Етіологія та патогенез

Імунодефіцити розподіляються на 2 основні категорії: первинні та вторинні. Нижче представлений детальніший опис кожної категорії:

1. Первинні (вроджені) імунодефіцити:

• ці стани є генетично зумовленими та часто дуже рідкісними.
• Вони включають порушення в синтезі антитіл, як у випадку із загальним варіабельним імунодефіцитом (ЗВІД), проблеми з клітинною імунною відповіддю, порушення фагоцитозу, дефіцити комплементу та інші рідкісні патології.

2. Вторинні (придбані) імунодефіцити:

• ці імунодефіцити викликають зовнішні фактори або супутні захворювання.
• Вони часто мають змішаний характер, поширюючись як на специфічні (гуморальні та клітинні), так і неспецифічні (наприклад систему комплементу) аспекти імунної системи.
• До основних причин належать імуносупресивне лікування, інфекції (наприклад вірус імунодефіциту людини (ВІЛ), кір, вірус простого герпесу (ВПГ)), бактеріальні та паразитарні інфекції (зокрема малярія), ракові захворювання (наприклад хронічний лімфолейкоз, лімфома Ходжкіна), метаболічні дисфункції, вплив навколишнього середовища (наприклад іонізуюче випромінювання), вагітність, стрес, наявність або дисфункція селезінки, цироз печінки, старіння та набуті лейкопенії.

При обох типах імунодефіцитів потрібне ретельне медичне спостереження та спеціалізована терапія для контролю симптомів та запобігання розвитку серйозних ускладнень.

Клінічна картина

Клінічна картина імунодефіцитів може бути різноманітною та включає кілька ключових характеристик, таких як:

1. Часті та тяжкі форми інфекцій:

• • у осіб з імунодефіцитами фіксуються часті, хронічні та рецидивні інфекції. Ці інфекції часто мають тривалий та нетиповий перебіг.
  • Інфекції можуть бути стійкими до стандартної антибіотикотерапії, що робить лікування особливо складним.

2. Інфекції, спричинені незвичайними збудниками:

• • у пацієнтів з імунодефіцитами часто виявляють інфекції, викликані мікроорганізмами, які у здорових людей рідко спричиняють хвороби, такими як Mycobacterium avium, Cryptosporidium parvum, цитомегаловірус (ЦМВ) та Candida albicans.

3. Специфічні інфекції при гуморальних імунодефіцитах:

• • при дефіцитах гуморального імунітету характерні рецидивні інфекції дихальних шляхів та навколоносових пазух. Ці інфекції зазвичай викликаються інкапсульованими бактеріями, такими як Haemophilus influenzae та Streptococcus pneumoniae.

4. Діагностичні складності:

• • діагностика імунодефіцитів може бути утруднена через псевдонегативні результати серологічних досліджень, тому потрібен комплексний підхід до обстеження і часто використання більш спеціалізованих тестів.

5. Алергічні реакції:

• • у пацієнтів з імунодефіцитами часто виявляються алергічні реакції на антибіотики та харчові алергени, що додатково ускладнює лікування.

При контролі таких станів потрібен індивідуальний підхід, зокрема вибір специфічних методів терапії та профілактики інфекцій, а також уважне спостереження реакцій пацієнта на лікарські засоби.

Діагностика

При діагностиці імунодефіцитів слід використовувати систематичний підхід, оскільки ці стани можуть мати серйозні наслідки для здоров’я. Нижче представлені основні кроки та рекомендації щодо діагностики імунодефіцитів.

Оцінка клінічної картини

• підозра на імунодефіцит має виникати у кожного пацієнта з рецидивними, тяжкими формами або незвичайними інфекціями, а також у тих, у кого виявлено інфекції, спричинені опортуністичними збудниками.

1. Скринінгові дослідження

• • Загальний аналіз крові (ЗАК): перевірка на наявність лейкопенії чи інших аномалій.
  • Вимірювання рівня імуноглобулінів (IgG, IgA, IgM): низький рівень може вказувати на дефіцит гуморального імунітету.
  • Тести на функцію фагоцитів: наприклад, NBT-тест (тест редукції нітросинього тетразолію) для оцінки функції нейтрофілів.

