Що таке муковісцидоз?

Муковісцидоз — це генетично опосередковане захворювання, яке переважно стосується дихальної системи та шлунково-кишкового тракту. Причина муковісцидозу — мутація в гені CFTR, що кодує мембранний білок — трансмембранний регулятор муковісцидозу. Це генетичне захворювання передається за аутосомно-рецесивним типом.

Генетика муковісцидозу

Ген CFTR знаходиться на 7-й хромосомі (у середині довгого плеча цієї хромосоми). Найбільш поширеною мутацією цього гена є F508del, яка виявляється у близько 66% пацієнтів із муковісцидозом. Ця мутація веде до порушення синтезу або синтезу патологічного білка в клітині, внаслідок чого білок CFTR не досягає клітинної мембрани або швидко руйнується.

Патофізіологія

Білок CFTR функціонує як іонний канал для іонів хлору, а також регулює інші іонні канали та бере участь у транспортуванні бікарбонатів. Коли дія CFTR порушується через генетичну мутацію, це призводить до блокування або порушення транспорту хлору з клітини, а також підвищує абсорбцію натрію в клітину. Зрештою це призводить до зменшення вмісту води в секретах екзокринних залоз, включаючи слиз.

Під впливом змін у складі та в’язкості секретів відбуваються такі порушення:

1. Порушення мукоциліарного кліренсу: підвищена в’язкість слизу перешкоджає її нормальному відходженню, що веде до застою у дихальних шляхах.
2. Зміна балансу мікрофлори: підвищена концентрація NaCl та зміна pH рідини знижують активність ферментів, що захищають організм від інфекцій. Це створює сприятливі умови для розмноження патогенних мікроорганізмів, що викликають хронічні інфекції.

Ці порушення загострюють запальні процеси у дихальних шляхах, зумовлюючи прогрес захворювання.

Органи дихання

1. Підвищена секреція слизу створює умови для її застою та розвитку інфекції в дихальних шляхах.
2. Хронічні бактеріальні інфекції зумовлюють розвиток постійного запалення. Нейтрофіли, які гинуть, вивільняють ДНК, що додатково підвищує в’язкість мокротиння.
3. Сегментарний ателектаз: відбувається часткове або повне спадання легеневої тканини із втратою об’єму легені, викликане в’язким слизом (стискування).
4. Бронхоектази: неправильне розширення та деформація бронхів, внаслідок чого вони втрачають свою еластичність.
5. Кісти та пневмоторакс: утворення кіст у легенях, які можуть викликати пневмоторакс (первинний спонтанний) при розриві.
6. Хронічний риносинусит із утворенням поліпів: постійний запальний процес у придаткових пазухах носа.

Травна система

1. Підшлункова залоза: в’язкий секрет є причиною порушення відтоку панкреатичного секрету, що призводить до блокування проток, що викликає запалення, фіброз та подальшу екзокринну недостатність. Довгостроково це може призвести до розвитку цукрового діабету.
2. Печінка: жирова дистрофія та біліарний цироз виникають через порушення відтоку жовчі.
3. Тонка кишка: в’язкий секрет може викликати порушення проходження вмісту, що стає причиною болю в животі.

Інші системи/органи

1. Репродуктивна система: у багатьох чоловіків з муковісцидозом діагностуються атрезія або агенезія сім’явивідних проток, що може викликати безпліддя.
2. Потові залози: через порушену реабсорбцію іонів хлору та натрію концентрація NaCl у поті підвищується, що є ключовою діагностичною ознакою муковісцидозу.

Загалом муковісцидоз — це багатофакторне захворювання, що потребує комплексного підходу до діагностики та лікування. Сучасні методи, що базуються на розумінні генетики та патофізіології захворювання, дають змогу покращити якість життя пацієнтів та продовжити їх життя.

Клінічна картина

1. Суб’єктивні симптоми

• Дихальна система: першим симптомом найчастіше є кашель, що згодом посилюється; дуже часто (з самого ранку) з виділенням в’язкого гнійного мокротиння. У пацієнтів діагностують гнійний бронхіт чи пневмонію. Задишка та кровохаркання можуть розвинутися у міру прогресування захворювання, а також діагностують хронічний гнійний риніт, утруднення дихання через ніс.
• Травна система: пацієнти можуть скаржитися на рясний та жирний стул, здуття, біль у животі та проблеми з пасажем вмісту кишечнику. Можуть відмічати зменшення маси тіла та гострий панкреатит (рецидивуючий).

