлади терморегуляції та повну залежність від постійного медичного та соціального догляду. У низці випадків показано тривалу або довічну респіраторну підтримку. Провідні медичні та етичні організації рекомендують розглядати паліативний та підтримувальний догляд як найбільш обґрунтований та гуманний варіант ведення пацієнтів з рахішизисом. Агресивні реанімаційні заходи не покращують довгостроковий результат, оскільки відсутня реальна перспектива відновлення нервової тканини.

Патологія значно впливає на психоемоційний стан сім’ї. Втрата дитини або догляд за дитиною з фатальним прогнозом потребує комплексної психологічної, соціальної та духовної підтримки.