2. Більш спеціалізовані дослідження

• • Проточна цитометрія: детальний аналіз лімфоцитарних субпопуляцій.
  • Функціональні тести для оцінки відповіді на антигени та мітогени.
  • Генетичне тестування: особливо важливе за наявності сімейного анамнезу імунодефіцитів.

3. Ознаки первинного імунодефіциту у дорослих згідно з Європейським товариством імунодефіцитів (European Society for Immunodeficiency — ESID)

• • Часті інфекції: 4 або більше епізодів інфекцій, коли необхідна антибіотикотерапія протягом року.
  • Рецидивні або тривалі інфекції: коли потрібна тривала антибіотикотерапія.
  • Тяжкі форми бактеріальних інфекцій: 2 або більше епізодів остеомієліту, менінгіту, сепсису.
  • Підтверджене радіологічне запалення легень: 2 або більше випадків упродовж 3 років.
  • Інфекції з нетиповою локалізацією або спричинені нетиповими патогенами.
  • Сімейний анамнез первинного імунодефіциту.

4. Інтеграція даних

Збір усієї інформації, зокрема анамнезу, лабораторних та радіологічних даних для формування повної клінічної картини та підтвердження діагнозу.

Критерії Фонду Джеффрі Моделла (Jeffrey Modell Foundation — JMF) (2013) для діагностики імунодефіцитів включають широкий спектр симптомів, які допомагають виявити як уроджені, так і набуті форми захворювань. Ці критерії розроблені для того, щоб допомогти лікарям раніше розпізнавати потенційні випадки імунодефіцитів, щоб забезпечити своєчасне та ефективне лікування.

Нижче представлений список з 10 симптомів щодо Jeffrey Model Foundation:

1. ≥2 епізодів отиту протягом року — часті вушні інфекції можуть вказувати на недостатність імунного захисту, особливо у дітей.
2. ≥2 епізодів синуситу протягом року у осіб без супутньої алергії — рецидивний синусит може бути ознакою порушення місцевої або загальної імунної відповіді.
3. 1 епізод запалення легень на рік протягом більш ніж 1 року — при запаленнях легень, що повторюються, потрібне додаткове дослідження імунної системи.
4. Хронічна діарея зі зниженням маси тіла — тривалі порушення з боку шлунково-кишкового тракту та зменшення маси тіла можуть бути пов’язані з імунодефіцитним станом.
5. Рецидивні вірусні інфекції (гострі респіраторні вірусні інфекції, інфекції вірусів герпесу, вірус папіломи людини (ВПЛ)) — підвищена сприйнятливість до вірусних інфекцій може вказувати на порушення з боку імунної системи.
6. Періодична необхідність застосування внутрішньовенної антибіотикотерапії — потреба в агресивному антибактеріальному лікуванні може бути ознакою серйозних імунних порушень.
7. Рецидивні глибокі абсцеси шкіри або внутрішніх органів — при частих абсцесах показані дослідження на наявність дефектів клітинного імунітету.
8. Персистуючі грибкові інфекції — нестійкість до грибкових інфекцій, можливо, пов’язаних з дефіцитом імунітету.
9. Інфікування атиповими мікобактеріями — інфекції, спричинені рідкісними мікобактеріями, можуть вказувати на серйозні проблеми з імунною системою.
10. Наявність у сімейному анамнезі первинного імунодефіциту — сімейна історія імунодефіцитів може вказувати на генетичну схильність.

Використання цих критеріїв у клінічній практиці може допомогти рано ідентифікувати пацієнтів, які потребують подальшого обстеження та можливого лікування імунодефіцитів.

Оцінка гуморальної відповіді

Оцінка гуморальної відповіді є ключовим аспектом діагностики імунодефіцитів, особливо при підозрі на дефіцити, пов’язані з аномаліями B-лімфоцитів або синтезу антитіл. Нижче представлений докладний опис методів, що використовуються для оцінки гуморальної відповіді.