2. Об’єктивні симптоми

• Дихальна система: виявляються хрипи, які дзижчать і свистять, особливо у верхніх відділах легень. Ціаноз, пальці у вигляді «барабанних паличок» та бочкоподібна форма грудної клітки є довгостроковими ознаками.
• Травна система: може бути виявлено збільшення печінки та селезінки при фізикальному огляді.

3. Типовий перебіг

Муковісцидоз зазвичай діагностується у дітей (у ранньому дитинстві: затримка фізичного розвитку та недостатнє збільшення маси тіла), хоча у деяких дорослих людей симптоми можуть проявитися пізніше та бути менш вираженими. Відбувається тривала, повільно прогресуюча деструкція бронхів із залученням до процесу легеневої паренхіми, що призводить до розвитку дихальної недостатності та смерті.

4. Загострення

Загострення характеризується погіршенням стану, посиленим кашлем, зміною складу мокротиння, а також додатковими симптомами, такими як лихоманка, посилена задишка, втрата апетиту, зменшення маси тіла та діагностичними змінами в результаті досліджень, виявлення нових патогенів у мокротинні, зростання концентрації біомаркерів або посилення газометричних порушень.

Діагностика

Для підтвердження діагнозу муковісцидозу можуть використовуватися такі діагностичні критерії (≥1 критерій).

1. Тест на вміст хлору в поті

• Якщо рівень іонів хлору в поті ≥60 ммоль/л при двох тестах, проведених у різні дні, це підтверджує діагноз.
• Для пацієнтів із рівнем іонів хлору 30–60 ммоль/л рекомендується провести генетичне тестування.
• Якщо рівень хлору <30 ммоль/л, додаткові діагностичні процедури рекомендується проводити лише за наявності типової клінічної симптоматики.
• Деякі стани можуть впливати на результати тесту, роблячи його недостовірним, наприклад, набряки через гіпопротеїнемію або коли хворий приймає глюкокортикоїди.
• Важливо пам’ятати, що підвищені рівні іонів хлору можуть виявляти і при інших захворюваннях, але зазвичай їх клінічний характер відрізняється від муковісцидозу (наприклад гіпокортицизм, нервово-психічна анорексія, атопічний дерматит, гіпотиреоз, гіпопаратиреоз, нефрогенний нецукровий діабет, гіпотрофія).

2. Генетичне тестування

• Дослідження на наявність мутацій у гені CFTR дозволяє діагностувати захворювання на генетичному рівні. Це дослідження має важливе значення, якщо результати тесту на вміст хлору у поті були діагностично невизначеними.

3. Тест вимірювання трансепітеліальної різниці назальних електричних потенціалів

• Цей тест дає змогу визначити функціональні порушення, характерні для муковісцидозу, у клітинах слизової оболонки носа.

За наявності клінічних ознак муковісцидозу та підтвердження діагнозу одним (мінімально) або декількома з вищевказаних методів, діагноз вважається підтвердженим.

Інші допоміжні дослідження для діагностики муковісцидозу

1. Рентгенографія та комп’ютерна томографія верхніх дихальних шляхів (КТВП):

• визначають зміни у легенях, які можуть включати гіперінфляцію, бронхоектази (особливо у верхніх частках легень), кістозні утворення, рецидивну консолідацію, сегментарні ателектази, розширення коренів легень та пневмоторакс.

2. Дослідження функції зовнішнього дихання:

• зазвичай виявляють обструктивні порушення вентиляції із гіперінфляцією легень. Регулярна спірометрія необхідна для відстеження прогресування захворювання та оцінки ефективності лікування.

3. Мікробіологічне дослідження мокротиння:

• регулярне мікробіологічне дослідження мокротиння дозволяє ідентифікувати збудників інфекцій, які можуть спричинити або збільшити вираженість легеневих симптомів у пацієнтів з муковісцидозом. Особливу увагу слід приділяти виявленню Pseudomonas aeruginosa та нетуберкульозних мікобактерій, оскільки ці інфекції можуть призвести до серйозних ускладнень у пацієнтів із муковісцидозом.