1. Скринінгові дослідження

Ці тести надають первинну інформацію про стан гуморального імунітету:

• рівень імуноглобулінів плазми крові (IgG, IgM, IgA): визначення концентрації основних класів імуноглобулінів у плазмі крові, що допомагає виявити можливі дефіцити.
• Титр специфічних антитіл проти антигенів до введених у дитинстві вакцин: перевірка здатності імунної системи реагувати на вакцини, які були введені раніше, що вказує на ефективність пам’яті імунної системи.
• Оцінка титру специфічних антитіл у відповідь на додаткові дози вакцини: цей тест дозволяє проаналізувати, як імунна система реагує на повторне введення антигенів, що є важливим індикатором функції B-лімфоцитів.
• Визначення кількості В-лімфоцитів методом проточної цитометрії: вимірювання кількості та стану B-лімфоцитів у плазмі крові, що допомагає оцінити частину гуморальної імунної відповіді.

2. Високоспеціалізовані дослідження

Ці методи використовуються для детального вивчення функції гуморального імунітету:

• визначення субпопуляцій В-лімфоцитів за допомогою проточної цитометрії: детальний аналіз різних субпопуляцій B-лімфоцитів, що допомагає виявити специфічні порушення в розвитку або функції.
• Синтез імуноглобулінів in vitro у відповідь на мітогени, CD40 та цитокіни: цей тест допомагає оцінити здатність B-лімфоцитів синтезувати імуноглобуліни під час стимуляції різними активаторами, що встановлює функціональність цих клітин.
• Оцінка титру специфічних антитіл у відповідь на вакцинацію фагом φX174: це спеціальний тест, який використовує бактеріофаг φX174 як антиген для оцінки здатності хворого продукувати специфічні антитіла після імунізації, що є динамічним тестом для оцінки гуморальної відповіді.

Ці тести надають цінну інформацію для діагностики та контролю імунодефіцитів, дозволяючи виявити порушення в імунній системі та підібрати відповідну терапію.

Оцінка клітинного імунітету

Оцінка клітинного імунітету включає різноманітні методи дослідження, які допомагають виявити можливі порушення в роботі Т-лімфоцитів, NK-клітин та інших елементів клітинного імунітету. Ці дослідження розподіляються на скринінгові та високоспеціалізовані.

1. Скринінгові дослідження

Скринінгові тести надають первинну інформацію про стан клітинного імунітету:

• морфологія периферичної крові із мікроскопією мазка: визначення відсотка лімфоцитів та інших лейкоцитів.
• Проточна цитометрія: визначення кількості та субпопуляцій Т-лімфоцитів та NK-клітин.
• Шкірні проби: проведення реакції шкірної гіперчутливості уповільненого типу на антигени, такі як БЦЖ або туберкулін, що може вказувати на функціональність імунітету клітин.
• Радіологічні дослідження тимусу: оцінка стану тимусу, який відіграє ключову роль у розвитку Т-лімфоцитів.
• Дослідження спонтанної цитотоксичності клітин NK: оцінка функціональної активності натуральних кілерів.

2. Високоспеціалізовані дослідження

Ці методи використовуються для більш глибокої оцінки та виявлення специфічних порушень:

• ідентифікація субпопуляцій Т-лімфоцитів методом проточної цитометрії: деталізація різних типів Т-лімфоцитів, включно з CD4+, CD8+ та ін.
• Дослідження цитотоксичних властивостей Т-лімфоцитів: оцінка здатності Т-лімфоцитів знищувати клітини, інфіковані вірусами або трансформовані в пухлину.
• Ензиматичні дослідження: аналіз активності ферментів, таких як аденозиндезаміназа і пуриннуклеозидфосфорилаза, які можуть бути змінені при певних імунодефіцитах.
• Проліфераційна відповідь in vitro: оцінка здатності лімфоцитів розмножуватися у відповідь на стимуляцію мітогенами або антигенами.
• Дослідження фосфорилювання цитоплазматичних білків: перевірка сигнальних шляхів у клітинах після стимуляції мітогеном.
• FISH-аналіз на делеції 22q11 та 10р11: генетичне дослідження, спрямоване на виявлення специфічних хромосомних аномалій, пов’язаних з імунодефіцитами.

Ці дослідження допомагають у створенні повної картини стану імунної системи, забезпечуючи точну діагностику та дозволяючи розробити найефективніший план лікування для пацієнтів з імунодефіцитами.