Ці лабораторні та інструментальні дослідження спрямовані на виявлення різних аспектів муковісцидозу та пов’язаних з ним ускладнень. Взаємодія різних систем органів при муковісцидозі робить цей перелік досліджень дуже важливим для забезпечення якісного догляду за пацієнтами.

1. Дослідження калу: знижена активність еластази-1, трипсину та хімотрипсину вказує на дефіцит панкреатичних ферментів, що є характерним для муковісцидозу. Стеаторея (жирний стул) також вказує на порушення всмоктування жирів через дефіцит цих ферментів.
2. Печінкові функціональні тести: підвищена активність печінкових ферментів може вказувати на ураження печінки, що може відбуватися при муковісцидозі.
3. Загальний аналіз крові: збільшення швидкості осідання еритроцитів (ШОЕ), С-реактивного білка та лейкоцитоз можуть вказувати на активний запальний стан або інфекцію.
4. Глюкозо-толерантний тест: цукровий діабет є одним із можливих ускладнень муковісцидозу.
5. Газометрія та пульсоксиметрія: ці тести оцінюють функцію дихання та насичення крові киснем.
6. Ультразвукова діагностика (УЗД) органів черевної порожнини: оцінка стану печінки та селезінки може виявити ураження чи збільшення цих органів.
7. Денситометрія (кожні 1–3 роки): необхідна оцінка кісткової щільності, оскільки у пацієнтів із муковісцидозом підвищений ризик розвитку остеопорозу.
8. Жиророзчинні вітаміни (вміст їх у плазмі крові): дефіцит жиророзчинних вітамінів може розвиватися через порушення всмоктування жирів у кишечнику.

Регулярне проведення цих досліджень допомагає лікарям визначити найкращий план лікування для кожного пацієнта з муковісцидозом, прогнозувати розвиток ускладнень та вживати своєчасних заходів для їх запобігання чи корекції.

Лікування

Немедикаментозне лікування муковісцидозу відіграє ключову роль у загальному плані управління цим станом.

1. Дихальна реабілітація:

• систематична фізіотерапія допомагає очищувати дихальні шляхи від в’язкого мокротиння, яке накопичується у хворих на муковісцидоз;
• процедури, такі як постуральний дренаж, вібраційний масаж та стимуляція ефективного кашлю, сприяють видаленню мокротиння з легень;
• регулярна фізична активність сприяє поліпшенню функції легень;
• важливою є психологічна підтримка, оскільки у пацієнтів із хронічними захворюваннями, такими як муковісцидоз, можуть виникати проблеми з психічним здоров’ям.

2. Дієта:

• хворі на муковісцидоз часто стикаються з проблемами травлення та всмоктування поживних речовин. Тому висококалорійна дієта, багата на жири і білки, допомагає компенсувати ці втрати;
• ферментні препарати допомагають покращити травлення, особливо жирів;
• додавання вітамінів необхідно для компенсації втрат через порушення всмоктування.

3. Профілактичні щеплення:

• пацієнти з муковісцидозом мають підвищений ризик інфекцій, тому застосування вакцин допомагає захистити їх від небезпечних хвороб;
• обов’язковими є вакцина від кору та кашлюку, а також щеплення від грипу (усім пацієнтам проводиться щорічно);
• вакцинація проти гепатиту А та В особливо важлива для тих, у кого діагностується ураження печінки.

4. Оксигенотерапія:

• у міру прогресування муковісцидозу рівень кисню в крові може знижуватися, що робить оксигенотерапію необхідною для підтримки достатнього насичення киснем;
• деякі пацієнти можуть потребувати неінвазивної підтримки вентиляції, щоб допомогти їм дихати вночі або під час загострень.

Немедикаментозне лікування муковісцидозу потребує індивідуального підходу та регулярного моніторингу, щоб забезпечити максимальну якість життя пацієнтам.