Оцінка функції фагоцитуючих клітин

Для оцінки функції фагоцитуючих клітин можна використовувати кілька методів, розподілених на скринінгові та високоспеціалізовані дослідження.

1. Скринінгові дослідження:

• • морфологія периферичної крові з мікроскопією мазка: цей метод включає вивчення зовнішнього вигляду і співвідношення різних клітин крові під мікроскопом.
  • Оцінка морфології нейтрофілів при стандартному забарвленні: нейтрофіли, ключові клітини імунної системи, забарвлюються для детального вивчення їхньої структури.
  • NBT-тест (тест редукції нітросинього тетразолію): цей тест допомагає оцінити здатність нейтрофілів та моноцитів відновлювати нітросиній тетразолій у формазан, що свідчить про активність респіраторного вибуху клітин.
  • Оцінка наявності молекул адгезії методом проточної цитометрії: проточна цитометрія дозволяє визначити наявність та кількість молекул адгезії на поверхні клітин, що важливо для їх здатності до міграції та взаємодії з іншими клітинами.

2. Високоспеціалізовані дослідження:

• • хемолюмінісценція: за допомогою цього методу оцінюються процеси окиснення у фагоцитуючих клітинах, утворення активних форм кисню при фагоцитозі.
  • Дослідження хемотаксису та фагоцитозу методом проточної цитометрії: аналіз здатності клітин переміщатися у відповідь на хімічний стимул та їх здатність поглинати мікроорганізми або частинки.
  • Цитохімічні дослідження — активність пероксидази гранулоцитів: оцінка активності ферментів, що залучені в боротьбу з інфекціями.
  • Глюкозо-6-фосфат дегідрогеназа: оцінка активності цього ферменту, важливого для метаболічних процесів у клітинах.
  • Кількісна та морфологічна оцінка клітин мієлоїдного ряду: аналіз чисельності та структури клітин, що походять з мієлоїдного ряду кісткового мозку.

Ці методи дозволяють комплексно оцінити стан і функціональну активність клітин, які фагоцитують, що важливо для діагностики та моніторингу різних захворювань імунної системи.

Оцінка системи комплементу

Оцінка системи комплементу включає як скринінгові, так і спеціалізовані методи дослідження, кожен з яких надає важливу інформацію про функціонування цієї ключової частини імунної системи.

1. Скринінгові дослідження:

• • Дослідження загальної гемолітичної активності комплементу (СН50): за допомогою цього тесту вимірюється здатність плазми крові лізувати певну кількість еритроцитів за наявності комплементу. Це стандартний метод оцінки активності класичного шляху активації комплементу.
  • Дослідження гемолітичної активності альтернативного шляху активації комплементу (АН50): схожий на тест СН50, але фокусується на альтернативному шляху активації комплементу. За допомогою цього тесту перевіряється здатність плазми лізувати еритроцити без попереднього сенсибілізувального антитіла, що вказує на активність альтернативного шляху.

2. Високоспеціалізовані дослідження:

• • рівень чи активність окремих складових комплементу: за допомогою цих тестів вимірюється концентрація або активність конкретних компонентів системи комплементу, таких як C3, C4, та фактори B та D. Це допомагає в діагностуванні порушень комплементної системи та моніторингу терапії.
  • Хемотаксична активність продуктів розпаду складових комплементу: продукти розпаду компонентів комплементу, такі як C5a, мають хемотаксичну активність, зумовлюючи появу лейкоцитів у місці запалення. Вказані дослідження оцінюють здатність цих продуктів стимулювати міграцію імунних клітин.

Дослідження системи комплементу дозволяють оцінити її інтегральну активність та діагностувати різні порушення, пов’язані з недостатньою чи надмірною активацією комплементу, що має значення при таких захворюваннях, як аутоімунні розлади, хронічні запальні захворювання та деякі види інфекцій.

Лікування

Наведені стратегії контролю імунодефіцитів включають кілька ключових моментів, спрямованих на запобігання розвитку інфекцій та підтримку нормального функціонування імунної системи у пацієнтів. Нижче представлене докладне роз’яснення кожного з цих підходів:

1. Уникнення ситуацій, що спричиняють розвиток інфекцій:

• • охоплює як повсякденні запобіжні заходи, такі як регулярне миття рук, так і уникнення контактів з хворими особами. Також важливе проведення вакцинації та дотримання гігієнічних норм у побуті та на роботі.