Фармакологічне лікування муковісцидозу спрямоване на усунення або зменшення вираженості клінічних проявів хвороби, підвищення якості життя пацієнтів та зниження ризику ускладнень. Розглянемо, чому саме ці препарати важливі у лікуванні муковісцидозу:

1. Муколітики:

• у хворих на муковісцидоз у дихальних шляхах утворюється в’язке мокротиння. Муколітики, такі як дорназа альфа 2 р/добу (проводять інгаляції перед дренажем легень), розріджують це мокротиння, полегшуючи його відходження;
• гіпертонічний розчин (3–7% розчин хлориду натрію) також сприяє відходженню мокротиння (перед інгаляцією обов’язково призначають інгаляційний β₂-адреноміметик);
• маннітол (дрібнодисперсний) також сприяє розрідженню мокротиння.

2. Бронхолітики:

• бронхолітики розширюють бронхи, розслаблюють гладкі м’язи та покращують прохідність дихальних шляхів. Застосування цих препаратів може бути необхідним перед проведенням інгаляцій або фізичною активністю.

3. Інгаляційні глюкокортикоїди:

• у деяких пацієнтів з муковісцидозом може розвиватися гіперреактивність бронхів, аналогічна бронхіальній астмі. Глюкокортикоїди допомагають зменшити вираженість запалення та симптомів.

4. Ферменти підшлункової залози:

• муковісцидоз також впливає на функцію підшлункової залози, що може спричинити недостатність травних ферментів. Додавання цих ферментів під час прийому їжі допомагає поліпшити травлення і всмоктування поживних речовин.

Основною метою прийому цих препаратів є допомога у травленні жирів, білків та вуглеводів, що компенсує недостатню активність ферментів підшлункової залози.

Ферменти підшлункової залози — ліпаза, протеаза та амілаза, які допомагають розщеплювати їжу.

Початкова доза: у дорослих рекомендовано починати лікування з дози 500 ОД ліпази на кг маси тіла на один прийом їжі. При легкому перекусі доза знижується до 250 ОД.

Корекція дози: якщо поточна доза недостатньо ефективна, її можна підвищувати на 150–250 ОД/кг маси тіла на прийом їжі до максимальної дози 2500 ОД/кг маси тіла на один прийом їжі. Проте добова доза не має перевищувати 10 000–12 000 ОД/кг маси тіла. Передозування ферментних препаратів може спричинити побічні ефекти або ускладнення, тому важливо регулярно консультуватися з лікарем та коригувати дозу відповідно до рекомендацій та стану пацієнта.

Ефективність ферментної терапії: наявність або відсутність стеатореї (жирний стул) є одним із показників ефективності дози ферментного препарату. Якщо лікування не сприяє зменшенню вираженості симптомів недостатності ферментів, дозу слід коригувати.

5. Жиророзчинні вітаміни:

• через порушення травлення у хворих на муковісцидоз може розвиватися дефіцит жиророзчинних вітамінів (А, D). Додаткове введення цих вітамінів допомагає запобігти їх дефіциту і пов’язаним з цим ускладненням. Також варто звернути увагу на застосування вітаміну К у пацієнтів із порушенням функції печінки, особливо у разі кровотечі (а також кровохаркання) або з метою корекції подовженого протромбінового часу.

6. Антибіотики

Інфекції дихальних шляхів є основною причиною захворюваності та летальності у пацієнтів із муковісцидозом. Р. aeruginosa — одна з найчастіших бактерій, що інфікують пацієнтів з муковісцидозом.

Інгаляційні антибіотики: вони цілеспрямовано доставляються в дихальні шляхи для боротьби з бактеріальною інфекцією, мінімізуючи системні побічні ефекти. Тобраміцин: 300 мг 2 р/добу у формі інгаляції, 28-денні цикли лікування, потім перерва 28 днів.

Азтреонам (75 мг 2 р/добу, повторними курсами).

Колістин (при необхідності) 1 млн МО 2 р/добу, постійно або курсами, що повторюються.

Перед інгаляцією антибіотика слід застосувати інгаляційний β₂-міметик.

Пероральні антибіотики: застосування азитроміцину (довго) сприяє зменшенню вираженості запалення та запобіганню росту бактерій.

Азитроміцин 250 або 500 мг на добу (при масі тіла ≥36 кг) 3 р/тиж. Перед початком тривалого лікування макролідом і далі через кожні 6 міс показано дослідження мокротиння для виключення інфікування нетуберкульозними (атиповими) мікобактеріями (ризик розвитку медикаментозної резистентності).