2. Усунення причин вторинного імунодефіциту:

• • вторинні імунодефіцити можуть бути викликані різними факторами, включно з інфекціями (наприклад ВІЛ), лікуванням (наприклад імуносупресивною терапієя) або іншими медичними станами (наприклад цукровим діабетом). Усунення чи контроль цих основних станів може значно підвищити функцію імунної системи.

3. Замісна терапія препаратами внутрішньовенного імуноглобуліну (ВВІГ):

• • ця терапія є стандартом лікування осіб з багатьма формами первинних та вторинних імунодефіцитів, що супроводжуються низькими рівнями імуноглобулінів. ВВІГ забезпечують пасивний захист від інфекцій з допомогою запровадження готових антитіл.
  • Рекомендована частота введення ВВІГ зазвичай становить кожні 21–28 днів, щоб підтримувати захисний рівень IgG (≥500 мг/дл). Для пацієнтів з дуже низьким рівнем IgG (<200 мг/дл) може знадобитися вища початкова доза.
  • Дози та режими введення можуть змінюватися залежно від індивідуальних потреб пацієнта та його реакції на терапію.

4. Імуноглобуліни для підшкірного (п/к) або внутрішньом’язового введення (в/м):

• • ці форми імуноглобуліну призначені для зручнішого та менш інвазивного введення, що часто проводиться хворим самостійно вдома. Зазвичай вони вводяться щотижня до досягнення захисного рівня IgG, а потім у нижчих підтримувальних дозах.

Ці підходи до лікування та контролю імунодефіцитів можуть суттєво покращити якість життя пацієнтів, знизити частоту та тяжкість перебігу інфекцій та покращити загальний стан здоров’я.

Профілактична антибіотикотерапія є важливою частиною контролю інфекцій у хворих з певними типами імунодефіцитів, особливо коли імуноглобулінова терапія виявляється недостатньою для запобігання розвитку рецидивних інфекцій. Нижче представлена докладна інформація щодо препаратів та їх рекомендованих доз:

1. Амоксицилін:

• • стандартна доза для профілактики становить 500 мг/добу або 250–500 мг 2 р/добу. Цей антибіотик широкого спектра дії проти бактеріальних інфекцій.

2. Котримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол):

• • доза для профілактики зазвичай становить 160 мг триметоприму 1 р/добу або 80–160 мг 2 р/добу. Цей антибіотик особливо ефективний для профілактики та лікування інфекцій, викликаних Pneumocystis jirovecii, особливо у пацієнтів з тяжким комбінованим імунодефіцитом (Severe combined immunodeficiency — SCID) або тих, що знаходяться на інтенсивній імуносупресивній терапії.

3. Азитроміцин:

• • зазвичай призначають у дозі 500 мг 1 р/добу. Азитроміцин застосовують завдяки його тривалій дії та здатності чинити її на збудників респіраторних інфекцій.

4. Кларитроміцин:

• • якщо антибіотики першої лінії виявляються неефективними, кларитроміцин може бути призначений у дозі 500 мг/добу. Цей антибіотик ефективний проти широкого спектру бактерій, включно з тими, що спричиняють респіраторні інфекції.

5. Амоксицилін з клавуланатом:

• • в дозі 875 мг або 1000 мг 1 р/добу цей комбінований антибіотик чинить дію на бактерії, які стійкі до амоксициліну через наявність бета-лактамази.

Профілактична антибіотикотерапія особливо показана пацієнтам з тяжким або середнім ступенем тяжкості гіпогаммаглобулінемією, коли замісна терапія IgG не сприяє запобіганню розвитку частих інфекцій, а також хворим з тяжким дефіцитом IgA або підкласів IgG, із зафіксованими частими інфекціями. Ця терапія допомагає знизити ризик та частоту розвитку інфекцій, покращуючи якість життя та загальний стан здоров’я пацієнтів.

Кожен із згаданих методів лікування та профілактики відіграє важливу роль в контролі імунодефіцитів та пов’язаними з ними станами. Нижче представлене докладне пояснення кожного пункту:

Фактори росту Г-КСФ та ГМ-КСФ

Фактори росту, такі як гранулоцитарний колонієстимулювальний фактор (Г-КСФ) та гранулоцитарно-макрофагальний колонієстимулювальний фактор (ГМ-КСФ), використовуються для стимуляції виробництва нейтрофілів у кістковому мозку, що особливо важливо при нейтропеніях різної етіології.

• Філграстим та ленограстим (форми Г-КСФ) зазвичай вводяться в дозах від 3,45 до 11,5 мкг/кг маси тіла/добу п/к.
• ГМ-КСФ часто призначають у дозі 300 мкг/добу п/к.

Ці препарати особливо необхідні при нейтропенії, викликаній хіміотерапією, а також у випадках тяжкої вродженої або циклічної нейтропенії, при синдромі набутого імунодефіциту людини (СНІД), і вони можуть скоротити тривалість та тяжкість форми інфекцій.

Інтерферони (ІФН-α та ІФН-γ)

Інтерферони застосовують для лікування осіб з певними вродженими дефіцитами імунної системи:

• ІФН-α рекомендовано застосовувати при порушеннях, що впливають на гуморальний імунітет.
• ІФН-γ ефективний при дефектах фагоцитуючих клітин, наприклад, при хронічній гранулематозній хворобі, при якій він стимулює боротьбу організму з інфекціями.

Алогенна трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин (Ало-ТГСК)

Цей метод може бути використаний при тяжких формах первинних імунодефіцитів, коли інші методи лікування є неефективними або недоцільними. Трансплантація стволових клітин може відновити функціонування імунної системи на нормальний рівень.

Вакцинація хворих на імунодефіцит

Вакцинація є критично важливою для захисту пацієнтів з імунодефіцитами від інфекційних захворювань. Особам з імунодефіцитами слід пройти вакцинацію відповідно до спеціально адаптованої схеми, щоб уникнути тяжкого перебігу інфекційних захворювань.

Трансфузії клітинних компонентів крові

Для пацієнтів з порушенням клітинного імунітету важливо використовувати спеціально підготовлені компоненти крові:

• опромінені компоненти: застосування опромінених компонентів крові, таких як еритроцитарна та тромбоцитарна маса, необхідне для зниження ризику посттрансфузійної реакції «трансплантат проти господаря» (ПТРТПХ), яка може розвинутися, якщо лімфоцити донора почнуть атакувати тканини реципієнта.
• CMV-негативні донори: використання крові від CMV-негативних донорів призначене для мінімізації ризику передачі ЦМВ, особливо у реципієнтів зі зниженим імунітетом.

Алгоритм дій при фебрильній нейтропенії

Фебрильна нейтропенія — це гострий медичний стан, що потребує негайної уваги:

• негайна оцінка та діагностика: за перших ознак гарячки у пацієнта з нейтропенією слід негайно провести клінічну оцінку та взяти культури крові та інших потенційно інфікованих матеріалів.
• Емпірична антибіотикотерапія: негайний початок емпіричної антибіотикотерапії є важливим для контролю потенційної бактеріальної інфекції. Застосовують антибіотики широкого спектра дії, наприклад, цефалоспорини III покоління або карбапенеми.

Тактика під час аспленії

Аспленія зумовлює підвищений ризик зараження інкапсульованими бактеріями:

• вакцинація: дуже важливо провести вакцинацію проти бактерій, таких як Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae типу b і Neisseria meningitidis. Це допомагає знизити ризик розвитку тяжких форм інфекцій.
• Профілактика інфекцій: при плановій спленектомії рекомендується вакцинуватися щонайменше за 2 тиж до операції. У разі екстреної спленектомії вакцинацію слід провести якнайшвидше після операції.
• Антибіотикопрофілактика: особи без селезінки повинні мати антибіотики для негайного прийому за перших ознак розвитку інфекції (гарячки, ознобу). Зазвичай рекомендується амоксицилін з клавуланатом або інші відповідні антибіотики.

Ці запобіжні заходи та стратегії лікування допомагають контролювати ризики та запобігти розвитку серйозних ускладнень у пацієнтів з імунодефіцитами та після видалення селезінки.