7. Ібупрофен: результати деяких досліджень продемонстрували, що високі дози ібупрофену можуть уповільнити прогресування муковісцидозу у дітей (віком 6–17 років) з муковісцидозом. Однак це лікування може бути пов’язане з ризиком побічних ефектів, і його слід застосовувати з обережністю.
8. Модулятори білка CFTR: це порівняно новий клас лікарських засобів, розроблених для лікування основної причини муковісцидозу — дефекту білка CFTR. Механізм їх дії: корекція або покращання функції мутантного білка CFTR.

Івакафтор: покращує функцію білка CFTR у пацієнтів з певними мутаціями (≥1 мутацією G551D).

Люмакафтор: застосовується в комбінації з івакафтором для лікування пацієнтів з мутацією F508del (гомозигот).

Лікування муковісцидозу потребує індивідуалізованого підходу, і вибір лікарських засобів та підбір їх дози залежатимуть від специфіки захворювання у кожного пацієнта. Також важливо враховувати можливі побічні ефекти та протипоказання при виборі терапевтичного курсу.

Кожному пацієнту з муковісцидозом потрібен індивідуальний підхід до лікування, враховуючи стадію захворювання, вік, наявність ускладнень та інші фактори. Тому важливі регулярне медичне спостереження та корекція лікування залежно від стану пацієнта.

Оперативне лікування є інвазивною процедурою і розглядається як альтернативний метод лікування при неефективності консервативних методів або за наявності життєзагрозливих станів.

1. Емболізація бронхіальних артерій: процедура, коли в бронхіальні артерії вводяться спеціальні матеріали для блокування кровопостачання певної ділянки легень, щоб зупинити кровотечу. Ця маніпуляція може бути потрібна при масивних кровотечах.
2. Перев’язка легеневої артерії або резекція частки легені: у поодиноких випадках, коли кровотеча не може контролюватися іншими методами, може знадобитися хірургічне втручання для видалення частини легені або перев’язки легеневої артерії.
3. Лобектомія: це хірургічне видалення однієї з часток легені. Операцію проводять пацієнтам з обмеженим цирозом легені, що супроводжується серйозними ускладненнями.
4. Трансплантація легень: при пізніх стадіях дихальної недостатності, коли інші методи лікування виявляються неефективними, можна розглядати трансплантацію легень.
5. Трансплантація печінки: для пацієнтів з тяжким ураженням печінки, таким як цироз, та супутньою портальною гіпертензією може знадобитися трансплантація печінки.

Завжди важливо приймати рішення про хірургічне втручання після ретельного обговорення ризиків та переваг із медичними фахівцями. На практиці рішення щодо проведення операції залежить від індивідуального клінічного випадку, стану пацієнта та наявності можливостей для проведення операції.

Лікування загострень

1. Заходи під час затримки пасажу кишечнику

Застосування поліелектролітного розчину допомагає стимулювати перистальтику кишечнику і полегшує його проходження.

Очисна клізма: може бути використана для механічного видалення калу або як стимулятор перистальтики кишечнику.

Колоноскопія: іноді може знадобитися візуальна оцінка стану кишечнику, і навіть для механічного видалення перешкод чи біопсії.

Хірургічне втручання: в окремих випадках може знадобитися для усунення серйозних ускладнень, таких як кишкова непрохідність або інші форми абдомінального дискомфорту.

2. Штучна вентиляція легень — це процедура, коли автоматично підтримується дихання пацієнта. Вона використовується, коли людина не може самостійно дихати або дихає недостатньо ефективно, щоб забезпечити доставку необхідної кількості кисню в органи та тканини. Застосовується при гострій дихальній недостатності, очікуванні трансплантації легень.
3. Фізіотерапія: включає заходи щодо покращення дренування бронхів та мобілізації секретів з дихальних шляхів.
4. Фармакотерапія.

Швидкий початок лікування: при загостренні, особливо при підозрі на бактеріальне зараження, рекомендується негайний початок антибіотикотерапії.

Доза: антибіотики зазвичай призначаються внутрішньовенно протягом 10 днів або більше, іноді до 21 дня. Доза може бути вищою за стандартну. У поодиноких випадках антибіотики можна приймати перорально або у формі інгаляцій.

Вибір антибіотика: якщо результати мікробіологічних досліджень ще не доступні, рекомендується комбіноване лікування, спрямоване на збудників, що найчастіше виявляються:

• Н. influenzae та S. aureus: напівсинтетичні пеніциліни, цефалоспорини або кларитроміцин;
• Р. aeruginosa: фторхінолони, аміноглікозиди або інгаляційний колістин. У разі тяжких загострень до отримання результатів дослідження рекомендується застосовувати β-лактамні антибіотики (наприклад цефтазидим або піперацилін) у комбінації з амікацином;
• при алергії на пеніциліни або цефалоспорини: карбапенеми (наприклад іміпенем або меропенем) або азтреонани.

Відстеження ефективності: зазвичай помітне поліпшення стану пацієнта відбувається через 4–7 днів після початку лікування.

Ерадикація P. aeruginosa: якщо це вперше, коли у пацієнта виявлена ця бактерія, рекомендується застосовувати інгаляції з антибіотиком, наприклад тобраміцином, протягом як мінімум 1 міс.

Глюкокортикоїди: можна застосовувати при тяжких загостреннях, особливо при алергічному бронхолегеневому аспергільозі.

Моніторинг

1. Харчування пацієнта: важлива оцінка процесу харчування (кожні 3 міс) пацієнта, оскільки у хворих на муковісцидоз часто відмічають дефіцит маси тіла та порушення всмоктування поживних речовин.
2. Функція зовнішнього дихання (обсяг форсованого видиху — ОФВ1, форсована життєва ємність легень — ФЖЄЛ): ці показники відображають обсяги і здатність легень до дихання. Їх регулярний моніторинг дозволяє прогнозувати та контролювати перебіг хвороби.
3. SpO2: сатурація киснем (або рівень кисню у крові) показує, наскільки ефективно в легенях кисень насичує кров.
4. Посів мокротиння: це дослідження необхідне для ідентифікації та лікування інфекцій, які можуть погіршити стан легень.
5. Контроль у спеціалізованому центрі: обстеження (1 р/рік) у спеціалізованому центрі дозволяє використовувати досвід фахівців у галузі муковісцидозу для оцінки стану пацієнта.
6. Визначення функції печінки: потрібне регулярне обстеження цього органу.
7. Рентген грудної клітки: допомагає оцінити структурні зміни легень та виявити можливі ускладнення. Проводять 1 раз на 2–4 роки. А також у разі загострення чи діагностики нових ускладнень захворювання.

Дотримуючись цього плану обстеження, можна своєчасно виявляти зміни у стані пацієнта та коригувати терапевтичний план відповідно до них.

Можливі ускладнення

З боку дихальних шляхів

1. Ателектаз — схлопування легеневих альвеол, яке може бути зумовлено утрудненням проходження повітря через в’язке мокротиння.
2. Пневмоторакс — проникнення повітря в плевральний простір, що може бути пов’язане з руйнуванням легеневої тканини.
3. Кровохаркання — може бути спричинене хронічним запаленням та інфекцією.
4. Алергічний бронхолегеневий аспергільоз — грибкова інфекція легень.
5. Легенева гіпертензія — підвищення артеріального тиску у легеневих судинах.

Позалегеневі ускладнення

1. Гіпертрофія та перевантаження правого шлуночка — зумовлені легеневою гіпертензією.
2. Цукровий діабет — ураження підшлункової залози може призвести до порушення вироблення інсуліну.
3. Жовчнокам’яна хвороба, або холангіт — через порушення секреції та відтоку жовчі.
4. Жирова дистрофія печінки, цироз печінки, портальна гіпертензія — пов’язані з ураженням печінки.
5. Гострий панкреатит — запалення підшлункової залози.
6. Синдром обструкції термінального відділу тонкої кишки — через його в’язкий вміст.
7. Гастроезофагеальний рефлюкс.
8. Безпліддя — у чоловіків пов’язане з агенезією сім’яних канатиків, у жінок — з порушенням в’язкості секрету шийки матки.
9. Порушення функції нирок — через тривале застосування певних лікарських засобів або розвиток гіпертензії.

Таким чином, муковісцидоз є серйозним спадковим захворюванням, що потребує комплексного та регулярного лікування. Проте сучасні методи діагностики та терапії дозволяють хворим вести активний спосіб життя та покращують їх прогноз.